青少年首發(fā)未用藥精神分裂癥患者腦灰質(zhì)改變☆

張程程 李名立 李娜 雷威 黃朝華 鄧偉 王強(qiáng) 馬小紅 李濤

青少年首發(fā)未用藥精神分裂癥患者腦灰質(zhì)改變☆

張程程*李名立*李娜*雷威*黃朝華*鄧偉*王強(qiáng)*馬小紅*李濤*

目的 探討青少年首發(fā)未用藥精神分裂癥患者的腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)損害特征及其與臨床特征的相關(guān)性。方法應(yīng)用GE 3.0T磁共振成像儀對(duì)26例青少年首發(fā)精神分裂癥患者與26名青少年正常對(duì)照進(jìn)行頭顱結(jié)構(gòu)磁共振掃描獲得3D腦結(jié)構(gòu)圖像，采用基于變形場理論的最新形態(tài)學(xué)配準(zhǔn)技術(shù)（diffeomorphic anatomical registration using the exponentiated lie algebra，DARTEL）對(duì)腦灰質(zhì)體積進(jìn)行分析，并對(duì)患者異常的灰質(zhì)體積與臨床癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果與對(duì)照組相比，患者組灰質(zhì)體積下降區(qū)域?yàn)樽髠?cè)頂葉中央后回、邊緣葉海馬旁回以及右側(cè)小腦后葉蚓錐體，兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，未校正）。偏相關(guān)分析顯示，左側(cè)海馬旁回灰質(zhì)體積與PANSS偏執(zhí)分（r=-0.49，P=0.02）存在相關(guān)，余灰質(zhì)損害腦區(qū)與臨床特征均無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（P＞0.05）。結(jié)論青少年首發(fā)精神分裂癥患者腦結(jié)構(gòu)損害模式為小腦—邊緣葉（海馬旁回）—頂葉的腦結(jié)構(gòu)異常，患者的偏執(zhí)癥狀與左側(cè)海馬旁回灰質(zhì)損害有關(guān)。

精神分裂癥 灰質(zhì) 磁共振

研究顯示，精神分裂患者存在頂葉、顳葉等腦區(qū)或相關(guān)神經(jīng)環(huán)路的結(jié)構(gòu)或功能異常[1]。目前有關(guān)精神分裂癥腦結(jié)構(gòu)的研究多集中于青壯年，針對(duì)青少年時(shí)期起病的早發(fā)精神分裂癥患者（early onset schizophrenia，EOS）研究較少。與成年期發(fā)病的精神分裂癥相比，早發(fā)精神分裂癥的遺傳危險(xiǎn)因素和先天的發(fā)育因素可能在其發(fā)病過程中起著更為重要的作用。大量研究發(fā)現(xiàn)成年起病的精神分裂癥患者多表現(xiàn)為顳上回和顳中回灰質(zhì)體積損害[2-4]，較少出現(xiàn)頂葉和額葉缺損[5]；而早發(fā)精神分裂癥患者多表現(xiàn)為頂葉皮層灰質(zhì)體積損害[6]。精神分裂癥腦灰質(zhì)損害與臨床特征的相關(guān)性研究結(jié)果并不完全一致[7]。目前國內(nèi)外對(duì)于早發(fā)精神分裂癥患者研究報(bào)道多未能排除藥物影響[6,8]，腦結(jié)構(gòu)分割配準(zhǔn)模板精確度低[9]。本研究采用GE 3.0TMR成像系統(tǒng)和基于變形場理論的最新形態(tài)學(xué)配準(zhǔn)技術(shù)（diffeomorphic anatomical registration using the exponentiated lie algebra，DARTEL）[10]，分析未用藥首發(fā)青少年精神分裂癥患者腦灰質(zhì)體積改變，旨在探討早發(fā)精神分裂癥腦灰質(zhì)損害模式，為揭示精神分裂癥的病因和發(fā)病機(jī)制提供影像學(xué)的依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象患者組來自于華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心住院或門診患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition，DSM-IV）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)病，未曾服用過任何抗精神病藥物；③年齡14～18歲；④漢族，小學(xué)畢業(yè)以上文化；⑤若入組時(shí)診斷為分裂樣精神障礙，需進(jìn)行6個(gè)月的隨訪，在隨訪過程中明確為精神分裂癥的診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有腦器質(zhì)性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重的內(nèi)分泌或代謝性疾病者；②伴有其他DSM-IV軸Ⅰ、Ⅱ診斷（物質(zhì)相關(guān)障礙、焦慮障礙、精神發(fā)育遲滯等）者；③安有固定金屬假牙、心臟起搏器、金屬義肢者。入組患者共26例，其中男性13例，女性13例；年齡14～18歲，平均（16.87±1.05）歲；受教育年限8～13年，平均（10.35±1.38）年。

對(duì)照組來自社區(qū)及廣告募集的志愿者。由受過專業(yè)培訓(xùn)的精神科醫(yī)生行DSM-IV用定式臨床接談工具（非病人版）（Structured Clinical Interview for DSM-IV，Non-Patient Version，SCID-NP）篩查。入組標(biāo)準(zhǔn)：①性別與患者組匹配；②年齡14～18歲；③漢族，小學(xué)畢業(yè)以上文化，且在成都市五城區(qū)生活3年以上的健康居民；④從未患任何精神疾??；⑤精神疾病家族史陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：同患者組。共納入26名對(duì)照，男性13名，女性13名；年齡16～18歲，平均（16.81±0.75）歲；受教育年限9～13年，平均（11.15±0.97）年。

兩組的性別（χ2＜0.01，P＞0.05）、年齡（t=0.31，P＞0.05）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，受教育年限有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=-2.44，P＜0.01）。本研究通過四川大學(xué)華西醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，并于入組前得到所有納入對(duì)象和其法定監(jiān)護(hù)人的同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床評(píng)定 在研究對(duì)象入組后3 d內(nèi)進(jìn)行磁共振掃描之前，由經(jīng)驗(yàn)豐富的精神科醫(yī)師對(duì)所有受試者進(jìn)行一般情況調(diào)查，并采用Annett等[11]的利手問卷進(jìn)行利手評(píng)定。采用DSM-IV定式臨床檢查工具病人版（Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis IDisorders,Patient Edition，SCID-P）對(duì)所有患者進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)DSM-IV進(jìn)行診斷。同時(shí)采用陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評(píng)估患者癥狀的嚴(yán)重程度[12]，計(jì)算PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分，以及一般病理、思維紊亂、激越、偏執(zhí)、反應(yīng)缺乏和抑郁6個(gè)癥狀維度因子分。并采用大體功能社會(huì)量表（global assessment of functioning scale，GAF）[13]評(píng)定患者的社會(huì)、職業(yè)和心理的總體功能水平。

1.2.2 數(shù)據(jù)采集 采用GE 3.0TMR成像系統(tǒng)（EXCITE,General Electric,Milwaukee,USA）對(duì)所有受試者行磁共振掃描，并使用最新的8通道頭線圈以提高信噪比。受試者的3D T1WI圖像通過3D擾相梯度回波序列（three-dimensional spoiled gradientrecalled echo，SPGR）獲得，掃描參數(shù)如下：脈沖重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間（TR/TE）=8.5ms/3.4ms，翻轉(zhuǎn)角（flip angle）=12°，層厚（slice thickness）=1 mm，單次激發(fā)（one NEX），視野（field of view，F(xiàn)OV）= 24 cm×24 cm，矩陣（matrix size）=256×256[14]，體素大?。╲oxel size）=0.47mm×0.47mm×1mm，全腦共采集156層軸位圖像。由兩名放射科主治醫(yī)師對(duì)所有受試者掃描圖形進(jìn)行肉眼評(píng)定，剔除不合格圖像（頭動(dòng)、金屬偽影）。

1.2.3 磁共振圖像數(shù)據(jù)預(yù)處理 本研究在Matlab 7.6平臺(tái)上，采用SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/ spm/software/spm8/）內(nèi)建的精確配準(zhǔn)DARTEL技術(shù)基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel basicmarphometry，VBM）法對(duì)結(jié)構(gòu)磁共振數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。處理流程如下：①圖像對(duì)齊：手工將原始頭像進(jìn)行前聯(lián)合原點(diǎn)對(duì)齊；②磁場不均勻性校正：選用集成N3的MNIC軟件包，設(shè)置針對(duì)3.0T磁共振圖像的優(yōu)化參數(shù)，將所有對(duì)齊后SPGR圖像作磁場不均勻性校正；③組織分割與精確配準(zhǔn)：采用SPM8軟件統(tǒng)一分割步驟[15]，分割得到原始空間（native space）的灰質(zhì)、白質(zhì)圖像，分割得到的灰質(zhì)圖像用DARTEL技術(shù)配準(zhǔn)到公共空間，為追求匹配的準(zhǔn)確性和精確性，設(shè)定一系列特殊模板，并且要求每一幅圖像都與這些模板逐個(gè)匹配[10]，最后得到標(biāo)準(zhǔn)化后的灰質(zhì)圖像；④體積調(diào)制（modulation）：將生成的兩種組織圖像用Jacobian參數(shù)進(jìn)行體積調(diào)制；⑤空間平滑：調(diào)制后灰質(zhì)圖像采用FWHM值為4mm[16]的高斯平滑核作高斯平滑，所得的圖像用于灰質(zhì)體積分析。SPM8通用的坐標(biāo)系統(tǒng)為MNI坐標(biāo)，將所得的坐標(biāo)值根據(jù)ALL模板進(jìn)行腦區(qū)判定。采用Brodmann的52分區(qū)法，每個(gè)腦區(qū)的空間位置通過坐標(biāo)值X、Y、Z（單位：mm）表示，按照該坐標(biāo)進(jìn)行解剖定位并確定相關(guān)腦區(qū)。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 兩組灰質(zhì)體積比較在SPM8軟件中進(jìn)行，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，并控制年齡和性別，有差異的腦區(qū)定義為P＜0.001（未校正）且體素≥100。使用XJVIEW軟件（http://www.alivelearn. net/xjview8/download/）選取患者組灰質(zhì)下降腦區(qū)作為模板（mask），然后用get totals提取患者組下降腦區(qū)的灰質(zhì)體積。在SPSS 16.0中控制年齡及性別，對(duì)患者組灰質(zhì)損害腦區(qū)的體積與PANSS總分和各項(xiàng)因子分（陰性癥狀分、陽性癥狀分、一般病理分、思維紊亂分、激越分、偏執(zhí)分、反應(yīng)缺乏分和抑郁分）進(jìn)行偏相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料所有對(duì)象均為右利手。所有患者出現(xiàn)精神病性癥狀的年齡均小于18周歲，平均發(fā)病年齡（16.81±1.01）歲，病程（3.61±3.50）月，GAF評(píng)分（27.96±8.19）分，PANSS總分（93.42±16.43）分，陽性癥狀（25.12±4.92）分，陰性癥狀（20.46± 8.19）分，一般精神病性癥狀（47.85±9.88）分，思維紊亂（13.65±3.74）分，激越（9.12±2.86）分，偏執(zhí)（10.62±2.00）分，反應(yīng)缺乏（9.77±4.88）分，抑郁（9.15±3.94）分。

2.2 青少年精神分裂癥患者組腦灰質(zhì)體積減少區(qū)域與對(duì)照組相比，青少年精神分裂癥患者組的腦灰質(zhì)體積下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的區(qū)域主要分布于左側(cè)頂葉中央后回（t=3.99，P＜0.001）、邊緣葉海馬旁回（t=3.82，P＜0.01）以及右側(cè)小腦后葉蚓錐體（t= 3.63，P＜0.01）；患者組無明顯腦灰質(zhì)增加的區(qū)域。見表1和圖1。

2.3 青少年精神分裂癥患者腦區(qū)體積與臨床特征的相關(guān)性偏相關(guān)分析示，左側(cè)海馬旁回灰質(zhì)體積與PANSS偏執(zhí)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.49，P=0.02），余灰質(zhì)損害腦區(qū)體積與臨床特征相關(guān)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

3 討論

本研究首次對(duì)中國人群采用基于體素的DARTEL[10]腦灰質(zhì)體積形態(tài)學(xué)方法分析首發(fā)青少年精神分裂癥患者腦灰質(zhì)體積損害，排除藥物[8]及慢性病程[17]等混雜因素對(duì)腦結(jié)構(gòu)的影響；并研究患者的灰質(zhì)體積與臨床癥狀嚴(yán)重程度的相關(guān)性，以揭示臨床癥狀的異常神經(jīng)影像病理基礎(chǔ)。本研究發(fā)現(xiàn)，青少年精神分裂癥患者組和對(duì)照組比較，腦灰質(zhì)體積明顯損害區(qū)域集中在左側(cè)頂葉中央后回、邊緣葉海馬旁回（brodmann 19）以及右側(cè)小腦后葉蚓錐體，其腦結(jié)構(gòu)損害模式表現(xiàn)為小腦—邊緣葉（海馬旁回）—頂葉皮層腦結(jié)構(gòu)異常。近年來有關(guān)精神分裂癥腦結(jié)構(gòu)的研究多數(shù)集中于青壯年，較為一致的發(fā)現(xiàn)是成年患者顳葉[16]、枕葉腦皮層灰質(zhì)結(jié)構(gòu)缺損，及皮層下結(jié)構(gòu)海馬與杏仁核異常[18]。精神分裂癥患者腦皮層的灰質(zhì)體積損害受遺傳因素影響，頂葉、顳葉及枕葉結(jié)構(gòu)和功能改變隨起病年齡不同有較大差異[19-20]。正常大腦皮質(zhì)發(fā)育遵循從后端到前端的模式，從頂葉開始逐漸向額葉和顳區(qū)發(fā)展[7]，青少年時(shí)期精神分裂癥患者易表現(xiàn)出頂葉腦皮質(zhì)損害。Thompson等[7]研究發(fā)現(xiàn)，青少年精神分裂癥患者灰質(zhì)損害集中在頂葉、額葉和前額葉，Burke等[20]也證實(shí)兒童期和青少年期發(fā)病的精神分裂癥（早發(fā)性精神分裂癥）患者灰質(zhì)體積缺損首先出現(xiàn)在頂葉皮層。本研究發(fā)現(xiàn)青少年精神分裂癥患者左側(cè)頂葉中央后回灰質(zhì)體積較對(duì)照組明顯減小，與上述研究結(jié)果一致。推測其可能的機(jī)制為，精神分裂癥腦皮質(zhì)損害可能與正常的發(fā)育模式有關(guān)。其他一些相關(guān)研究也證實(shí)精神分裂癥皮層損害的腦區(qū)（頂葉、顳葉）與發(fā)病年齡有一定相關(guān)性[16,21]。

表1 患者組和對(duì)照組相比腦灰質(zhì)體積下降區(qū)域1）

圖1 青少年精神分裂癥患者腦灰質(zhì)體積下降區(qū)域。圖中黃色區(qū)域?yàn)樽髠?cè)頂葉中央后回、邊緣葉海馬旁回（brodmann 19)以及右側(cè)小腦后葉蚓錐體

表2 患者組灰質(zhì)下降區(qū)域腦區(qū)體積與臨床特征的相關(guān)性（r）1)

本研究還發(fā)現(xiàn)青少年精神分裂癥患者存在明顯的左側(cè)海馬旁回灰質(zhì)體積下降。海馬旁回通過傳入纖維聯(lián)系海馬，其結(jié)構(gòu)或功能異常都可能影響海馬，進(jìn)而影響空間辨認(rèn)、記憶等認(rèn)知活動(dòng)。有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬旁回和梭狀回體積明顯下降[22]，尤其在左側(cè)[23]，雙側(cè)海馬旁回功能活動(dòng)下降甚至見于精神分裂癥的一級(jí)親屬中[24]。因此海馬旁回?fù)p害可能是精神分裂癥異常神經(jīng)病理機(jī)制的基礎(chǔ)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬旁回灰質(zhì)體積與PANSS偏執(zhí)分存在相關(guān)，即左側(cè)海馬旁回灰質(zhì)體積越小，患者的偏執(zhí)癥狀越嚴(yán)重。這一結(jié)果與Zhou等[25]的研究一致——精神分裂癥偏執(zhí)型患者雙側(cè)海馬旁回腦功能失連接，提示青少年首發(fā)精神分裂癥患者偏執(zhí)癥狀很可能與左側(cè)海馬旁回灰質(zhì)損害有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示青少年精神分裂癥患者和對(duì)照比較，小腦后葉蚓錐體的灰質(zhì)體積明顯損害。既往精神分裂癥腦影像學(xué)研究關(guān)于小腦異常的報(bào)道不多，但越來越多的研究提示小腦不僅與運(yùn)動(dòng)控制有關(guān)，也參與認(rèn)知功能調(diào)節(jié)[26]。小腦蚓通過頂核與丘腦—邊緣葉—額葉區(qū)域連接，小腦蚓部結(jié)構(gòu)或功能異?？赡芡ㄟ^上述環(huán)路影響精神分裂癥患者出現(xiàn)認(rèn)知損害和精神病性癥狀[27]。因此小腦后葉蚓錐體可作為精神分裂癥的異常神經(jīng)病理基礎(chǔ)。

本研究不足之處主要是采用病例對(duì)照設(shè)計(jì)而沒有縱向追蹤的資料，從而不能直接觀察腦結(jié)構(gòu)損害演進(jìn)模式。此外，本研究中青少年精神分裂癥患者和對(duì)照組間存在受教育年限的差異，這可能由于患者組因病而影響患者接受學(xué)校教育所致。鑒于既往的研究中并沒有發(fā)現(xiàn)受教育年限為腦結(jié)構(gòu)的獨(dú)立影響因素[16,28]，本研究對(duì)兩組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的三個(gè)腦區(qū)灰質(zhì)體積與教育年限進(jìn)行相關(guān)分析，也沒有發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)。因此，本研究沒有將教育年限作為一個(gè)混雜因素在兩組比較時(shí)作為協(xié)變量予以控制。在以后研究中需要擴(kuò)大樣本量繼續(xù)探討青少年精神分裂癥患者皮層灰質(zhì)損害的發(fā)展模式。本研究發(fā)現(xiàn)青少年首發(fā)精神分裂癥患者腦結(jié)構(gòu)損害模式為小腦—邊緣葉（海馬旁回）—頂葉的腦結(jié)構(gòu)異常，青少年精神分裂癥患者偏執(zhí)癥狀與左側(cè)海馬旁回灰質(zhì)損害有關(guān)。青少年首發(fā)精神分裂癥患者腦頂葉皮層的灰質(zhì)體積損害不同于既往研究中所報(bào)道的成年起病精神分裂癥患者腦皮層損害區(qū)域，如顳葉和枕葉，提示精神分裂癥腦皮層灰質(zhì)損害受到神經(jīng)發(fā)育和遺傳因素的影響。

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Abnormal grey matter changes in first-episode an tipsychotic-na?ve patients with adolescent-onset schizophrenia.

ZHANG Chengcheng, LI Mingli, Li Na, LEI Wei, HUANG Chaohua, DENG Wei, WANG Qiang, MA Xiaohong, LI Tao.
Department of Psychiatry,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China.Tel:028-85422627.

ObjectiveTo investigate graymatter structural damage in first-episode antipsychotic-na?ve patients with adolescent-onset schizophrenia.MethodsTwenty-six patients with schizophrenia and 26 healthy controls were scanned by using GE 3.0Tmagnetic resonance imaging in order to explore brain graymatter volume(GMV)changeswith registration techniques based on the latestmorphological deformation field theory.The correlation of graymatter volume abnormalitieswith clinical severity was also analyzed.ResultsCompared with healthy controls,patientswith adolescentonset schizophrenia showed significant reduction in GMV in the left parietal lobe,parahippocampal gyrus and right cerebellar pyramis.GMV of the left parahippocampal gyrus is significantly correlated with PANSSparanoid scores(r=-0.49, P＝0.02).ConclusionsThere is structural abnormality in GM in parahippocampal-parietal-cerebellar in patientswith adolescent-onset schizophrenia and the severity of paranoid symptoms is related to the reduced GMV in the left parahippocampal gyrus.

Schizophrenia Greymatter MRI

R749.3

A

2014-04-02）

（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.06.009

☆國家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81130024）；國家自然科學(xué)基金（編號(hào)：30530300）；國家自然科學(xué)基金（編號(hào)：91332205）；科技部十二五支撐計(jì)劃（編號(hào)：2012BAI01B06）；教育部博士點(diǎn)新教師基金（編號(hào)：20110181120033）

*四川大學(xué)華西心理衛(wèi)生中心（成都610041）