鹽酸小檗堿聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)腦梗死患者血脂水平和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響☆

陳略 朱飛奇 劉純鋼 朱瑾華

·論著·

鹽酸小檗堿聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)腦梗死患者血脂水平和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響☆

陳略*朱飛奇*劉純鋼**朱瑾華*

目的 觀察鹽酸小檗堿聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)急性腦梗死患者血脂水平和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響。方法55例急性腦梗死患者隨機(jī)分為A組（n=28）、B組（n=11）、C組（n=16），分別使用阿托伐他汀20mg/d，阿托伐他汀40mg/d和阿托伐他汀20mg/d+黃連素0.4g(3次/d)治療，隨訪3個(gè)月，比較3組的總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C），以及頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總面積（total plaque area，TPA）、斑塊總最大厚度之和（Crouse積分）、內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）、不穩(wěn)定性斑塊數(shù)目的差異。結(jié)果治療3個(gè)月后，3組的TC、TG、LDL-C均有下降，且TC和LDL-C 3組間的比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.011，P=0.033）；比較3組LDL-C的達(dá)標(biāo)率，C組（75.0%）明顯高于A組（32.1%）和B組（45.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026）；A、C兩組均可顯著降低Crouse積分（P＜0.05），治療后C組的Crouse積分明顯低于A組，且兩組間的比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,而B組的Crouse積分出現(xiàn)升高。結(jié)論黃連素顯著提高阿托伐他汀降低腦梗死患者LDL-C的幅度和達(dá)標(biāo)率，并降低頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總最大厚度之和。

聯(lián)合降脂 鹽酸小檗堿 阿托伐他汀 血脂 頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是導(dǎo)致腦梗死及腦梗死再發(fā)的主要因素，而長(zhǎng)期高脂血癥可造成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。有研究證實(shí)長(zhǎng)期使用大劑量阿托伐他汀（80mg/d）可減少腦梗死再發(fā)[1]，目前發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降脂治療可以穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，但大劑量的阿托伐他汀費(fèi)用昂貴，同時(shí)具有肝損害及肌肉溶解等副作用，限制了大劑量阿托伐他汀的使用。鹽酸小檗堿已被多項(xiàng)基礎(chǔ)研究證實(shí)是一種機(jī)制完全不同于他汀降脂作用的中藥單體[2-4]，且價(jià)格低廉，安全性高。本研究使用鹽酸小檗堿聯(lián)合阿托伐他汀治療急性動(dòng)脈粥樣硬化源性腦梗死，通過(guò)與單用阿托伐他汀比較，初步評(píng)價(jià)兩者聯(lián)合使用對(duì)血脂水平及頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是否具有優(yōu)勢(shì)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象根據(jù)2010中國(guó)缺血性卒中亞型[5]，入組粵北人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2012年1月至2013年11月急性動(dòng)脈粥樣硬化源性腦梗死患者152例，入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)頭顱CT／MRI排除出血性卒中；②經(jīng)頸動(dòng)脈彩超明確有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成；③近2個(gè)月未服用過(guò)降脂藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心源性腦梗死；②有明確的非動(dòng)脈粥樣硬化的其他原因造成的腦梗死；③不明原因腦梗死；④不能在觀察期限內(nèi)堅(jiān)持用藥的患者。最終入組患者55例，其中男41例，女14例，年齡（48～82）歲，治療前均簽署知情同意書，本研究已通過(guò)粵北人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 分組 對(duì)照組口服阿托伐他汀鈣片（A組）20 mg/d或（B組）40mg/d，聯(lián)合用藥組（C組）口服阿托伐他汀鈣片20 mg/d和鹽酸小檗堿片0.4 g(3次/d)。

1.2.2 控制條件 均控制血壓、血糖達(dá)標(biāo)，低鹽低脂飲食，戒煙戒酒，并予100mg阿司匹林腸溶片。

1.2.3 檢查項(xiàng)目 治療前后空腹抽血檢測(cè)TC、TG、LDL-C、HDL-C、Scr、ALT、AST（Olympus-AU640全自動(dòng)生化分析儀）及頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊TPA、Crouse積分、IMT和不穩(wěn)定性斑塊數(shù)目(彩色多普勒LOGIQ E9)。頸動(dòng)脈彩色多普勒下將斑塊分為扁平斑、硬斑、軟斑、混合斑和潰瘍型斑塊。根據(jù)不穩(wěn)定斑塊的特征,將扁平斑、硬斑記為穩(wěn)定斑塊；軟斑、混合斑和潰瘍型斑塊記為不穩(wěn)定斑塊。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用（±s）表示，計(jì)量資料組內(nèi)治療前后的差異比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，正態(tài)分布資料的組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料和率的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線特征年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史3組之間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（見表1）。治療前3組間血脂水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表2）。

2.2 用藥3個(gè)月后血脂水平的變化（見表2、3）3個(gè)月后，3組的TC、TG、LDL-C均下降，其中TG只有C組顯著下降（P＜0.05），TC有B、C兩組顯著下降（P＜0.01）,而LDL-C在3組中均有顯著下降（P＜0.01）；且治療后TC和LDL-C的3組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.011，P=0.033）；HDL-C在A、B兩組中均升高，且前后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）,但在C組中卻略有下降，組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.010）；卡方檢驗(yàn)顯示，C組LDL-C的達(dá)標(biāo)率（75.0%）明顯高于A組（32.1%）和B組（45.5%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026）。

2.3 頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的變化（見表4）3個(gè)月后，TPA只有A組較前縮小，但3組治療前后的比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A、C兩組的Crouse積分治療3個(gè)月后均有顯著下降（P＜0.05），且兩組間的比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在IMT的比較中，3組均有下降，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A、C兩組的不穩(wěn)定性斑塊數(shù)有增加的趨勢(shì)，而B組減少，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

血脂異常是腦梗死發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而血脂中的LDL-C已被視為降脂治療最重要的觀測(cè)指標(biāo)，故2011年《美國(guó)腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作預(yù)防的指南》[6]推薦對(duì)腦梗死高?；颊週DL-C水平應(yīng)降低50%以上或低于1.7mmol/L。然而，目前腦梗死二級(jí)預(yù)防的患者血脂達(dá)標(biāo)率明顯過(guò)低。石鑄等[7]對(duì)東莞地區(qū)106例復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)有93例（87.7%）患者未到達(dá)血脂控制目標(biāo)。通過(guò)本研究，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化所致腦梗死患者服用鹽酸小檗堿片（0.4 g，3次/d）聯(lián)合阿托伐他?。?0mg/d）治療3個(gè)月，無(wú)論在降低LDL-C幅度，還是在LDL-C達(dá)標(biāo)率方面均顯著優(yōu)于阿托伐他汀20mg/d和40mg/d，且達(dá)標(biāo)率高達(dá)75.0%，說(shuō)明鹽酸小檗堿可以明顯增強(qiáng)阿托伐他汀對(duì)LDL-C的降低作用。他汀類藥物主要通過(guò)抑制肝臟HMCoA還原酶，同時(shí)刺激肝臟內(nèi)LDL受體增加，從而起到降脂作用，但治療劑量加倍只能增加降脂幅度6%～8%[8]。因此，目前尋找能夠與他汀類藥聯(lián)合降脂的藥物成為一大熱點(diǎn)，其中國(guó)外研究最多的是采用他汀類降脂藥例如辛伐他汀與膽固醇吸收抑制劑依折麥布聯(lián)合使用，提高LDL-C降低幅度和達(dá)標(biāo)率。2004年Nature Medicine的一項(xiàng)研究中證實(shí)鹽酸小檗堿通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK)信號(hào)通道穩(wěn)定LDL-C受體mRNA而促進(jìn)肝細(xì)胞LDL-C受體的表達(dá)而具有完全不同于他汀類藥物和依折麥布新的機(jī)理獨(dú)特的降脂藥，能夠顯著降低LDL-C和TG，但是對(duì)HDL-C無(wú)顯著性影響[2]。

表1 臨床基線資料

表2 用藥前后血脂的變化及組間的比較

表3 用藥后LDL-C的達(dá)標(biāo)率

表4 用藥前后頸動(dòng)脈斑塊的變化及組間的比較

表5 用藥前后肝腎功能的變化及組間的比較

目前國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的研究證實(shí)防治動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中的關(guān)鍵在于穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，這改變了以前預(yù)防腦梗死只是控制高血壓、糖尿病、血脂及吸煙等危險(xiǎn)因素的觀點(diǎn)[9]。因此，通過(guò)藥物聯(lián)合使用，減輕患者用藥費(fèi)用的負(fù)擔(dān)，降低藥物副作用，可以提高他汀類藥物在腦梗死二級(jí)預(yù)防的使用率。為了更加全面地評(píng)價(jià)鹽酸小襞堿聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化程度的影響，本研究觀察了頸內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的TPA、Crouse積分、IMT及不穩(wěn)定性斑塊的數(shù)目在3種降脂治療方案下治療前后3個(gè)月的變化。3組的TPA、IMT和不穩(wěn)定性斑塊數(shù)目均未得到顯著改善，只有聯(lián)合用藥組和單用阿托伐他汀組（20mg/天）的Crouse積分治療后有顯著下降，且進(jìn)一步進(jìn)行兩兩比較時(shí)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，單用阿托伐他汀他40mg/d的患者其Crouse積分非但沒有下降，反而出現(xiàn)升高。這顯然與阿托伐他汀具有穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的藥效不符，這可能與該組患者數(shù)量較少所造成的偏差有關(guān)。從以上4方面分析頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的改善情況，顯然聯(lián)合用藥組并沒有顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)，其原因可能是本研究時(shí)間較短。如果進(jìn)一步延遲觀察時(shí)間達(dá)到1年以上，可能在穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊方面顯著優(yōu)于阿托伐他汀，當(dāng)然也恰恰證明穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是非常困難的。

鹽酸小襞堿聯(lián)合阿托伐他汀和單用阿托伐他汀20～40 mg/d一樣，均未引起患者的Scr、ALT、AST顯著增加，也初步證實(shí)鹽酸小檗堿聯(lián)合阿托伐他汀的安全性。但本研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用大量服用鹽酸小襞堿容易出現(xiàn)腹脹、反胃、便秘等不良反應(yīng)。

通過(guò)本研究，我們首次在急性動(dòng)脈粥樣硬化源性腦塞患者的降脂治療中，初步發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿聯(lián)合阿托伐他汀在降低LDL-C幅度和達(dá)標(biāo)率和穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊方面顯著優(yōu)于單用阿托伐他汀，并未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害的副作用，并且大大降低患者的用藥費(fèi)用，如果能通過(guò)多中心隨機(jī)雙盲長(zhǎng)期跟蹤研究進(jìn)一步證實(shí)其在腦梗死患者降脂治

療方面的優(yōu)勢(shì)，將有可能改變國(guó)內(nèi)大量腦梗死患者因不能承受強(qiáng)化降脂所需醫(yī)藥費(fèi)用而導(dǎo)致降脂藥長(zhǎng)期服用率很低的現(xiàn)狀，具有重要的臨床和社會(huì)意義。

[1] Amarenco P,Bogousslavsky J,Callahan IIIrd A.High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack[J].Journal of Vascular Surgery,2006,44(6):1374.

[2] KongW,Wei J,Abidi P,etal.Berberine is a novel cholesterollowering drug working through a unique mechanism distinct from statins[J].Naturemedicine,2004,10(12):1344-1351.

[3] Brusq JM,Ancellin N,Grondin P,et al.Inhibition of lipid synthesis through activation of AMP kinase:an additionalmechanism for the hypolipidemic effectsofberberine[J].Journalof lipid research,2006,47(6):1281-1288.

[4] Li H,Chen W,Zhou Y,et al.Identification of mRNA binding proteins that regulate the stability of LDL receptor mRNA through AU-rich elements[J].Journal of lipid research,2009, 50(5):820-831.

[5] GAO S,Wang D.Chinese ischemic stroke subclassification[J]. Frontiers in neurology,2011,2:6.

[6] Furie KL,Kasner SE,Adams RJ,et al.Guidelines for the prevention of stroke in patientswith stroke or transient ischemic attack a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2011, 42(1):227-276.

[7] 石鑄,丘東海,鄭偉成,等.復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中患者二級(jí)預(yù)防措施執(zhí)行情況調(diào)查[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2012, 38(8):482-485.

[8] Sever PS,Dahl?f B,Poulter NR,et al.Prevention of coronary and stroke eventswith atorvastatin in hypertensive patientswho have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm(ASCOT-LLA):a multicentre randomised controlled trial[J].The Lancet,2003,361(9364):1149-1158..

[9] Spence JD,Hackam DG.Treating arteries instead of risk factors a paradigm change in management of atherosclerosis[J].Stroke, 2010,41(6):1193-1199.

The effects of berberine combining with atorvastatin on blood choksterol level and carotid atherosclerotic plaques in patients with acute cerebral infarction.

CHEN Lue, ZHU Feiqi, LIU Chungang, ZHU Jinhua.
Departmentof Neurology,the Affiliated Yuebei People's Hospital,Shantou University Medical College,Shaoguan 512025,China.Tel：0751-6913930.

ObjectiveTo observe influence of atorvastatin combining with berberine on blood cholesterol level and carotid atherosclerotic plaques in patientswith acute artery atherosclerosis cerebral infarction disease.MethodsFifty-five cases of acute cerebral infarction patients were randomized into 3 groups:group A(n=28),group B(n=11)and group C(n=16).Group A,B or C received atorvastatin 20mg(qn),atorvastatin 40mg(qn)or atorvastatin 20mg(qn)+ berberine 0.4 g(tid),respectively.All groupswere then followed up for 3months.The total cholesterol（TC）,triglyceride（TG）,low-density lipoprotein-cholesterol(LDL-C）,high-density lipoprotein-cholesterol（HDL-C and the changes of carotid atherosclerotic plaques including total plaque area(TPA),crouse score，carotid intima-media thickness(IMT)and the stability of carotid plaques aswell as the serum levels of creatinine（Scr）,alanine aminotransferase（ALT）,aspartate aminotransferase（AST）,were compared among three groups.ResultsAfter 3months,the TC,TG and LDL-C were decreased in all three groups.There were statistically significant differences in the TC and LDL-C among these threegroups(P=0.011，P=0.033)after treatment.The compliance rate of group C(75.0%)was significantly higher than group A(32.1%)and group B(45.5%)in LDL-C(P=0.026).Both berberine combining with atorvastatin and atorvastatin monotherapy（20mg could significantly reduce crouse score.Conclusions Berberine can significantly enhance thebeneficial effects of atorvastatin on LDL-C and the crouse score in patientswith acute artery atherosclerosis cerebral infarction patients.

Combination lipid lowering therapy Berberine hydrochloride Atorvastatin Blood fat Carotid atherosclerotic plaque

R743.3

A

2014-02-11）

（責(zé)任編輯:李立）

圖2 病理為蛛網(wǎng)膜樣物質(zhì)(HE染色）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.06.006

☆2011年度韶關(guān)市科委課題立項(xiàng)（編號(hào)：韶科（衛(wèi)）2011-17）；2012年度廣東省大學(xué)生創(chuàng)新訓(xùn)練計(jì)劃立項(xiàng)（編號(hào)：1056012110）

*汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（韶關(guān)512026）

**汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科