（3aR,4S,7R,7aS）4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮的制備研究

高德強(qiáng)余洛汀

（1．四川大學(xué) 生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041；2．成都合迅醫(yī)藥技術(shù)有限公司，四川 成都 610041）

（3aR,4S,7R,7aS）4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮的制備研究

高德強(qiáng)1,2余洛汀1

（1．四川大學(xué) 生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041；2．成都合迅醫(yī)藥技術(shù)有限公司，四川 成都 610041）

一種制備（3AR,4S,7R,7AS）4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮的工藝方法。以納迪克酸酐為起始物料，經(jīng)高溫轉(zhuǎn)型、氨水氨解、氫氣還原得到標(biāo)題化合物。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR、IR等表征。該工藝原料易得、操作簡(jiǎn)單、成本低廉，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

魯拉西酮；坦度螺酮；合成；精神類(lèi)藥物

鹽酸魯拉西酮（lurasidone hydrochloride,商品名為L(zhǎng)atuda）是由日本住友制藥株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的具有雙重作用的新型抗精神病藥物。化學(xué)名為（3aR,4S,7R,7aS）-2-[（1R,2R）-2-[4-（1,2-苯并異噻唑-3-基）哌嗪-1-基甲基]環(huán)己烷]六氫-4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮鹽酸鹽。它對(duì)5-HT2A受體和多巴胺D2受體均具有高度親和力。對(duì)精神病患者的陽(yáng)性和陰性癥狀均具有顯著療效。該藥于2010年10月28日經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)在美國(guó)上市。

枸櫞酸坦度螺酮（Tandospirone Citrate，商品名為Sediel）是由日本住友制藥株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的具有選擇性作用于腦內(nèi)的5-HT1A受體的抗精神病藥物。化學(xué)名為（1R*,2S*,3R*,4S*）-N-[4-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]丁基]-2,3-二環(huán)[2.2.1]庚烷二甲酰亞胺二氫枸櫞酸鹽。其抗抑郁作用的主要機(jī)制與5-HT能神經(jīng)突觸后膜的5-HT2受體密度下調(diào)有關(guān)。該藥于1996年12月2日在日本獲準(zhǔn)上市，2003年5月21日，日本住友將枸櫞酸坦度螺酮片進(jìn)口至我國(guó)。

（3aR,4S,7R,7aS）4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮（化合物1）是合成上述藥品的關(guān)鍵中間體。文獻(xiàn)報(bào)道了多種合成路線：路線1.馬來(lái)酸酐與環(huán)戊二烯反應(yīng)得到化合物2，經(jīng)氨水氨解，轉(zhuǎn)型得到化合物4，再經(jīng)加氫還原得到化合物1。路線2.由化合物3經(jīng)加氫還原，再用氨水氨解得到化合物1。路線3.由化合物2經(jīng)190℃轉(zhuǎn)型得到化合物3。路線4.以化合物2為原料，經(jīng)構(gòu)型翻轉(zhuǎn)﹑乙酸銨氨解﹑氫氣還原制備化合物1。

路線1氨解及加氫還原溶劑易揮發(fā)，加氫溶劑使鈀炭容易燃燒而引起事故，不利于工業(yè)化操作。路線2需要高溫封管反應(yīng)，對(duì)設(shè)備要求很高，難于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。路線4乙酸難于蒸出，工業(yè)生產(chǎn)易腐蝕設(shè)備，成本較高；加氫溶劑使鈀炭容易燃燒而引起事故，不利于工業(yè)化操作。

針對(duì)以上問(wèn)題，本文開(kāi)發(fā)了新的工藝解決以上問(wèn)題，其合成路線如圖1所示：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要測(cè)試儀器

WRR熔點(diǎn)儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；

Bruker 400MHz Ultrashield核磁共振儀；

Nicolet 6700傅立葉紅外光譜儀（Thermo fisher Scientific）。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 二環(huán)[2.2.1]庚5-烯-2,3-外型-二甲酸酐（3）的合成

向反應(yīng)瓶中加入100g（0.61mol）化合物2，加熱熔融，攪拌，繼續(xù)升溫至195℃，反應(yīng)2h，降溫，加入甲苯，溶解，攪拌下降至室溫，析晶，過(guò)濾，得黃色濾餅，用甲苯精制，得35.7g白色固體，收率35.7%。經(jīng)第二﹑三次轉(zhuǎn)型，總收率78%。HPLC：99.4%。m.p.142～144℃。HPLC：99.5%。1HNMR（400MHz,CDCl3），δ：1.44（d,1H）；1.66（m,1H）；3.01（d,2H）；3.46（m,2H）；6.34（t,2H）。

1.2.2 二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2,3-外型-二甲酰亞胺（4）的合成

向反應(yīng)瓶中加入40ml氨水（10%），加熱，加入20g（0.12mol）化合物3，攪拌溶解，再補(bǔ)加20ml濃氨水，回流反應(yīng)1h，濃縮，甲苯精制，得17.1g白色固體，收率86%。m.p.163～164℃。HPLC：99.0%。1HNMR（400MHz,CD3OD），δ：1.40（d,1H）；1.51（d,1H）；2.71（s,2H）；3.17（s,2H）；6.30（s,2H）。IR（KBr,cm-1）：3169，3073，1758，1687，1350，1337，1288。

1.2.3 （3aR,4S,7R,7aS）4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮（1）的合成

向反應(yīng)瓶中加入10g化合物4，加入100ml乙酸乙酯和2g鈀炭，攪拌，氫氣置換，于40℃略帶壓氫化反應(yīng)3h，過(guò)濾，濃縮，干燥得10g片狀白色固體，收率98.8%。m.p.152～153℃。HPLC：99.5%。1HNMR（400MHz,CD3OD），δ：1.26（t,2H）；1.34-1.65（d,4H）；2.58（s,2H）；2.65（s,2H）。

圖1

表1：轉(zhuǎn)型溫度與總收率數(shù)據(jù)表

表2：氨解反應(yīng)體系、反應(yīng)溫度與收率數(shù)據(jù)表

表3：氫化反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度與收率數(shù)據(jù)表

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物3的合成

化合物2的合成一般采用Diels-Alder反應(yīng)制備，再經(jīng)高溫轉(zhuǎn)型得到化合物3，高溫轉(zhuǎn)型的溫度范圍為190-210℃，溫度過(guò)低結(jié)構(gòu)難于反轉(zhuǎn)，溫度過(guò)高易碳化。文獻(xiàn)中用到的相關(guān)轉(zhuǎn)型助劑有聯(lián)苯/二苯醚﹑環(huán)丁砜等，均存在引入雜質(zhì)及影響生產(chǎn)環(huán)境的風(fēng)險(xiǎn)。另有用鈉光燈光照進(jìn)行轉(zhuǎn)型，以及從外型雙羧酸脫水制得，這些均是研究型實(shí)驗(yàn)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

因此，本文依據(jù)前述路線3，將其使用的苯改為低毒性的甲苯進(jìn)行試驗(yàn)，數(shù)據(jù)匯總?cè)绫?。

2.2 化合物4的合成

用不同溶劑由化合物3制備化合物4的數(shù)據(jù)如表2。

四氫呋喃/氨水體系中的反應(yīng)較為溫和，但需要用到有機(jī)溶劑，且成本較高，反應(yīng)完畢同樣需要精制。在氨水體系中反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)有較嚴(yán)重的膨化現(xiàn)象，經(jīng)改進(jìn)加料方式后，該問(wèn)題得以解決，同時(shí)也避免了較為麻煩的封管高溫反應(yīng)。

2.3 化合物1的合成

用不同溶劑由化合物4制備化合物1的數(shù)據(jù)如表3。

為了解決鈀炭在生產(chǎn)中易燃的問(wèn)題，本文考察了乙酸乙酯作為溶劑進(jìn)行氫化反應(yīng)的情況，低溫和室溫下均未見(jiàn)反應(yīng)，經(jīng)提高溫度，適當(dāng)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，得到了質(zhì)量較好的目標(biāo)化合物。

結(jié)語(yǔ)

通過(guò)對(duì)3﹑4號(hào)化合物及目標(biāo)化合物的合成研究，得到了原料易得﹑操作簡(jiǎn)單，成本低廉，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的工藝，且所得目標(biāo)化合物質(zhì)量穩(wěn)定﹑含雜質(zhì)較少，能夠滿(mǎn)足日趨嚴(yán)格的藥品生產(chǎn)要求。有廣闊的社會(huì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

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