小劑量阿奇霉素對(duì)支氣管哮喘患者呼出氣NO濃度及肺功能的影響

宋曉萍等

【摘要】 目的：探討小劑量阿奇霉素對(duì)支氣管哮喘患者呼出氣NO濃度及肺功能的影響，評(píng)價(jià)阿奇霉素在支氣管哮喘治療中的作用。方法：選取2012年本院呼吸科首次被確診為支氣管哮喘的58例患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為阿奇霉素組和對(duì)照組各29例，阿奇霉素組采用小劑量阿奇霉素聯(lián)合舒利迭進(jìn)行治療，對(duì)照組采用舒利迭治療，兩組均必要時(shí)應(yīng)用吸入萬(wàn)托林。觀察比較兩組FEV1、PEF及呼出氣FeNO水平的差異。結(jié)果：兩組治療前的FEV1、PEF及呼出氣FeNO水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后的FEV1及PEF水平均明顯高于治療前，且阿奇霉素組治療后的FEV1及PEF水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療后呼出氣FeNO水平均明顯低于治療前，且阿奇霉素組治療后呼出氣FeNO水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：小劑量阿奇霉素聯(lián)合舒利迭治療支氣管哮喘能夠取得良好的治療效果，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 支氣管哮喘； 阿奇霉素； 舒利迭； 肺功能； FeNO濃度

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞共同參與的一種氣道高反應(yīng)炎癥性疾病[1]。支氣管哮喘是不能治愈的，但針對(duì)控制氣道炎癥為主的治療能夠有效地控制哮喘的臨床癥狀和氣道炎癥。目前吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑是哮喘的主要治療方案，但長(zhǎng)期應(yīng)用激素后副作用的研究尚不明確。近年來(lái)大量的研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素等除了有抗菌作用外，還存在其他的作用，如抑制炎癥介質(zhì)的釋放、降低氣道高反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫、發(fā)揮類激素樣抗炎作用[2]。本試驗(yàn)擬探討小劑量阿奇霉素對(duì)哮喘患者臨床療效及哮喘相關(guān)指標(biāo)的影響，為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)支氣管哮喘治療作用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科首次被確診為支氣管哮喘的58例患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合2006年GINA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者年齡20～65歲；支氣管哮喘中度持續(xù)；能配合肺功能、FeNO的檢查；依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）吸煙者；（2）不能配合檢查及配合者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為阿奇霉素組和對(duì)照組各29例，阿奇霉素組29例患者中，男14例，女15例，平均（28.44±15.98）歲；對(duì)照組29例患者中，男12例，女17例，平均（29.56±14.21）歲。兩組患者的年齡、性別等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 阿奇霉素組：阿奇霉素0.25 g/次，2次/周；舒利迭50/250 ?g/劑，1吸/次，2次/d；必要時(shí)吸入萬(wàn)托林，療程12個(gè)月。對(duì)照組：舒利迭50/250 ?g/劑，1吸/次，2次/d；必要時(shí)吸入萬(wàn)托林，總療程12個(gè)月。

1.3 儀器及試劑 肺功能測(cè)定儀Master Screen（德國(guó)Jaeger公司）；呼出氣一氧化氮測(cè)定儀（Aerocrine AB，Solna，Sweden）；舒利迭（沙美特羅替卡松粉吸入劑，劑型：50/250舒利迭50/250 ?g，早、晚各用1次吸入，注意吸完后漱口，廠家：葛蘭素史克制藥公司）；萬(wàn)托林（沙丁胺醇?xì)忪F劑，劑型：100 ?g/噴，廠家：葛蘭素史克）；希舒美（阿奇霉素片，劑型：0.25 g/片，廠家：輝瑞）。

1.4 檢測(cè)方法 NO測(cè)定儀（NIXO.Aerocrine AB；Soina，瑞士）由北京百賽聯(lián)合科技發(fā)展有限公司提供，F(xiàn)eNO的檢測(cè)方法按照產(chǎn)品說(shuō)明書進(jìn)行操作，同時(shí)參照美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ATS/ESR）的專門委員會(huì)推薦的FeNO測(cè)定指南[3]，檢測(cè)結(jié)果FeNO以ppb為單位，首先患者盡可能呼出肺內(nèi)氣體，呼氣后用口唇將口含器包緊，用力吸氣，時(shí)間持續(xù)為5 s，后以平穩(wěn)速度排出肺內(nèi)氣體，持續(xù)10 s、90 s后讀取所測(cè)數(shù)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.5軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有試驗(yàn)均重復(fù)3次以上，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用單因素方差分析比較組間差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組治療前的FEV1、PEF及呼出氣FeNO水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后的FEV1及PEF水平均明顯高于治療前，且阿奇霉素組治療后的FEV1及PEF水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.17、2.02，P<0.05）。對(duì)照組和阿奇霉素組治療后呼出氣FeNO水平均明顯低于治療前（t=2.68、4.52，P<0.05），且阿奇霉素組治療后呼出氣FeNO水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.51，P<0.05），見表1。

3 討論

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞組分和炎性細(xì)胞參與的氣道慢性炎癥性疾病，最終導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增加，出現(xiàn)可逆性的氣流受限，并引起相應(yīng)的臨床癥狀。參與支氣管哮喘的慢性炎癥包括以下組分：T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）和肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞以及上述細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。14元環(huán)、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（MA）的內(nèi)酯環(huán)具有疏水的特性，這種特性可以與細(xì)胞雙糖部分的親水特性相互作用，最終導(dǎo)致藥物微粒團(tuán)的形成，另外它還能促進(jìn)血漿內(nèi)帶有磷脂的MA與炎性細(xì)胞的細(xì)胞器膜發(fā)生作用，從而可改變效應(yīng)炎性細(xì)胞膜雙分子層的生物物理學(xué)特性，因此阻斷了包括炎癥傳遞的細(xì)胞內(nèi)代謝和轉(zhuǎn)錄的通路調(diào)節(jié)，例如在中性粒細(xì)胞內(nèi)髓過(guò)氧化酶、還原型輔酶Ⅱ氧化酶、彈性酶的氧反應(yīng)素精制過(guò)程等，上述均顯示MA細(xì)胞膜保護(hù)作用，這種膜穩(wěn)定作用使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有抗炎活性[4]。MUC5AC基因產(chǎn)物是哮喘患者氣道分泌物中最為主要的物質(zhì)，MUC5AC產(chǎn)生的重要環(huán)節(jié)為ERK1/2的磷酸化，ERK1/2的磷酸化是由HNP-1或LPS刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生的，阿奇霉素、克拉霉素和泰利霉素對(duì)HNP-1誘導(dǎo)的ERK1/2磷酸化則無(wú)作用，而對(duì)由LPS誘導(dǎo)的此過(guò)程有抑制效應(yīng)，然而進(jìn)一步證明大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（MA）對(duì)氣道上皮細(xì)胞有膜穩(wěn)定作用[5]。另外大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（MA）可以影響多種炎癥細(xì)胞的代謝以及炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，能抑制IL-5、IL-8 產(chǎn)生，抑制嗜酸性粒細(xì)胞集聚，還能抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，通過(guò)減少炎癥分子組胺的釋放顯示其抗炎的特性。研究顯示，克拉霉素可以降低重癥難治性哮喘特別是非嗜酸性哮喘患者痰IL-8濃度、氣道嗜中性細(xì)胞數(shù)量、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶9的濃度，這些炎癥介質(zhì)的減少在那些難治性非嗜酸性哮喘患者中最明顯[6]。Fonseca-Aten等[7]曾對(duì)明確診斷為支氣管哮喘的患兒進(jìn)行隨機(jī)雙盲比較臨床研究，試驗(yàn)分為克拉霉素組和安慰劑組，分別于治療前、中、后測(cè)定鼻咽部黏膜和血清中的各種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的濃度包括TNF-α、IL-1β和IL-10，結(jié)果發(fā)現(xiàn)克拉霉素組鼻咽黏膜分泌物中上述因子的水平均明顯低于安慰劑組。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還可以減輕氣道黏液過(guò)多分泌，分別使用羅紅霉素、交沙霉素或者阿莫西林治療由LPS 誘導(dǎo)的肺部炎癥反應(yīng)和氣道黏液高分泌的小鼠。結(jié)果顯示，羅紅霉素組不僅成功地減弱了由LPS所引起氣道MUC5AC的表達(dá)和NF-β核轉(zhuǎn)運(yùn)，還減少了支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細(xì)胞、黏液和細(xì)胞因子的量[8]。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素通過(guò)上述機(jī)制可降低哮喘患者的氣道高反應(yīng)性，抑制炎癥因子分泌，減少黏液分泌量，從而改善生活質(zhì)量。endprint

內(nèi)源性NO是通過(guò)一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）作用于底物L(fēng)-精氨酸而成，它可以由多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生，例如上皮細(xì)胞、氣道神經(jīng)、炎癥細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞）、平滑肌細(xì)胞，以及血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，但主要是巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生[9-10]。支氣管哮喘的主要特征是氣道炎癥與氣道高反應(yīng)性，呼出氣一氧化氮（FeNO）的水平能夠反應(yīng)嗜酸性細(xì)胞的氣道炎癥、氣道炎性細(xì)胞的總數(shù)以及氣道高反應(yīng)性，而且臨床研究中表明它在診斷支氣管哮喘方面具有非常重要的意義。Turktas等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，呼出氣體中的一氧化氮水平與氣道炎性細(xì)胞的總數(shù)有相關(guān)性，而且呈正相關(guān)。Malmberg等[12]對(duì)132例疑似支氣管哮喘患者的FeNO的水平與誘導(dǎo)痰中的嗜酸性粒細(xì)胞的水平進(jìn)行研究，結(jié)果表明兩者具有顯著地相關(guān)性，由此表明，F(xiàn)eNO可作為氣道炎癥一個(gè)指標(biāo)。FeNO的水平能反映氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性，F(xiàn)eNO在支氣管哮喘的診斷方面、嚴(yán)重程度評(píng)估及對(duì)抗炎治療的反應(yīng)等方面均較具有重要的意義，是支氣管哮喘的治療監(jiān)測(cè)以及康復(fù)評(píng)定的較好指標(biāo)之一，且較傳統(tǒng)的肺功能、支氣管激發(fā)試驗(yàn)等檢查具有更好的優(yōu)點(diǎn)，比如簡(jiǎn)便、快捷、安全、可接受度好等。全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）支氣管哮喘防治指南也已經(jīng)把FeNO與痰液炎癥細(xì)胞檢測(cè)一起列入哮喘炎癥無(wú)創(chuàng)標(biāo)志物。應(yīng)用FeNO測(cè)定輔助哮喘診斷、評(píng)價(jià)疾病控制、預(yù)測(cè)急性發(fā)作、指導(dǎo)調(diào)整用藥以達(dá)到和維持哮喘控制是目前FeNO的研究熱點(diǎn)。

本試驗(yàn)結(jié)果表明，兩組治療后的FEV1及PEF水平均明顯高于治療前，且阿奇霉素組治療后的FEV1及PEF水平均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組治療后呼出氣FeNO水平均明顯低于治療前，且阿奇霉素組治療后呼出氣FeNO水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明阿奇霉素組治療支氣管哮喘效果更佳。長(zhǎng)期低劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可通過(guò)特異的細(xì)胞膜保護(hù)作用、抗炎抗感染、抑制黏液分泌及免疫調(diào)節(jié)作用協(xié)助發(fā)揮抗哮喘的作用，其根除氣道肺炎支原體及肺炎衣原體感染亦有利于哮喘治療。但由于該類藥物需要長(zhǎng)期服用，其耐藥問題、對(duì)人體正常菌群的干擾和抑制作用及誘發(fā)二重感染的潛在危險(xiǎn)均應(yīng)引起大家警惕。

參考文獻(xiàn)

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[12] Malmberg L P，Turpeinen H，Rytil? P，et al.Determinants of increased exhaled nitric oxide in patients with suspected asthma[J].Allergy，2005，60（4）：464-468.

（收稿日期：2014-01-10） （本文編輯：歐麗）endprint

內(nèi)源性NO是通過(guò)一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）作用于底物L(fēng)-精氨酸而成，它可以由多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生，例如上皮細(xì)胞、氣道神經(jīng)、炎癥細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞）、平滑肌細(xì)胞，以及血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，但主要是巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生[9-10]。支氣管哮喘的主要特征是氣道炎癥與氣道高反應(yīng)性，呼出氣一氧化氮（FeNO）的水平能夠反應(yīng)嗜酸性細(xì)胞的氣道炎癥、氣道炎性細(xì)胞的總數(shù)以及氣道高反應(yīng)性，而且臨床研究中表明它在診斷支氣管哮喘方面具有非常重要的意義。Turktas等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，呼出氣體中的一氧化氮水平與氣道炎性細(xì)胞的總數(shù)有相關(guān)性，而且呈正相關(guān)。Malmberg等[12]對(duì)132例疑似支氣管哮喘患者的FeNO的水平與誘導(dǎo)痰中的嗜酸性粒細(xì)胞的水平進(jìn)行研究，結(jié)果表明兩者具有顯著地相關(guān)性，由此表明，F(xiàn)eNO可作為氣道炎癥一個(gè)指標(biāo)。FeNO的水平能反映氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性，F(xiàn)eNO在支氣管哮喘的診斷方面、嚴(yán)重程度評(píng)估及對(duì)抗炎治療的反應(yīng)等方面均較具有重要的意義，是支氣管哮喘的治療監(jiān)測(cè)以及康復(fù)評(píng)定的較好指標(biāo)之一，且較傳統(tǒng)的肺功能、支氣管激發(fā)試驗(yàn)等檢查具有更好的優(yōu)點(diǎn)，比如簡(jiǎn)便、快捷、安全、可接受度好等。全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）支氣管哮喘防治指南也已經(jīng)把FeNO與痰液炎癥細(xì)胞檢測(cè)一起列入哮喘炎癥無(wú)創(chuàng)標(biāo)志物。應(yīng)用FeNO測(cè)定輔助哮喘診斷、評(píng)價(jià)疾病控制、預(yù)測(cè)急性發(fā)作、指導(dǎo)調(diào)整用藥以達(dá)到和維持哮喘控制是目前FeNO的研究熱點(diǎn)。

本試驗(yàn)結(jié)果表明，兩組治療后的FEV1及PEF水平均明顯高于治療前，且阿奇霉素組治療后的FEV1及PEF水平均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組治療后呼出氣FeNO水平均明顯低于治療前，且阿奇霉素組治療后呼出氣FeNO水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明阿奇霉素組治療支氣管哮喘效果更佳。長(zhǎng)期低劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可通過(guò)特異的細(xì)胞膜保護(hù)作用、抗炎抗感染、抑制黏液分泌及免疫調(diào)節(jié)作用協(xié)助發(fā)揮抗哮喘的作用，其根除氣道肺炎支原體及肺炎衣原體感染亦有利于哮喘治療。但由于該類藥物需要長(zhǎng)期服用，其耐藥問題、對(duì)人體正常菌群的干擾和抑制作用及誘發(fā)二重感染的潛在危險(xiǎn)均應(yīng)引起大家警惕。

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內(nèi)源性NO是通過(guò)一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）作用于底物L(fēng)-精氨酸而成，它可以由多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生，例如上皮細(xì)胞、氣道神經(jīng)、炎癥細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞）、平滑肌細(xì)胞，以及血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，但主要是巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生[9-10]。支氣管哮喘的主要特征是氣道炎癥與氣道高反應(yīng)性，呼出氣一氧化氮（FeNO）的水平能夠反應(yīng)嗜酸性細(xì)胞的氣道炎癥、氣道炎性細(xì)胞的總數(shù)以及氣道高反應(yīng)性，而且臨床研究中表明它在診斷支氣管哮喘方面具有非常重要的意義。Turktas等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，呼出氣體中的一氧化氮水平與氣道炎性細(xì)胞的總數(shù)有相關(guān)性，而且呈正相關(guān)。Malmberg等[12]對(duì)132例疑似支氣管哮喘患者的FeNO的水平與誘導(dǎo)痰中的嗜酸性粒細(xì)胞的水平進(jìn)行研究，結(jié)果表明兩者具有顯著地相關(guān)性，由此表明，F(xiàn)eNO可作為氣道炎癥一個(gè)指標(biāo)。FeNO的水平能反映氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性，F(xiàn)eNO在支氣管哮喘的診斷方面、嚴(yán)重程度評(píng)估及對(duì)抗炎治療的反應(yīng)等方面均較具有重要的意義，是支氣管哮喘的治療監(jiān)測(cè)以及康復(fù)評(píng)定的較好指標(biāo)之一，且較傳統(tǒng)的肺功能、支氣管激發(fā)試驗(yàn)等檢查具有更好的優(yōu)點(diǎn)，比如簡(jiǎn)便、快捷、安全、可接受度好等。全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）支氣管哮喘防治指南也已經(jīng)把FeNO與痰液炎癥細(xì)胞檢測(cè)一起列入哮喘炎癥無(wú)創(chuàng)標(biāo)志物。應(yīng)用FeNO測(cè)定輔助哮喘診斷、評(píng)價(jià)疾病控制、預(yù)測(cè)急性發(fā)作、指導(dǎo)調(diào)整用藥以達(dá)到和維持哮喘控制是目前FeNO的研究熱點(diǎn)。

本試驗(yàn)結(jié)果表明，兩組治療后的FEV1及PEF水平均明顯高于治療前，且阿奇霉素組治療后的FEV1及PEF水平均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組治療后呼出氣FeNO水平均明顯低于治療前，且阿奇霉素組治療后呼出氣FeNO水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明阿奇霉素組治療支氣管哮喘效果更佳。長(zhǎng)期低劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可通過(guò)特異的細(xì)胞膜保護(hù)作用、抗炎抗感染、抑制黏液分泌及免疫調(diào)節(jié)作用協(xié)助發(fā)揮抗哮喘的作用，其根除氣道肺炎支原體及肺炎衣原體感染亦有利于哮喘治療。但由于該類藥物需要長(zhǎng)期服用，其耐藥問題、對(duì)人體正常菌群的干擾和抑制作用及誘發(fā)二重感染的潛在危險(xiǎn)均應(yīng)引起大家警惕。

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