聚乙二醇干擾素α-2a治療老年慢性乙型病毒性肝炎的臨床分析

周 虹，伍仕敏，馬 威

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聚乙二醇干擾素α-2a治療老年慢性乙型病毒性肝炎的臨床分析

周 虹1，伍仕敏1，馬 威2*

（1武漢市醫(yī)療救治中心檢驗(yàn)科，武漢 430023；2武漢市第一醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，武漢 430022）

探討聚乙二醇干擾素α-2a（簡(jiǎn)稱α-2a）在≥60歲老年乙型肝炎患者中抗病毒治療的有效性和安全性。選取2009年4月至2013年4月武漢市醫(yī)療救治中心收治的62例老年慢性乙型病毒性肝炎患者為老年組，同期65例非老年患者為對(duì)照組。兩組均接受α-2a 180μg，皮下注射，每周1次，治療48周。老年人乙肝e抗原（HBeAg）陽(yáng)性和HBeAg陰性組早期病毒學(xué)應(yīng)答（4%，5.4%）低于對(duì)照組（25.92%，21.05%），HBeAg陽(yáng)性患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（28.00%）低于對(duì)照組（55.56%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。老年組HBeAg轉(zhuǎn)陰率[8（32.00%）]與對(duì)照組HBeAg轉(zhuǎn)陰率[9（33.33%）]相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。抑郁、心電圖改變、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組（＜0.05）。α-2a能夠抑制HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性的老年乙肝患者體內(nèi)乙肝病毒（HBV）-DNA復(fù)制，且能致HBeAg陽(yáng)性患者血清學(xué)轉(zhuǎn)陰。對(duì)于HBeAg陰性老年患者更易獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。治療同時(shí)密切關(guān)注不良反應(yīng)，及時(shí)干預(yù)。

乙型肝炎，慢性；老年人；干擾素

慢性乙型肝炎是我國(guó)最常見的傳染病之一。隨著人口老齡化，老年人患乙肝的人數(shù)也逐漸增多。一方面，老年人作為特殊群體，隨著年齡增長(zhǎng)，防御能力和應(yīng)激能力降低，病毒感染后肝臟更易發(fā)生慢性炎癥壞死和纖維化，肝硬變和肝細(xì)胞癌發(fā)生率高。另一方面，老年人一般對(duì)抗病毒治療耐受性較差。因此，根據(jù)年齡、藥物耐受性、并發(fā)癥等因素選擇適合老年人的抗病毒治療方案尤為重要。目前老年抗病毒病例研究報(bào)道少，缺乏大量臨床數(shù)據(jù)。本文對(duì)武漢市醫(yī)療救治中心2009年4月至2013年4月收治的62例老年慢性乙型病毒性肝炎患者抗病毒治療進(jìn)行回顧總結(jié)分析，旨在探索適合老年人的抗病毒治療方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

所有62例病例均符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）持續(xù)陽(yáng)性＞6個(gè)月，乙肝e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陽(yáng)性或陰性；（2）B超：無其他肝病表現(xiàn)（如肝硬變、肝癌、肝血管病等）；（3）綜合評(píng)估患者的治療意愿、治療風(fēng)險(xiǎn)以及治療獲益情況，選擇符合干擾素治療的適應(yīng)證患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝癌及其他嗜肝病毒感染；（2）治療前半年內(nèi)及療程中曾使用過其他抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑；（3）合并嚴(yán)重的心、腦、腎疾患，自身免疫性疾病，甲狀腺疾病，惡性腫瘤，吸毒或酗酒的患者。其中男性40例（64.51%），女性22例（35.49%），男女之比：1.8∶1，年齡60～89（67.0±2.3）歲。選取同期符合上述標(biāo)準(zhǔn)的慢性乙肝患者65例，年齡（37±6）歲，為非老年對(duì)照組。兩組基線評(píng)估的項(xiàng)目，包括性別、乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）-DNA、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。通過測(cè)定T細(xì)胞亞群評(píng)估兩者免疫水平，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

1.2 治療方法

所有患者均接受聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣，peginterferon α-2a，Pegasys，簡(jiǎn)稱α-2a）給予180μg，皮下注射，每周1次，治療48周，隨訪24周。

1.3 觀察指標(biāo)

篩選及基線評(píng)估的項(xiàng)目包括病史詢問、體格檢查、血清HBV標(biāo)志物，分別測(cè)治療前，治療后12周、24周、48周、72周HBV-DNA、血清生物化學(xué)、血液學(xué)指標(biāo)。HBV-DNA定量采用熒光定量PCR法檢測(cè)，檢測(cè)下限為＜103拷貝/ml，HBsAg抗-HBs定量采用MOUDULARE170系統(tǒng)電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。早期病毒學(xué)應(yīng)答（early virological response，EVR）指治療12周HBV-DNA含量小于最低檢測(cè)限。治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答（at the end of treatment virological response，ETVR）：即治療結(jié)束時(shí)，HBV-DNA定量檢測(cè)小于最低檢測(cè)限。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR）：即治療結(jié)束至少隨訪24周時(shí)，HBV-DNA定量檢測(cè)小于最低檢測(cè)限。

1.4 安全性分析

發(fā)生不良事件的患者比例、異常的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和生命體征等。不良反應(yīng)程度判斷：體質(zhì)量下降≤3kg為輕度體質(zhì)量改變，3kg＜體質(zhì)量下降≤5kg為中度體質(zhì)量改變，體質(zhì)量下降＞5kg為重度體質(zhì)量改變；抑郁的判定通過Zung抑郁癥自測(cè)表（ZDS），總評(píng)分≥41分，指數(shù)≥60%作為出現(xiàn)抑郁的判定標(biāo)準(zhǔn)；心臟病變通過心臟彩超及心電圖判斷；白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.5×109/ml；脫發(fā)情況以脫發(fā)≥1/3者納入統(tǒng)計(jì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)都使用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。以＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者病毒學(xué)應(yīng)答比較

與對(duì)照組相比，老年HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性組EVR均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。HBeAg陽(yáng)性患者SVR較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。HBeAg陰性患者SVR與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表1）。

2.2 兩組患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較

接受α-2a治療后，老年組HBeAg轉(zhuǎn)陰率為32.00%（8/25），與對(duì)照組HBeAg轉(zhuǎn)陰率33.33%（9/27）相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

安全性不良反應(yīng)：老年組患者在治療期間主要出現(xiàn)體質(zhì)量下降、抑郁、心悸、心電圖異常、脫發(fā)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降等不良反應(yīng)。其中，與對(duì)照組比較，抑郁、心悸、心電圖改變、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降發(fā)生率增高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05；表2），但給予對(duì)癥治療后均能完成治療，有伴隨疾病的患者在治療過程中未見伴隨疾病明顯加重的情況，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

乙型病毒性肝炎感染呈世界性流行，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬變和原發(fā)性肝細(xì)胞癌（肝癌，hepatocellular carcinoma，HCC）[2]。其中75%分布在亞洲國(guó)家[3]。而中國(guó)是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，尤其是乙肝。我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙肝患者約2000萬例[4]。在＞65歲老年肝炎中，81.48%為病毒性肝炎，其中乙肝又占到了58.36%[5]。老年慢性乙肝主要有以下幾個(gè)特點(diǎn)：（1）黃疸發(fā)生率高，程度較深，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；（2）肝炎癥狀較重，重型肝炎發(fā)病率高，合并其他臟器細(xì)菌感染多[6]；（3）肝癌的發(fā)生率高[7]。這就使得老年乙肝患者的抗病毒需求更為迫切[8]。

表1 聚乙二醇干擾素α-2a治療不同時(shí)間后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率

HBV: hepatitis B virus; HBeAg: hepatitis B e antigen; EVR (early virological response): HBV-DNA seroconversion after 12 weeks; ETVR (the end of the treatment virological response): HBV-DNA seroconversion after 48 weeks; SVR (sustained virological response): HBV-DNA seroconversion after 72 weeks. Compared with control group,*＜0.05

表2 兩組患者接受聚乙二醇干擾素α-2a治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

ECG: electrocardiogram. Compared with control group,*＜0.05

常規(guī)HBV抗病毒治療包括：抑制病毒復(fù)制的核苷酸類似物和干擾素調(diào)節(jié)免疫[9]。核苷酸類似物能夠長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，從而延緩和減少肝臟失代償、肝硬變、肝癌及并發(fā)癥的發(fā)生[10]。然而，在核苷酸類似物治療慢性乙肝的過程中，耐藥是一個(gè)極為重要的問題。有研究顯示，拉米夫定治療1年耐藥率為25%，5年耐藥率高達(dá)70%[11]。我國(guó)報(bào)道，阿德福韋酯治療HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者5年累積耐藥率為14.6%[12]。與未發(fā)生耐藥的患者相比，耐藥不僅使已取得的治療效果喪失，還可導(dǎo)致肝臟病變急劇惡化，加速進(jìn)展為肝衰竭，增加肝癌的發(fā)生率和病死率[10]。同時(shí)，交叉耐藥、多藥耐藥使后續(xù)治療方案變得更為復(fù)雜和困難，并可能增加發(fā)生終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)。核苷酸類似物治療的另一缺點(diǎn)是療程不固定，對(duì)于老年人來說依從性差，很難長(zhǎng)期堅(jiān)持。α-2a是聚乙二醇與重組干擾素α-2a結(jié)合形成的長(zhǎng)效干擾素，其可誘導(dǎo)產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，阻止病毒核酸及蛋白合成，從而抑制病毒復(fù)制。它還能抑制細(xì)胞增殖，并具有免疫調(diào)節(jié)作用。目前，α-2a已被推薦為治療HBV一線用藥[13]。

老年人作為一特殊群體，隨著年齡的增長(zhǎng)，器官功能減退，機(jī)體反應(yīng)遲鈍，防御能力和應(yīng)激減低。老年慢性乙肝患者一般對(duì)干擾素抗病毒治療耐受性較差。因此，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、藥物耐受性、并發(fā)癥（如高血壓、冠心?。┑纫蛩厝婧饬?。目前老年抗病毒病例研究報(bào)道少，缺乏大量臨床數(shù)據(jù)。主要原因一是大部分老年人覺得自己存活的時(shí)間有限，干擾素治療不良反應(yīng)多，因此能夠堅(jiān)持治療的病例不多；二是老年患者基礎(chǔ)病多，老年人出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率高，需要在很好地監(jiān)控下才有可能完成抗病毒治療。

本研究顯示，與青年患者相比，HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性的老年患者EVR均降低?？赡茉蚺c干擾素作用機(jī)制和老年人機(jī)體狀況有關(guān)。干擾素具有誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生多種抗病毒蛋白的細(xì)胞因子，既可抑制HBV-DNA復(fù)制，也可抑制病毒蛋白表達(dá)，具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重作用。而老年機(jī)體免疫狀況、肝臟本身的解毒、分泌、合成及轉(zhuǎn)化功能均減退，主要體質(zhì)特點(diǎn)為“三低一多”：（1）生理代謝功能低下；（2）全身抵抗力低下；（3）肝細(xì)胞再生、修復(fù)能力低下；（4）重要臟器多有潛在性病變以及伴隨的慢性疾病多。這些因素可能直接影響老年患者的治療效果及預(yù)后[14]。在治療24周時(shí)，無論是HBeAg陽(yáng)性還是HBeAg陰性的老年患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率與對(duì)照組無明顯差異，說明此時(shí)老年患者能獲得與青中年患者同樣的抗病毒療效，24周是抗病毒治療的初見成效期，原因可能在于老年患者自身的代謝緩慢，對(duì)藥物的顯效延遲。HBeAg陰性的老年患者較HBeAg陽(yáng)性老年患者更容易獲得SVR，預(yù)后較好。治療12周時(shí)，有1例HBeAg陰性老年患者達(dá)到EVR，并在72周后達(dá)到SVR。該患者病程短，治療初期HBV-DNA定量低。對(duì)照組有5例，達(dá)到EVR，其中4例達(dá)到SVR。提示早期快速應(yīng)答者易達(dá)到SVR。相對(duì)HBeAg陽(yáng)性，HBeAg陰性更易達(dá)到SVR。治療48周結(jié)束停藥后，無論HBeAg陽(yáng)性還是HBeAg陰性的老年患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率與對(duì)照組均無明顯差異，而在隨訪24周后，HBeAg陽(yáng)性患者SVR較對(duì)照組降低，提示老年患者較青年患者停藥后更容易反復(fù)和復(fù)發(fā)。但HBeAg陰性與對(duì)照組SVR相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明對(duì)于HBeAg陰性的老年患者和青中年患者一樣，通過積極治療，能夠取得良好的抗病毒療效。本研究結(jié)果顯示，老年組和對(duì)照組HBeAg轉(zhuǎn)陰率相同，分別32.00%和33.33%。這與Huang等[15]的研究一致。

干擾素的主要不良反應(yīng)包括[16]：脫發(fā)、體質(zhì)量減輕、流感樣癥狀、一過性血小板減少、自身免疫疾病、心臟損害。兩組均未見明顯自身免疫疾病。老年組體質(zhì)量下降、抑郁、心悸、心電圖異常、脫發(fā)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降發(fā)生率較對(duì)照組增高。在抗病毒治療同時(shí)，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，其中，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≤0.75×109/L和（或）血小板＜50×109/L，應(yīng)降低劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≤0.5×109/L和（或）血小板＜30×109/L，則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療。給予升白細(xì)胞治療、營(yíng)養(yǎng)支持的同時(shí)需要關(guān)注抑郁和心臟病變的風(fēng)險(xiǎn)，尤其需要特別警惕心臟病變，并給予及時(shí)的干預(yù)。

隨著生活水平的提高，老年人壽命逐漸延長(zhǎng)。對(duì)于老年乙肝患者，抗病毒治療是必要的。α-2a能夠抑制HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性的老年乙肝患者體內(nèi)HBV-DNA復(fù)制，且能致HBeAg陽(yáng)性患者血清學(xué)轉(zhuǎn)陰。對(duì)于HBeAg陰性老年患者更易獲得SVR，這類患者干擾素治療價(jià)值較大。

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（編輯: 周宇紅）

Peginterferon alpha-2a in treatment of elderly patients with chronic hepatitis B: clinical analysis of 62 cases

ZHOU Hong1, WU Shi-Min1, MA Wei2*

(1Department of Clinical Laboratory, Wuhan Medical Treatment Center, Wuhan 430023, China;2Central Laboratory, the First Hospital of Wuhan City, Wuhan 430022, China)

To evaluate the efficacy and safety ofpeginterferon alpha-2a (α-2a) for the elderly patients with chronic hepatitis B (CHB).A total of 62 elderly CHB patients (age＞60 years) admitted in Wuhan Medical Treatment Center from April 2009 to April 2013 were recruited in this study and assigned into the elderly group. Another 65 CHB patients (age＜60 years) admitted during the same period were subjected to the control group. All the groups received a subcutaneous injection of α-2a at a dosage of 180 μg once per week for 48 consecutive weeks.The early virological responses (EVR) of HBeAg-positive and HBeAg-negative patients were significantly lower in the elderly group (4% and 5.4%) than in control group (25.92% and 21.05%), and so was the sustained virological response (SVR) in HBeAg-negative patients (28.00%55.56%,＜0.05). The HBeAg seroconversion rate was 32.00%(8/25) in the elderly group and was 33.33%(9/27) in the control group, without significant difference between them (＞0.05). The incidence of main adverse effects, such as depression, ECG abnormalities and leucopenia, were significantly higher in the elderly group than in the control group (＜0.05).α-2a suppresses the replication of hepatitis B virus DNA, and results in HBeAg seroconversion in HBeAg-positive and -negative elderly CHB patients. It is more likely to achieve SVR to HBeAg-negative elderly patients. During the treatment, close attention should be paid to adverse reactions and timely intervention is necessary.

hepatitis B, chronic; aged; interferon

R512.6; R592

A

10.3724/SP.J.1264.2014.000211

2014?09?08;

2014?10?19

馬 威, E-mail: zhoubingxia365@126.com