雄激素不敏感綜合征與尿道下裂、隱睪的相關(guān)性

畢永祥趙良運(yùn)齊書(shū)武姜安超綜述 肖民輝審校

1. 大理學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院（云南大理 671000）; 2. 云南省第一人民醫(yī)院泌尿外科

雄激素不敏感綜合征與尿道下裂、隱睪的相關(guān)性

畢永祥1,2趙良運(yùn)2齊書(shū)武2姜安超2綜述 肖民輝2審校

1. 大理學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院（云南大理 671000）; 2. 云南省第一人民醫(yī)院泌尿外科

一、雄激素不敏感綜合征

雄激素不敏感綜合征（Androgen insensitivity syndrome，AIS）是一種X連鎖隱性遺傳病，患者的染色體核型為：46，XY，其發(fā)病的關(guān)鍵在于與男性化有關(guān)的雄激素靶器官受體缺陷，導(dǎo)致靶組織對(duì)雄激素不敏感，從而使雄激素的正常生物學(xué)效應(yīng)全部或部分喪失，最后導(dǎo)致性征發(fā)育異常。AIS在新生男孩中的發(fā)病率為（1.6～5.0）/10萬(wàn)[1]，是由位于X染色體的長(zhǎng)臂（Xq11-12）的雄激素受體（Androgen receptor，AR）基因突變引起的[2]，有明顯的遺傳傾向。AIS分為完全型的雄激素不敏感綜合征（Complete androgen insensitivity syndrome，CAIS）和不完全型的雄激素不敏感綜合征（Partial androgen insensitivity syndrome，PAIS），兩者在臨床上有較大的表型差異, 患者的臨床表現(xiàn)與AR缺陷的嚴(yán)重程度有關(guān)。

完全型的成年患者，通常身高正?；蚋哂谂缘钠骄砀?，出現(xiàn)類(lèi)似女性的乳房發(fā)育，無(wú)陰毛、腋毛或稀少；外陰、大小陰唇發(fā)育不完全，無(wú)宮頸和子宮。不完全型的成年患者，除有完全型雄激素不敏感的部分特征外，還有不同程度的男性化表現(xiàn)，外生殖器性別模糊，還可能出現(xiàn)陰蒂增大、陰唇融合、尿道下裂、小陰莖等體征。CAIS患者由于外表完全女性化，而睪丸位于腹腔內(nèi)或腹股溝部，常被誤認(rèn)為是疝，常因無(wú)月經(jīng)或不孕而就診[3,4]，而異位的睪丸由于位于腹腔內(nèi)長(zhǎng)期受到較高體溫的影響可能發(fā)生癌變[5]。而PAIS由于臨床表現(xiàn)的差異，也需盡早對(duì)患者確診并進(jìn)行手術(shù)，給予相應(yīng)治療，這樣才能使患者以合適的社會(huì)性別成長(zhǎng)，有助于患者調(diào)整自身的心態(tài)，正確認(rèn)識(shí)自身情況，降低出現(xiàn)心理問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)。因此，盡早診治AIS患者有重要意義。但是AIS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、臨床表現(xiàn)變異性大，使得該病的診斷較為困難，容易誤診和漏診，診斷的不明確也導(dǎo)致了治療的盲目性。

二、雄激素不敏感綜合征的診治

AR屬于配體依賴(lài)的轉(zhuǎn)錄因子超家族，廣泛存在于靶細(xì)胞的細(xì)胞漿和細(xì)胞核中。睪酮進(jìn)入靶細(xì)胞胞漿后以原形或被5α-還原酶轉(zhuǎn)化為二氫睪酮后與AR結(jié)合，然后進(jìn)入細(xì)胞核與靶基因啟動(dòng)子的特異DNA序列結(jié)合，在輔助子（Co-factor）的協(xié)助下調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。AIS患者由于下丘腦-垂體系統(tǒng)中睪酮受體缺陷，導(dǎo)致睪酮對(duì)下丘腦-垂體負(fù)反饋異常而引起黃體生成素（Luteinizing hormone, LH）水平升高，升高的LH又刺激睪丸增加睪酮和雌激素的分泌[6]，通常血中睪酮在正常男性水平或高于正常男性。

AR基因有8個(gè)外顯子，編碼910～919個(gè)氨基酸，AR蛋白分為3個(gè)功能區(qū)：轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)、DNA結(jié)合區(qū)、配體結(jié)合區(qū)（見(jiàn)下圖1）。

圖1 AR基因位置、結(jié)構(gòu)和AR蛋白示意圖

轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)位于N端由AR基因外顯子1編碼，在外顯子1中，存在編碼谷胺酰胺的微衛(wèi)星CAG（PolyQ）重復(fù)序列，與基因的轉(zhuǎn)錄功能有關(guān)。DNA結(jié)合區(qū)由外顯子2～4編碼，配體結(jié)合區(qū)位于AR基因的C端由外顯子5～8編碼。

外顯子1的CAG和GGC三聯(lián)密碼子的重復(fù)長(zhǎng)度共同調(diào)節(jié)AR的功能[7]。AR基因的第6外顯子發(fā)生移碼突變時(shí)，會(huì)使雄激素靶器官上的AR出現(xiàn)障礙，從而導(dǎo)致其對(duì)雄激素不反應(yīng)或是反應(yīng)不足，為某些臨床病癥的發(fā)生提供了條件[8]。AIS可能就是由這種原因引起的，但具體的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。Rajender等研究發(fā)現(xiàn)AR基因L712V突變也可導(dǎo)致CIAS[9]。而AlS臨床表型的嚴(yán)重程度與突變基因的保守程度密切相關(guān)[10]。也就是說(shuō)，保守區(qū)域內(nèi)的基因突變所致臨床表型較相對(duì)不保守區(qū)域內(nèi)的基因突變所致表型更嚴(yán)重。

Chin等[11]報(bào)道1例14歲CAIS女性患者，以原發(fā)性閉經(jīng)和激素功能異常就診，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)AR基因第4外顯子錯(cuò)義突變，致使絲氨酸-異亮氨酸轉(zhuǎn)變，其臨床表現(xiàn)并非CAIS的典型表現(xiàn)。Petroli等[12]通過(guò)在對(duì)一個(gè)巴西家庭7名成員的研究中，對(duì)AR基因編碼外顯子和外顯子接頭的測(cè)序，發(fā)現(xiàn)5名46, XY個(gè)體為AR基因的第7外顯子c.3015C＞T核苷酸改變的半合子，而2名46, XX母親是雜合子攜帶者。這種核苷酸置換導(dǎo)致了ARp.L830F基因突變，而這種突變與這一巴西家庭中PAIS有密切關(guān)系。

至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致AIS的基因突變達(dá)600種以上，這些突變大致可分為全部或部分基因缺失、內(nèi)含子的剪切位點(diǎn)突變、核苷酸的插入或缺失導(dǎo)致移碼突變、點(diǎn)突變導(dǎo)致氨基酸替代或終止密碼突變等，其中缺失型僅占AIS的5%～10%。

目前，AIS尚沒(méi)有一套完善的診治體系，基因診斷（遺傳學(xué)檢查）是診斷AIS的一個(gè)非常有用的方法，而遺傳咨詢(xún)是基因診斷的重要組成部分[13]。SRY基因的表達(dá)與否是睪丸是否存在的重要基因?qū)W診斷依據(jù)，先天性無(wú)睪丸（46，XY）患者的SRY基因檢測(cè)為陰性，若隱睪患者SRY基因陽(yáng)性，就必須尋及睪丸并手術(shù)治療，否則將可能發(fā)生癌變。

Fagouri 等報(bào)道了一例15歲CAIS患者，通過(guò)手術(shù)從其腹股溝管取出睪丸，左側(cè)睪丸病檢發(fā)現(xiàn)支持-睪丸間質(zhì)細(xì)胞腫瘤。CAIS患者發(fā)生生殖細(xì)胞腫瘤的機(jī)會(huì)為5%～10%[14]。最新研究表明AIS患者睪丸腫瘤（無(wú)性細(xì)胞瘤，性腺母細(xì)胞瘤）的發(fā)病率占CAIS的0.8%和全部AIS的5.5%，并且青春期后風(fēng)險(xiǎn)明顯增大，50歲時(shí)可達(dá)33%[4,15]。因此，應(yīng)及早行去勢(shì)治療。睪丸切除后，需補(bǔ)充雌激素來(lái)維持女性外觀和預(yù)防由于雌激素缺乏所致的骨質(zhì)疏松癥和心血管變化[4]。

Saito等[16]發(fā)現(xiàn)使用他莫昔芬有效治療2例PAIS患者青春期男性乳房發(fā)育，兩個(gè)月的治療使其乳房發(fā)育由Tanner 3期改善到Tanner 2期，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。而庚酸睪酮等的治療對(duì)體毛和陰莖長(zhǎng)度的影響甚微。在他莫昔芬治療期間，這2例患者的激素值較先前報(bào)道未經(jīng)治療的PAIS患者并無(wú)明顯差異。這表明他莫昔芬在這2例PAIS的青春期男性乳房發(fā)育治療中有效，但是否可能被視為在這種情況下的治療選擇有待進(jìn)一步研究。

在診治過(guò)程中，應(yīng)顧及患者的心理健康。告知病人有關(guān)其核型是不明智的，這對(duì)患者及其家人的精神是個(gè)毀滅性的打擊。因而，應(yīng)該告知其苗勒氏管發(fā)育不良、性腺位置異常，且異常位置的性腺發(fā)生惡性腫瘤的幾率，應(yīng)手術(shù)切除[17]。

AIS在臨床上不易與46, XY單純性腺發(fā)育不全、17α羥化酶缺乏、5α還原酶缺乏、間質(zhì)細(xì)胞發(fā)育不全、真兩性畸形和女性假兩性畸形等癥鑒別，容易對(duì)其漏診，尤其在醫(yī)療技術(shù)、經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)的患者，往往到成人或青春期階段才被發(fā)現(xiàn)，基因性別與其社會(huì)性別存在較大差異，且其性別差異大多永遠(yuǎn)無(wú)法糾正，無(wú)論能否手術(shù)改善對(duì)患者均是一種莫大的痛苦，即使手術(shù)后患者往往也無(wú)法擁有正常的家庭及后代，在社會(huì)難以獲得認(rèn)可、尊重，生活艱辛。

三、雄激素不敏感綜合征與尿道下裂、隱睪的相關(guān)性

（一）雄激素不敏感綜合征與尿道下裂

尿道下裂（Hypospadias）[18]是男性外生殖器一種相對(duì)常見(jiàn)的先天性缺陷。約250個(gè)新生男嬰中就有一例。尿道下裂可以是單一的缺陷，也可能屬于更復(fù)雜的先天性發(fā)育異常（如兩性畸形）的一個(gè)表型。在尿道下裂的修復(fù)重建中有多種手術(shù)技巧。男孩的尿道下裂被定義為陰莖的3個(gè)異常：（1）尿道口異位，可位于陰莖頭腹側(cè)到會(huì)陰的任何部位；（2）陰莖向腹側(cè)異常彎曲（陰莖痛性勃起）；（3）包皮的異常分布，背側(cè)如“頭巾”，腹側(cè)包皮缺乏；（4）尿道海綿體發(fā)育不全。第二和第三個(gè)特征不是所有病例都存在。

尿道下裂發(fā)病原因目前尚未完全明確，多認(rèn)為是環(huán)境與基因改變共同導(dǎo)致[19]。AR基因突變可能是引起單純性尿道下裂的一個(gè)原因，即使是病變最輕的尿道下裂[20]。染色體異常、有關(guān)男性發(fā)育的基因缺陷（SRDSA基因和AIS）、下丘腦-垂體-性腺軸功能異常等都會(huì)導(dǎo)致尿道下裂的發(fā)生[21]。SRD5A2基因在尿道下裂中有8.6%的突變率，而正常兒童SRD5A2是高度保守的，很少突變[22]。5α-還原酶抑制劑可以永久的引起小鼠肛生殖距離縮短和乳頭發(fā)育異常，且與尿道下裂的發(fā)生率有劑量依賴(lài)關(guān)系[23]。CYP17是睪酮合成中的關(guān)鍵酶，由于CYP17突變物E305G缺乏17，20-裂解酶活性，無(wú)法介導(dǎo)17 α-羥基孕烯醇酮轉(zhuǎn)化為脫氫異雄酮（DHEA），從而導(dǎo)致包括尿道下裂的多種男性畸形[24]。在尿道下裂患者的包皮組織中，AR基因的甲基化程度較正常對(duì)照組高，導(dǎo)致AR表達(dá)水平下降，這種調(diào)節(jié)AR水平變化似乎受DNMT（DNA甲基轉(zhuǎn)移酶）3A的調(diào)節(jié)[25]，AR基因的這種遺傳學(xué)上的改變可能與尿道下裂的發(fā)病有關(guān)。正常的性別分化依賴(lài)于睪酮的正常合成及其代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化，以及相應(yīng)的功能性AR的存在；AR基因、Ⅱ- 型5α還原酶基因、CYP17 、ZFHX1B 基因等的表達(dá)異常均有助于解釋男性尿道下裂和假兩性畸形的尿道形成機(jī)制[26]。

近20年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)尿道下裂進(jìn)行了很多基因方面的研究，如雄激素受體、5α還原酶以及SRY、SOX、HOX基因等，試圖從分子學(xué)水平揭示先天性發(fā)育畸形的發(fā)生機(jī)制。雖然目前尚未證實(shí)尿道下裂的共同致病基因，但一致認(rèn)為該病的發(fā)生受到雄激素影響，具有復(fù)雜的遺傳背景，是遺傳和環(huán)境因素相互作用改變了基因的表達(dá)[27]。

尿道下裂在PAIS患者中較為常見(jiàn)，主要由AR基因突變所致，甚至認(rèn)為少數(shù)單純性尿道下裂也可能是AR基因突變所致。由此看來(lái)，PAIS與尿道下裂具有高度相關(guān)性。

（二）雄激素不敏感綜合征與隱睪

隱睪的發(fā)生是多因素的。未下降的睪丸可以停留在腹腔與陰囊位置以外的任何部位，更為少見(jiàn)的情況是，睪丸并未沿正常下降通道移動(dòng)而是移行于陰囊外的異常位置。隱睪癥（Cryptorchidism）[18]也可稱(chēng)之為睪丸未降（undescended testis），兩個(gè)名詞都指“異位睪丸”，但隱睪癥從字面上說(shuō)是“隱蔽的睪丸”，因?yàn)榇蠖鄶?shù)的陰囊外睪丸在出生時(shí)都可以觸及，故睪丸未降可能是更恰當(dāng)?shù)男g(shù)語(yǔ)。有證據(jù)表明隱睪癥患者表現(xiàn)出廣泛的基因表型異常。睪丸位置異常、單側(cè)或雙側(cè)下降不良、附睪結(jié)構(gòu)異常、睪丸內(nèi)部結(jié)構(gòu)異常、睪丸激素異常和相關(guān)的其他先天性異常（如尿道下裂）等都是隱睪癥的常見(jiàn)變異。人類(lèi)隱睪癥精確的分子和遺傳學(xué)機(jī)制至今未明[18]。

患AIS和低促性腺激素性性功能減退癥病人有雙側(cè)隱睪[18]。成人CAIS患者絕大多數(shù)以原發(fā)性閉經(jīng)或女性外觀、腹股溝可觸及腫物為主訴就診，體型為女性，乳房發(fā)育好，腋毛及陰毛稀疏，無(wú)胡須及喉結(jié)，外陰完全女性化表現(xiàn)，盲端陰道，腹內(nèi)一般無(wú)生殖管，但可有苗勒管的殘留組織，睪丸可位于腹腔、腹股溝或大陰唇，術(shù)后病理為類(lèi)似隱睪，無(wú)精子生成及輸精管[28]。隱睪患兒提睪肌AR數(shù)量低于正常，可能是引起睪丸未降的重要原因之一[29]。

可見(jiàn)，AIS與隱睪之間存在著必然的相關(guān)性，但其相關(guān)性究竟如何，如何進(jìn)行簡(jiǎn)便、精確地鑒別，都仍需進(jìn)一步研究明確和證實(shí)。

總 結(jié)

綜上所述，AIS主要由于AR基因突變，導(dǎo)致靶組織對(duì)雄激素不敏感，其臨床癥狀中尿道下裂、隱睪較為常見(jiàn)，但并非所有的尿道下裂、隱睪都屬于AIS。目前要早期鑒別這3種疾病，遺傳學(xué)檢查（基因診斷）是唯一選擇。但目前缺乏完善的AIS診治體系，大多AIS患者，尤其農(nóng)村、邊遠(yuǎn)山區(qū)等醫(yī)療技術(shù)、經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)的患者，到青春期或成人階段才被發(fā)現(xiàn)，基因性別與其社會(huì)性別存在較大差異，無(wú)論能否手術(shù)改善對(duì)患者均是一種莫大的痛苦，不僅直接阻礙我國(guó)人口素質(zhì)的提高，更容易產(chǎn)生心理扭曲，危害社會(huì)，而部分落后地區(qū)患者到晚期才被發(fā)現(xiàn)，預(yù)后極差。因此，建立一套AIS、尿道下裂、隱睪的規(guī)范基因診斷體系顯得尤為重要，而更進(jìn)一步建立AIS的兒童基因篩查譜系更迫在眉睫。

雄激素不敏感綜合征; 尿道下裂; 隱睪;綜述

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（2014-05-27收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.08.020

R 596.12