睪丸微石癥的研究進(jìn)展

何 強(qiáng) 姚史武

廣東省梅州市人民醫(yī)院泌尿外一科（梅州 514031）

睪丸微石癥的研究進(jìn)展

何 強(qiáng) 姚史武

廣東省梅州市人民醫(yī)院泌尿外一科（梅州 514031）

睪丸微石癥（testicular microlithiasis，TM）是指睪丸生精小管內(nèi)可見(jiàn)彌散分布的由羥基磷灰石形成的鈣化灶，是一種相對(duì)少見(jiàn)的疾病。該病由Priebe等[1]于1970年首次報(bào)道。研究顯示有許多疾病與該病相關(guān)，如睪丸生殖細(xì)胞瘤、睪丸扭轉(zhuǎn)、睪丸萎縮、精索靜脈曲張、性腺發(fā)育不全、克氏綜合征等。由于國(guó)內(nèi)大規(guī)模臨床調(diào)查較少，本文就近十年國(guó)外研究TM的流行病學(xué)調(diào)查與腫瘤的關(guān)系以及隨訪做一綜述，為臨床該疾病的認(rèn)識(shí)提供一些幫助。

一、流行病學(xué)

由于TM臨床較少見(jiàn)，因此在健康人群中的發(fā)病率報(bào)道較少。Peterson等[2]報(bào)道成年人的發(fā)病率為5.6%（84/1504）。Serter等[3]報(bào)道該病青少年的發(fā)病率為2.4%（53/2179）。Goede等[4]報(bào)道TM未成年人發(fā)病率為（28/670）4.2%，而且隨著年齡的增大而增加。而大部分統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)自不同原因就診的患者人群，由于所選患者人群不同，發(fā)病率差異較大，也未發(fā)現(xiàn)地區(qū)之間的明顯差異（見(jiàn)表1）。

表1 TM在不同原因就診人群的發(fā)病率

二、TM與男性不育及精索靜脈曲張

男性不育癥患者中，TM的發(fā)病率為1.5%～2.8%[15]，Zhang等[16]報(bào)道為2.0%（17/832）。我們綜述發(fā)現(xiàn)男性不育患者中TM的發(fā)病率為2.8%～16.7%，可能與病例選擇偏倚有關(guān)。

TM是由于排列在曲細(xì)精管周?chē)募?xì)胞退化，脫落堵塞管腔道。糖蛋白和鈣鹽環(huán)狀同心排列沉積在管腔內(nèi)，是TM 聲像圖特征性表現(xiàn)的基礎(chǔ)。電鏡下見(jiàn)到兩種主要物質(zhì)：中心是密集電子形成的核，周邊被層狀物多層包繞，層狀物由沉積在囊泡中的細(xì)胞碎片（退化中的線粒體）構(gòu)成。電子探針微量分析提示微石中心僅有鈣而無(wú)其他元素。Dutra等[17]則認(rèn)為T(mén)M來(lái)自曲細(xì)精管外因素，由于睪丸支持細(xì)胞包繞鈣鹽沉積物，引起TM的特殊病理表現(xiàn)。曲細(xì)精管變性程度不同，大部分病理顯示20%～60%的曲細(xì)精管受累[18]，生精阻滯在次級(jí)精母細(xì)胞，從而引起男性不育。Jacobsen等[19]研究發(fā)現(xiàn)伴有TM的不育男性精子活力顯著低于不伴T(mén)M的不育患者。而Sakamoto等[8]和Yee等[12]均發(fā)現(xiàn)兩組患者精子活力、精子密度、精子形態(tài)以及精液白細(xì)胞均無(wú)顯著性差異。Jiang等[20]分析了伴有TM不育男性患者精液中抗精子抗體（ASA）的含量，發(fā)現(xiàn)ASA并沒(méi)有顯著升高，認(rèn)為ASA不是TM合并不育的危險(xiǎn)因素。因此，TM能否引起男性不育，以及引發(fā)男性不育的機(jī)制仍存爭(zhēng)議，還有待研究。

精索靜脈曲張與TM關(guān)系研究較少。Hideyuki等[21]比較了精索靜脈曲張合并TM和不合并TM患者中，年齡、精液分析指標(biāo)、生殖激素水平的差別,發(fā)現(xiàn)兩組無(wú)顯著性差異。他報(bào)道TM在精索經(jīng)脈曲張患者中的發(fā)病率為6.7%（15/224）, Kosan等[22]在他的研究中報(bào)道為6.5%（11/168），都接近健康人群的發(fā)病率。

三、TM與睪丸腫瘤

睪丸原位癌是一種發(fā)病率較高的浸潤(rùn)性睪丸癌的癌前病變。Linke等[23]對(duì)1388例健康男性進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，6例睪丸原位癌（0.43%），其中有兩例合并有TM。De Jong[24]研究發(fā)現(xiàn)不育人群中，20%的睪丸原位癌患者合并有雙側(cè)TM，相比不合并TM的患者只占0.5%。在患有睪丸生殖細(xì)胞瘤的患者中，對(duì)側(cè)發(fā)生睪丸腫瘤或原位癌的風(fēng)險(xiǎn)為5%，而如果對(duì)側(cè)睪丸合并TM，風(fēng)險(xiǎn)將增加為22%～78%[25]。此外，在患有睪丸生殖細(xì)胞瘤的家族中，TM的發(fā)病率也較普通人群中高，TM也是一個(gè)危險(xiǎn)因素；TM的高發(fā)除了有共同影響外，也有可能在家族中存在著TM的遺傳易感性和睪丸生殖細(xì)胞瘤的遺傳易感性[26]。另外Tan等[27]發(fā)表了一篇關(guān)于TM預(yù)測(cè)合并發(fā)生生精小管生殖細(xì)胞內(nèi)瘤（IGCN）和睪丸生殖細(xì)胞瘤危險(xiǎn)度的Meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)（SR）的論文，研究中33個(gè)臨床研究被納入，結(jié)論是TM能夠增加生殖細(xì)胞腫瘤的危險(xiǎn)度，盡管目前對(duì)此還有爭(zhēng)議，但作者認(rèn)為T(mén)M有誘發(fā)睪丸丸腫瘤的可能，故必須對(duì)患者嚴(yán)密隨訪。

四、TM的隨訪及治療

已有大量報(bào)道推薦對(duì)于TM的患者應(yīng)行睪丸彩超定期隨訪，也有建議定期體格檢查是一種可行的方法。此外，還有研究認(rèn)為T(mén)M患者可行常規(guī)體格檢查，如合并有睪丸癌傾向的患者人群，如隱睪病史、睪丸下降不全、家族有睪丸癌疾病史，可行睪丸彩超。

由于缺乏足夠病例以及隨訪時(shí)間較短，因此目前還很難確定由TM進(jìn)展為睪丸腫瘤的時(shí)間間隔。我們綜述近幾年發(fā)表的包含TM跟蹤隨訪的論文（見(jiàn)表2），發(fā)現(xiàn)僅有2例為新增的睪丸腫瘤的患者，而且其中一例患者[5]在隨訪之前曾因右側(cè)睪丸腫瘤行右側(cè)睪丸切除術(shù)，隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)左側(cè)睪丸腫瘤，所以對(duì)TM的患者短期隨訪可能并不能發(fā)現(xiàn)睪丸腫瘤，需要長(zhǎng)期跟蹤隨訪。還有學(xué)者建議[28]對(duì)于50歲以下的TM合并至少一個(gè)危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)行睪丸活檢，而且做OCT3/4免疫組化分析。這些危險(xiǎn)因素包括男性不育、雙側(cè)TM、隱睪癥、睪丸萎縮。

表2 TM患者隨訪新增腫瘤的發(fā)生例數(shù)

關(guān)于TM的治療尚無(wú)臨床報(bào)道， TM患者曲細(xì)精管梗阻，繼發(fā)炎癥反應(yīng)，曲細(xì)精管內(nèi)壓力增高，繼而影響睪丸血流，一部分患者可用抗生素治療從而提高精子質(zhì)量，但這種治療方法并不能提高受孕率[34]。近年來(lái)一種能自我復(fù)制的極其微小的叫納米細(xì)菌的微生物引起了科學(xué)界的廣泛關(guān)注，有研究顯示納米細(xì)菌有可能參與不育男性的TM的形成，將為不育癥的治療提供新的治療靶點(diǎn)[16]。

五、TM與其他疾病

Vachon等[35]比較92例唐氏綜合征（DS）患兒與200例正常兒童，發(fā)現(xiàn)DS患兒TM發(fā)病率29%，明顯高于正常組（7%）；對(duì)年齡進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長(zhǎng)，TM發(fā)病率有增加趨勢(shì)。Goede等[36]報(bào)道DS患兒TM發(fā)病率為22.8%，與前者接近，但他并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)發(fā)病率有年齡差異。

McCune-Albright 綜合征是一種骨生長(zhǎng)發(fā)育性病變，臨床以骨骼損害、性早熟和皮膚色素沉著為本病3大主征的疾病，Wasniewska等[37]報(bào)道了8例該病患者，其中6例合并TM，認(rèn)為T(mén)M也是McCune-Albright綜合征的主要臨床表現(xiàn)。Bercovitch等報(bào)道了12例TM合并彈性假黃瘤病的患者，認(rèn)為T(mén)M可能與該病病理變化有關(guān)[38]。最近Barchetti等[39]報(bào)道了兩例腹膜后腫瘤的患者，一例證實(shí)未成熟畸胎瘤，一例為卵黃囊瘤，這兩例患者睪丸彩超均可見(jiàn)彌漫的雙側(cè)TM。TM 究竟是上述疾病的病因或結(jié)果還是偶然巧合目前尚無(wú)明確結(jié)論。

結(jié) 語(yǔ)

近年來(lái)，隨著超聲高頻探頭在臨床中的應(yīng)用，能夠發(fā)現(xiàn)越來(lái)越精細(xì)的睪丸病變，TM的檢出率也逐漸增加，TM合并各種疾病的報(bào)道也越來(lái)越多。而國(guó)內(nèi)尚無(wú)大規(guī)模的臨床病例對(duì)照研究及隊(duì)列研究，對(duì)該病理表現(xiàn)沒(méi)有引起足夠的重視。隨著國(guó)內(nèi)各大型醫(yī)院隨訪機(jī)制的建立，對(duì)TM的認(rèn)識(shí)將會(huì)越來(lái)越深刻，對(duì)該病診療指南制定以對(duì)睪丸腫瘤的早期診斷有一定指導(dǎo)意義。

睪丸微石癥; 不育, 男性; 睪丸腫瘤

1 Priebe CJ Jr, Garret R.Pediatrics1970; 46(5): 785-788

2 Peterson AC, Bauman JM, Light DE,et al. J Urol2001; 166(6): 2061-2064

3 Serter S, Gümü? B, Unlü M, et al. Scand J Urol Nephrol2006; 40(3): 212-214

4 Goede J, Hack WW, van der Voort-Doedens LM,et al. J Urol2009; 182(4): 1516-20

5 Derogee M, Bevers RF, Prins HJ,et al.Urology2001; 57(6): 1133-7

6 Middleton WD, Teefey SA, Santillan CS.Radiology2002; 224(2): 425-438

7 Konstantinos S, Alevizos A, Anargiros M,et al. Int Braz J Urol2006 .32(4):434-8; discussion 439

8 Sakamoto H, Shichizyou T, Saito K,et al. Urology2006; 68(3): 636-641

9 Ahmad I, Krishna NS, Clark R,et al. Int Urol Nephrol2007; 39(4): 1177-1181

10 Miller FN, Rosairo S, Clarke JL,et al. Eur Radiol2007; 17(2): 363-369

11 Dutra RA, Perez-Bóscollo AC, Melo EC,et al.Acta Cir Bras2011; 26(5): 387-390

12 Yee WS, Kim YS, Kim SJ,et al. Korean J Urol2011; 52(3): 172-177

13 Waleed NJ, Ehab JM, Baha'a M,et al. Iraq Postgraduate Med J2012; 11(2): 280-283

14 Volokhina YV, Oyoyo UE, Miller JH.Pediatr Radiol2014; 44(1): 50-55

15 Qublan HS. Al-Okoor K, Al-Ghoweri AS,et al. J Clin Ultrasound2007; 35(8): 437-441

16 Zhang QH, Lu GS, Shen XC,et al. J Androl2010; 31(2): 121-125

17 Dutra RA, Perez-Bóscollo AC, Melo EC,et al. Acta Cir Bras2011; 26(5): 387-390

18 Nistal M, Paniagua R, Díez-Pardo JA.J Urol1979; 121(4): 535-537

19 Jacobsen R, Bostofte E, Engholm G,et al. BMJ2000; 321(7264): 789-792

20 Jiang H, Zhu WJ.Andrologia2013; 45(5): 305-309

21 Hideyuki K, Koichi N, Toshiaki N,et al. Reprod Med Biol2002; 1: 75-79

22 Kosan M, Gonulalan U, Ugurlu O,et al. Urology2007; 70(6): 1184-1186

23 Linke J, Loy V, Dieckmann KP.J Urol2005; 173(5): 1577-1579

24 De Jong BW, De Gouveia Brazao CA, Stoop H,et al. J Urol2004; 171(1): 92-96

25 Bach AM, Hann LE, Shi W, et al.AJR Am J Roentgenol2003; 180(2): 497-500

26 Korde LA, Premkumar A, Mueller C,et al. Br J Cancer2008; 18; 99(10): 1748-1753

27 Tan IB, Ang KK, Ching BC,et al. Cancer2010; 116(19): 4520-4532

28 van Casteren NJ. Looijenga LH, Dohle GR.Int J Androl2009; 32(4): 279-287

29 Leenen AS, Riebel TW.Pediatr Radiol2002; 32(8): 575-579

30 Ou SM, Lee SS, Tang SH,et al. Arch Androl2007; (6): 339-344

31 De Castro BJ, Peterson AC, Costabile RA.J Urol2008; 179(4): 1420-1423; discussion 1423

32 Chiang LW, Yap TL, Asiri MM,et al. J Pediatr Urol2012; 8(2): 162-165

33 Richenberg J, Brejt N.Eur Radiol2012; 22(11): 2540-2546

34 Dohle GR, Colpi GM, Hargreave TB.Eur Urol2005; 48(5): 703-711

35 Vachon L, Fareau GE, Wilson MG,et al. J Pediatr2006; 149(2): 233-236

36 Goede J, Weijerman ME, Broers CJ,et al. J Urol2012; 187(3): 1012-1017

37 Wasniewska M, De Luca F, Bertelloni S,et al. J Pediatr2004; 145(5): 670-672

38 Bercovitch RS, Januario JA, Terry SF,et al. Radiology2005; 237(2): 550-554

39 Barchetti F, De Marco V, Barchetti G,et al. Case Rep Oncol2013; 6(3): 520-525

（2014-04-17收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.08.019

R 697.22