神經(jīng)及其他因子在子宮內(nèi)膜異位性疾病疼痛中作用的研究進(jìn)展

劉 芳（綜述） 朱芝玲（審校）

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 上海 200011）

神經(jīng)及其他因子在子宮內(nèi)膜異位性疾病疼痛中作用的研究進(jìn)展

劉 芳（綜述） 朱芝玲△（審校）

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 上海 200011）

疼痛是子宮內(nèi)膜異位性疾病患者的典型癥狀之一，反復(fù)發(fā)作一直是治療的難點(diǎn)。內(nèi)膜異位性疾病疼痛產(chǎn)生的機(jī)制尚不明確，目前針對(duì)疼痛的治療以非甾體類消炎藥、激素類藥物為主，但效果均不明顯，且存在其他不良反應(yīng)。為進(jìn)一步加強(qiáng)疼痛的治療，眾多學(xué)者針對(duì)疼痛發(fā)生的相關(guān)因素如神經(jīng)纖維、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、縮宮素受體、辣椒素受體等展開研究。本文就子宮內(nèi)膜異位性疾病疼痛相關(guān)因素研究現(xiàn)狀進(jìn)行闡述。

子宮內(nèi)膜異位； 子宮腺肌癥； 疼痛； 痛經(jīng)； 盆腔痛

子宮內(nèi)膜異位性疾病是指具有活性的子宮內(nèi)膜組織（包括腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜以外部位，包括子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）及子宮腺肌癥，其中前者指內(nèi)膜出現(xiàn)在子宮以外，后者指內(nèi)膜出現(xiàn)在子宮肌層。此類疾病為育齡期婦女常見病，發(fā)病率10%～15%。常見臨床表現(xiàn)痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛、排便痛、不孕等。疼痛是眾多患者的共同表現(xiàn)，反復(fù)發(fā)作的疼痛嚴(yán)重影響了患者的健康及生活質(zhì)量，但疼痛產(chǎn)生的機(jī)制尚未完全闡明。隨著神經(jīng)纖維的異常分布、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的高表達(dá)等觀點(diǎn)的相繼提出，疼痛相關(guān)因子的研究不斷深入，能夠指導(dǎo)我們進(jìn)一步對(duì)疼痛產(chǎn)生的機(jī)制進(jìn)行研究。現(xiàn)將關(guān)于疼痛相關(guān)因子方面的研究進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究疼痛治療提供依據(jù)。

神經(jīng)纖維疼痛的產(chǎn)生與神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)密切相關(guān)，近年來的研究集中于神經(jīng)纖維在內(nèi)異癥患者中的分布、類型以及兩者與疼痛間的關(guān)系。

神經(jīng)纖維異常分布 通過兔抗人抗蛋白基因產(chǎn)物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）染色標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜功能層中神經(jīng)纖維異常增多，而在正常對(duì)照中僅在子宮內(nèi)膜基底層有神經(jīng)分布[1]。此外，子宮肌層神經(jīng)纖維也異常增高。同樣采用檢測(cè)PGP9.5的方法，在異位病灶包括卵巢、腹膜、深部浸潤(rùn)部位等均發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維的異常增高[2-4]。另外，通過神經(jīng)突觸生長(zhǎng)標(biāo)記物生長(zhǎng)相關(guān)蛋白-43（growth associated protein-43，GAP-43）分析，還發(fā)現(xiàn)感覺神經(jīng)纖維僅和未成熟的血管相伴出現(xiàn)，而在內(nèi)異灶內(nèi)形成成熟血管的基質(zhì)內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)感覺神經(jīng)纖維出現(xiàn)[2]。

內(nèi)膜生長(zhǎng)在整個(gè)月經(jīng)周期隨激素水平變化改變，而神經(jīng)纖維的分布是否受激素影響仍存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)在位內(nèi)膜神經(jīng)纖維的密度在分泌期略高，提示神經(jīng)分布可能受激素波動(dòng)的影響[1]。而國(guó)外研究比較了月經(jīng)周期3個(gè)不同階段內(nèi)異灶中神經(jīng)纖維分布情況，發(fā)現(xiàn)腹膜異位內(nèi)膜灶中神經(jīng)纖維的分布在整個(gè)月經(jīng)周期并無顯著性差異[5]。Mechsner等[6]比較了激素治療組和未經(jīng)激素治療組，發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜異位灶神經(jīng)分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且治療后疼痛癥狀并未緩解。國(guó)內(nèi)的研究集中于在位內(nèi)膜，而國(guó)外側(cè)重異位的內(nèi)膜病灶。激素治療對(duì)內(nèi)異癥疼痛緩解是否有效，尚有待進(jìn)一步研究。

神經(jīng)纖維的類型 選擇不同神經(jīng)類型特異性標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)異位癥患者在位內(nèi)膜功能層中血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、神經(jīng)肽 Y（neuropeptide Y，NPY）、P物質(zhì)（substance P，SP）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）陽性神經(jīng)纖維，提示為感覺纖維C；基底層中SP、CGRP、酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）、VIP、NPY 陽性，乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體（vesicular acetylcholine transporter，VACh T）陰性，提示為感覺神經(jīng)纖維C、Aδ及腎上腺素能神經(jīng)纖維混合。NPY、SP、CGRP、VIP在正常對(duì)照組的內(nèi)膜基底層也同樣可檢測(cè)到，但功能層則檢測(cè)不出。除上述3種纖維存在外，肌層還可檢測(cè)到膽堿能神經(jīng)纖維，且病例組和對(duì)照組間無差異[7]。采用同樣神經(jīng)類型標(biāo)記物的方法，也檢測(cè)出卵巢內(nèi)膜異位囊腫中有感覺、交感、副交感神經(jīng)的分布[3]。定性出神經(jīng)纖維的類型后，Arnold等[8]提出各種神經(jīng)纖維的分布不均衡與疼痛的產(chǎn)生相關(guān)。在比較腹膜異位病灶與正常腹膜后發(fā)現(xiàn)，病灶中感覺神經(jīng)纖維增多而交感神經(jīng)纖維減少，通過兩組腹腔液改變來調(diào)整兩種神經(jīng)的分布，直接緩解炎癥和疼痛。

神經(jīng)纖維與疼痛的關(guān)系 劉莉娜等[9]的研究將病例組分成了疼痛組與非疼痛組，疼痛組通過視覺模擬評(píng)分分成輕、中、重組，發(fā)現(xiàn)疼痛組中PGP9.5、SP和 神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）3個(gè)神經(jīng)特異性標(biāo)記物均高于非疼痛組和對(duì)照組，并且均與疼痛程度呈正相關(guān)。此研究中非疼痛組3個(gè)標(biāo)記物升高，但并未出現(xiàn)癥狀，提示神經(jīng)纖維的表達(dá)引起癥狀有一定閾值。臨床上深部浸潤(rùn)型內(nèi)異癥患者疼痛程度較為嚴(yán)重，Wang等[4]比較了深部浸潤(rùn)型患者和腹膜型患者異位病灶神經(jīng)纖維分布情況，發(fā)現(xiàn)前者神經(jīng)纖維分布較豐富，可用以解釋前者盆腔劇痛的原因。這也提示疼痛程度與神經(jīng)纖維分布量呈正相關(guān)。

目前來看，神經(jīng)纖維與疼痛關(guān)系的研究?jī)H局限在疼痛程度與神經(jīng)纖維表達(dá)量的研究上，神經(jīng)纖維類型與疼痛關(guān)系以及神經(jīng)纖維是通過什么樣的傳導(dǎo)通路引起疼痛等還有待進(jìn)一步研究。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子內(nèi)異癥患者內(nèi)膜層神經(jīng)纖維的異常表達(dá)，往往伴隨著神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的高分泌，而神經(jīng)因子的高表達(dá)反過來可以促進(jìn)神經(jīng)纖維的生長(zhǎng)。抑制這些因子可以作為治療疼痛的方案之一，另外特異性因子的檢測(cè)也可作為非侵入性診斷方法的一個(gè)突破方向。

NGF NGF是較早被認(rèn)識(shí)而廣泛研究的因子。NGF在內(nèi)膜腺上皮及間質(zhì)中均有表達(dá)，其存在高親和力的酪氨酸激酶受體A（tyrosinekinase A，Trk A）和低親和力的P75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體（p75 neurotrophin receptor，p75NTR），前者在內(nèi)膜腺上皮及間質(zhì)中大量表達(dá)，而后者僅在內(nèi)異癥患者并且有疼痛的內(nèi)膜間質(zhì)中少量表達(dá)[10]。Li等[11]通過tamoxifen（他莫西芬）誘導(dǎo)出子宮腺肌癥動(dòng)物模型，并檢測(cè)出模型組子宮中NGFβ以及2種受體的蛋白表達(dá)均高于對(duì)照組，而在背根神經(jīng)節(jié)中Trk Am RNA高于對(duì)照組，且上述幾種因子水平隨著動(dòng)物年齡增加，即腺肌癥嚴(yán)重程度增加而升高。

Barcena de Arellano等[12]比較內(nèi)異癥患者和對(duì)照組腹腔液中NGF的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)病例組高于對(duì)照組；并且進(jìn)行神經(jīng)生長(zhǎng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在加了患者腹腔液的培養(yǎng)基中培養(yǎng)神經(jīng)節(jié)，可見神經(jīng)生長(zhǎng)，而加了對(duì)照組腹腔液的培養(yǎng)基中僅有少量邊緣神經(jīng)生長(zhǎng)。這表明患者腹腔液中有物質(zhì)促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)2種NGF抑制劑可以抑制腹腔液的促神經(jīng)增長(zhǎng)作用。

NGF的增高促進(jìn)了神經(jīng)纖維的生長(zhǎng)，但其與內(nèi)異癥患者的疼痛癥狀間的關(guān)系并不明確。有研究將患者按疼痛程度、痛經(jīng)和盆腔痛等進(jìn)行分組后比較，發(fā)現(xiàn)不同表現(xiàn)組的NGF間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。NGF在內(nèi)異癥患者中高表達(dá)，但它在疼痛產(chǎn)生過程中的作用并未闡明，是否通過患者腹腔液中異常表達(dá)的炎性因子起作用還有待進(jìn)一步研究。

NT4/5，NT3，BDNF，P物質(zhì) Browne等[14]在研究?jī)?nèi)異癥患者在位內(nèi)膜神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，患者在位內(nèi)膜神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白4/5（neurotrophin4/5，NT4/5）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）高表達(dá)。類似的研究也發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)疼痛的P物質(zhì)以及NT3在異位內(nèi)膜中表達(dá)陽性[2]。這些特異性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的提出，雖然還不能完全解釋其在內(nèi)異癥疼痛中的作用，但也為非侵入性診斷方法的研究提供了方向。

辣椒素受體 辣椒素受體（transient receptor potential vanilloid，TRPV）主要在痛覺感受器表達(dá)，正常組織內(nèi)也可有少量表達(dá)；可結(jié)合多種有害刺激信號(hào)，如高溫、酸性刺激、炎癥刺激等，介導(dǎo)相應(yīng)信號(hào)通路的激活，釋放感覺神經(jīng)肽，最終引起痛覺過敏、疼痛等。

比較內(nèi)異癥患者有無疼痛癥狀的兩組異位內(nèi)膜，疼痛組TRPV表達(dá)量高于非疼痛組，但表達(dá)量和月經(jīng)周期、疼痛程度間的相關(guān)性并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。子宮腺肌癥患者的典型癥狀為痛經(jīng)，在研究TRPV與痛經(jīng)關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，該受體僅在異位內(nèi)膜灶中高表達(dá)，并且這種高表達(dá)與痛經(jīng)程度呈正相關(guān)[16]。上述兩個(gè)研究在受體表達(dá)量與疼痛程度關(guān)系的結(jié)果上并不一致，但疼痛程度是通過主觀感受評(píng)估的，不同個(gè)體耐受程度不同，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。

TRPV的高表達(dá)如何引起疼痛尚不明確，有研究發(fā)現(xiàn)慢性盆腔痛患者體內(nèi)TRPV的表達(dá)和神經(jīng)纖維分布量并不一致，推測(cè)TRPV激活后并非直接由神經(jīng)纖維傳入引起疼痛感覺，而是通過和炎癥介質(zhì)間相互影響最終引起神經(jīng)源性的炎性疼痛[17]。

縮宮素受體 正常非孕期內(nèi)膜上皮細(xì)胞表達(dá)縮宮素受體（oxytocin receptor，OTR），間質(zhì)細(xì)胞幾乎無表達(dá)[18]。研究表明異位癥患者無論是在位內(nèi)膜還是異位內(nèi)膜，OTR均比正常對(duì)照組高，并且疼痛組高于非疼痛組，提示OTR的異常表達(dá)可能參與了內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展，并且與疼痛的發(fā)生相關(guān)。OTR的表達(dá)受雌孕激素調(diào)控，增殖期表達(dá)增加，排卵后降低。宴紅等[19]的研究則發(fā)現(xiàn)異位癥患者在位內(nèi)膜增殖期和分泌期OTR表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示可能局部激素紊亂所致，但不能排除樣本量小造成的偏倚。此外該研究中比較疼痛組與非疼痛組，前者OTR表達(dá)高，但疼痛程度與表達(dá)量間并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。

OTR表達(dá)與疼痛的關(guān)系在腺肌癥患者中也有相同發(fā)現(xiàn)。在比較腺肌癥患者和對(duì)照組內(nèi)膜后，發(fā)現(xiàn)病例組子宮收縮幅度、OTR表達(dá)量均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；相關(guān)性分析還得出疼痛視覺評(píng)分結(jié)果和收縮幅度、OTR表達(dá)量間呈正相關(guān)。另外在體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中證明曲古抑菌素A（TSA）和炎琥寧可以抑制OTR的表達(dá)，但這種抑制作用在人體是否能緩解痛經(jīng)患者的疼痛還有待進(jìn)一步動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)加以證明[20]。

結(jié)合珠蛋白 結(jié)合珠蛋白（haptoglobin，Hp）主要在肝臟合成，是一種急性期反應(yīng)蛋白，認(rèn)為與人體的免疫功能、抑制前列腺素合成等有關(guān)。Sharpe-Timms等[21]首次在異位癥患者腹腔液中的內(nèi)膜碎片中發(fā)現(xiàn)了結(jié)合珠蛋白基因的表達(dá)，并認(rèn)為結(jié)合珠蛋白在異位內(nèi)膜種植過程中起到免疫逃逸的作用。其后又發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜樣腺癌患者的腺體上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞中結(jié)合珠蛋白的表達(dá)[22]。但研究均認(rèn)為該蛋白主要在免疫功能及血管生成方面起作用。我國(guó)學(xué)者在比較子宮腺肌癥痛經(jīng)者和非痛經(jīng)者中結(jié)合珠蛋白的表達(dá)程度后，發(fā)現(xiàn)無痛經(jīng)組病灶中Hp的表達(dá)高于痛經(jīng)組，而且隨著疼痛程度增加，表達(dá)量降低，Hp表達(dá)量與疼痛程度呈負(fù)相關(guān)。認(rèn)為Hp抑制痛經(jīng)主要通過抑制前列腺素生成發(fā)揮作用。另外Hp的表達(dá)在不同月經(jīng)周期，其表達(dá)是否受雌孕激素的影響還有待進(jìn)一步研究[23]。

結(jié)語就目前關(guān)于內(nèi)異癥疼痛相關(guān)因子的研究多集中為病例對(duì)照研究，采集臨床上病理標(biāo)本行免疫組化等發(fā)現(xiàn)兩組各因子間的差異性，然后通過主觀痛覺評(píng)分分析各因子與疼痛的相關(guān)性，各因子究竟如何引起疼痛的機(jī)制尚未闡明，有待進(jìn)一步深入研究。這些因子的提出一方面給疼痛治療提供了靶點(diǎn)，另一方面也為內(nèi)異癥非侵入性診斷方法的研究提供線索。

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Recent advances in the study of nerve and many other factors＇effects on the pain of endometriosis and adenomyosis

LIU Fang，ZHU Zhi-ling△
（Department of Combine Traditional Chinese and Western Medicine，Obstetrics&Gynecology Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai200011，China）

endometriosis； adenomyosis； pain； dysmenorrhea； pelvic pain

R 711.71

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.02.024

2013-04-16；編輯：沈玲）

上海市科委基金（12401902200）

△Corresponding author E-mail：zhilingzhu888@126.com

【Ahstract】The pain is one of the typical symptoms of endometriosis and adenomyosis，and its repeated attack is difficult to treat.The mechanism of the pain is unknown.The non-steroidal antiinflammatory drugs and hormone drugs are the primary drugs used in clinic，but their poor effect and side-effects need to be improved.In order to find better therapeutic methods，many researchers concentrated on the mechanism of the pain.The pain related factors such as nerve fibers，nerve nutrient factors，oxytocin receptor and capsicin receptor became the research hotspot.This article is aimed to review the published literatures that demonstrated the pain related factors in endometriosis and adenomyosis.

*This work was supported hy the Shanghai Committee of Science and Technology（12401902200）.