急性高容量血液稀釋（AHHD）對靶控輸注（TCI）不同溶劑丙泊酚血藥濃度的影響

劉 偉劉曉茜宮 燕唐 俊△張麗軍

（1復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院麻醉科 上海 201508；2上海市公共衛(wèi)生臨床中心科學(xué)研究部 上海 201508）

急性高容量血液稀釋（AHHD）對靶控輸注（TCI）不同溶劑丙泊酚血藥濃度的影響

劉 偉1劉曉茜2宮 燕1唐 俊1△張麗軍2

（1復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院麻醉科 上海 201508；2上海市公共衛(wèi)生臨床中心科學(xué)研究部 上海 201508）

目的觀察急性高容量血液稀釋（acute hypervolemic hemodilution，AHHD）對靶控輸注（target controlled infusion，TCI）不同溶劑丙泊酚血藥濃度及腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）的影響，以指導(dǎo)血液稀釋期間麻醉藥丙泊酚的使用。方法40例ASA I～Ⅱ級擇期手術(shù)患者隨機分為4組：長鏈丙泊酚稀釋組（LH組）與未稀釋組（L組），中長鏈丙泊酚稀釋組（MH組）與未稀釋組（M組），每組10例。全程使用丙泊酚TCI靜脈麻醉，以血漿靶濃度4μg/mL進行誘導(dǎo)氣管插管，插管后即刻降至3μg/mL持續(xù)輸注。在3μg/mL丙泊酚TCI 10 min時，LH和MH組以15 m L/kg輸注羥乙基淀粉130/0.4氯化納注射液實施血液稀釋，L和M組輸注乳酸林格氏液。于術(shù)前（T0）、3μg/mL丙泊酚輸注10 min（T1）、70 min（T2）、90 min（T3）時，采集動脈血，測定血球壓積（hematocrit，Hct），用HPLC法測定丙泊酚濃度，同時觀察BIS的變化。結(jié)果T2、T3與T0相比較，LH組Hct值分別降低25.6%、28.2%，MH組Hct值分別降低28.9%、28.2%。T2、T3時LH、MH組丙泊酚血藥濃度分別為1.80、1.78μg/mL和1.84、1.76μg/m L，均明顯低于靶控濃度3μg/m L（P＜0.05）。稀釋組丙泊酚血藥濃度明顯低于未稀釋組（P＜0.05）。LH、MH組在T2、T3時的BIS值分別為49.89、49.55和49.66、49.33，較L、M組的41.89、41.22和40.55、40.67明顯升高（P＜0.01）。不同溶劑丙泊酚間的血藥濃度無明顯差異。結(jié)論AHHD后丙泊酚的血藥濃度較TCI設(shè)定值明顯下降，且BIS值有所上升，因此為了維持麻醉深度可能需要增加丙泊酚劑量，且兩種不同溶劑丙泊酚間沒有差異。

急性高容量血液稀釋（AHHD）； 丙泊酚； 血藥濃度； 腦電雙頻指數(shù)（BIS）； 靶控輸注（TCI）

急性高容量血液稀釋（acute hypervolemic hemodilution，AH HD）作為圍術(shù)期血液保護的手段之一已廣泛應(yīng)用于臨床[1]，它不僅能節(jié)約用血，而且具有省時經(jīng)濟、操作簡便、易于推廣等特點。然而，血容量的稀釋可能會影響血藥濃度，從而影響藥物作用。靶控輸注（target controlled infusion，TCI）以藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)原理為基礎(chǔ)，由計算機控制給藥輸注速率，達到血漿或效應(yīng)室的藥物模擬濃度。但是TCI只是以群體藥代學(xué)數(shù)據(jù)模擬計算血漿或效應(yīng)室靶濃度，并非機體的真實數(shù)據(jù)，且不能反映個體間的藥代動力學(xué)差異。研究認(rèn)為，血容量改變和特殊生理狀態(tài)可明顯改變丙泊酚的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，AH HD增加了丙泊酚的全身清除率，縮短了消除半衰期，可能導(dǎo)致藥效減弱[2-3]。本研究旨在討論在高容量血液稀釋條件下，不同溶劑的丙泊酚在恒定的TCI血漿靶濃度下機體實際血藥濃度的變化，并根據(jù)腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）推斷麻醉藥效的變化。為了減少丙泊酚注射痛，我們將溶劑改進為中長鏈，并探討不同溶劑對藥代動力學(xué)的影響。

資料和方法

研究對象經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，選擇40例擇期骨科手術(shù)患者，年齡30～60歲，ASA I～Ⅱ級，無心腦肝腎等系統(tǒng)性疾病，術(shù)前血球血積（hematocrit，Hct）≥35%、Hb≥110 g/L，預(yù)計出血量≥500 m L。按隨機數(shù)表法分為4組：實驗組為長鏈丙泊酚稀釋組（LH組）和中長鏈丙泊酚稀釋組（MH組），對照組為長鏈丙泊酚未稀釋組（L組）和中長鏈丙泊酚未稀釋組（M組），每組10例。采用雙盲法給藥。

給藥方法麻醉前1 h肌注苯巴比妥0.1 g和阿托品0.5 mg。入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖、無創(chuàng)血壓及血氧飽和度，并行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管，用于術(shù)中補液和測中心靜脈壓，于橈動脈穿刺置管用于動脈測壓和采集血樣，所用監(jiān)護儀為GE Datex s/5（芬蘭GE Healthcare公司）。根據(jù)體重、禁食時間輸入乳酸林格氏液0.7 m L·kg-1·h-1進行補液。以長鏈丙泊酚（靜安，批號10EA9813，北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司）或者中長鏈丙泊酚（競安，批號16FG0237，北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司）進行靶控輸注（威利方舟注射泵，廣西威利方舟科技有限公司，選用Marsh模型）。血漿靶濃度丙泊酚4μg/m L、芬太尼4μg/kg、羅庫溴銨0.9μg/kg麻醉誘導(dǎo)行氣管插管，然后行機械通氣（GE Aspire 7900麻醉機（美國GE公司）；插管完成后調(diào)整丙泊酚TCI濃度至3μg/m L，并輔以瑞芬太尼0.25μg·kg-1·min-1維持麻醉，術(shù)中間斷追加芬太尼和羅庫溴銨直至麻醉結(jié)束。

在丙泊酚TCI濃度調(diào)整為3μg/mL后10 min時，LH、MH組開始輸注羥乙基淀粉130/0.4氯化納注射液（萬汶，批號81FI071，北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司）實施血液稀釋，輸入量為15 m L/kg，60 min內(nèi)輸注完畢，L、M組根據(jù)四二一法則輸注乳酸林格氏液，以補充生理丟失量和生理需求量。術(shù)中監(jiān)測Hct、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、BIS和中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）。術(shù)中MAP控制在60～110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa，下同），靜脈注射烏拉地爾和去氧腎上腺素進行調(diào)控。如CVP高于15 cm H2O （1 cm H2O=0.102 kPa，下同）則停止稀釋觀察，并剔除該病例。如稀釋后測定Hct＜25%，則停止實驗，剔除該病例，根據(jù)情況可輸入紅細胞懸液。

于麻醉誘導(dǎo)前（T0）、丙泊酚TCI調(diào)整為3μg/m L后10 min（T1）、70 min（T2）、90 min（T3）時采動脈血測定Hct，以判斷血液稀釋的程度。并將動脈血1 m L置入肝素抗凝試管，即刻離心（13 400×g 10 min，取血漿置于-20°冰箱保存待測，用HPLC（Agilent 1100，美國安捷倫公司）測定丙泊酚的血藥濃度。

統(tǒng)計分析應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗和單向方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

患者一般資料各組患者的年齡、性別比、體重的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 患者的一般資料Tah 1 Patient information（±s）

表1 患者的一般資料Tah 1 Patient information（±s）

ParameterLH groupL groupMH groupM groupPGender（M/F）4/65/55/56/40.849Weight（kg）64.1±8.7466.8±11.5565.6±10.2364.1±10.940.924Age（y）46.1±6.446.7±7.5447.1±9.0748.3±6.310.925

稀釋前后各組檢測指標(biāo)的變化各組均未發(fā)生因生理指標(biāo)異常而剔除病例的情況，CVP、MAP均在正常范圍內(nèi)，AHHD結(jié)束后（T2、T3）LH組與L組、MH組與 M組的CVP值有明顯差異（P＜0.01，表2）。

表2 稀釋前后CVP和MAP的變化Tah 2 CVP and MAP values hefore and after hemodilution （±s）

表2 稀釋前后CVP和MAP的變化Tah 2 CVP and MAP values hefore and after hemodilution （±s）

aLH groupvs.L group；bMH groupvs.M group.（1）vs.L group，P＜0.01；（2）vs.M group，P＜0.01.

VariableTimeLH groupL groupMH groupM groupPaPbCVP（cm H2O）T08.20±0.788.10±0.888.20±1.488.20±1.030.7911.000T18.40±0.848.00±0.948.40±1.438.70±1.160.3310.613T210.80±1.23（1）9.00±1.0511.30±1.34（2）8.90±0.990.0020.000T311.00±1.25（1）9.10±0.8810.90±1.59（2）8.90±1.100.0010.004MAP（mm Hg）T094.80±6.1492.80±12.8892.80±7.4393.70±9.880.6630.821T178.90±5.5979.70±7.9475.30±5.5879.90±6.500.7970.107T285.90±13.9477.60±6.8082.30±9.2477.30±8.350.1080.220124 T383.90±11.9179.30±6.9582.60±5.8178.30±6.090.3050.

AHHD 結(jié)束后（T2、T3）與基礎(chǔ)值相比（T0），LH組的Hct值分別降低25.6%、28.2%，MH組的Hct值分別降低28.9%、28.2%，達到中度血液稀釋程度，且LH組與L組、MH組與M組的Hct值差異統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

LH和MH組在AHHD后T2、T3時的BIS值顯著高于L和 M組（P＜0.01，表4）。BIS值與丙泊酚血漿濃度呈明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.511，P＜0.01）。

AHHD對丙泊酚TCI血藥濃度的影響見表5。TCI輸注期間，LH和MH組在AHHD后各時點（T2、T3）的血藥濃度明顯低于L和M組（P＜0.05）。

表3 稀釋前后Hct值的變化Tah 3 Hct values hefore and after hemodilution ±s，%）

表3 稀釋前后Hct值的變化Tah 3 Hct values hefore and after hemodilution ±s，%）

aLH groupvs.L group；bMH groupvs.M group.（1）vs.L group，P＜0.01；（2）vs.M group，P＜0.05.

TimeLH groupL groupMH groupM groupPaPbT00.39±0.030.38±0.0240.38±0.060.39±0.020.7290.553T10.37±0.030.37±0.030.35±0.060.36±0.020.9440.504T20.29±0.04（1）0.36±0.020.27±0.06（2）0.35±0.030.0000.005012 T30.28±0.03（1）0.36±0.020.27±0.07（2）0.34±0.030.0000.

表4 稀釋前后BIS值的變化Tah 4 BIS values hefore and after hemodilution （±s）

表4 稀釋前后BIS值的變化Tah 4 BIS values hefore and after hemodilution （±s）

aLH groupvs.L group；bMH groupvs.M group.（1）vs.L group，P＜0.01；（2）vs.M group，P＜0.01.

TimeLH groupL groupMH groupM groupPaPbT096.78±1.5696.78±1.5696.55±1.4296.44±0.881.0000.707T139.11±2.9340.22±3.5337.11±4.1339.44±3.000.3320.109T249.89±4.73（1）41.89±2.6249.66±5.70（2）40.55±4.240.0000.001000 T349.55±6.11（1）41.22±3.0349.33±5.29（2）40.67±2.690.0010.

表5 稀釋前后血藥濃度的變化Tah 5 Plasma concentrations hefore and after hemodilution （±s，μg/m L）

表5 稀釋前后血藥濃度的變化Tah 5 Plasma concentrations hefore and after hemodilution （±s，μg/m L）

aLH groupvs.L group；bMH groupvs.M group.（1）vs.L group，P＜0.05；（2）vs.M group，P＜0.01.

TimeLH groupL groupMH groupM groupPaPbT13.05±0.75（1）2.75±0.712.95±0.462.77±0.740.3660.544T21.80±0.34（1）2.68±0.891.84±0.60（2）2.71±0.410.0120.002005 T31.78±0.48（1）2.72±0.941.76±0.55（2）2.59±0.570.0170.

討 論

為了節(jié)約用血并減少異體輸血的并發(fā)癥，血液稀釋在臨床上得到廣泛應(yīng)用。目前血液稀釋主要有急性等容量血液稀釋（acute normovolemic hemodilution，ANHD）與 AHHD 兩種形式。ANHD可有效減少術(shù)中的異體輸血率和輸血量，但操作復(fù)雜費時，還可能導(dǎo)致污染，在實際工作中開展有一定的困難。雖然有文獻提出AHHD改善出血的效果不及等容量稀釋[4]，但其實施過程簡單，費用較低且不存在血液污染的問題，因而可操作性更強。AHHD進行血液稀釋后，由于血容量增加，體液分布發(fā)生改變，在同等給藥條件下，麻醉藥物在血液以及效應(yīng)部位的濃度可能會發(fā)生變化，進而影響藥物的作用。丙泊酚作為靜脈麻醉藥的常用藥物，如果其藥物濃度改變，麻醉深度可能將隨之變化。

TCI是以藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)原理為基礎(chǔ)，由計算機控制給藥輸注速率，達到假定的血漿或效應(yīng)室的藥物濃度，在臨床麻醉中達到按臨床需要調(diào)節(jié)麻醉、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛深度的目的。丙泊酚TCI能夠較好地維持機體藥物濃度的穩(wěn)定性，目前已廣泛使用于臨床。然而值得注意的是，TCI所設(shè)定的藥物濃度只是根據(jù)藥代學(xué)數(shù)據(jù)計算的假想濃度，并非真實的藥物濃度，并且不能反映個體間的藥代動力學(xué)差異，同時患者的病理生理改變也可能影響實際的藥物濃度。因此，AHHD時的靶控濃度是否還能準(zhǔn)確符合實際的血藥濃度，或者是否會影響麻醉的深度非常值得研究。

BIS是目前唯一得到FDA批準(zhǔn)的評價鎮(zhèn)靜程度的腦電監(jiān)測指標(biāo)，與丙泊酚血藥濃度的相關(guān)性非常好[5]，所以是理想的丙泊酚藥效指標(biāo)，且不會受到阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用的影響[6-7]，因此，我們以BIS作為丙泊酚的效應(yīng)指標(biāo)來研究在AHHD下機體實際的血藥濃度是否和丙泊酚TCI所設(shè)定的血漿靶濃度一致，血液稀釋是否會影響丙泊酚的藥效即影響B(tài)IS值。

Tang等[8]在H HD后靜脈推注丙泊酚首劑量，然后間斷抽血監(jiān)測丙泊酚的血藥濃度，以了解丙泊酚的藥代動力學(xué)變化，但是血液稀釋過程中容量變化是動態(tài)的，不僅使血管內(nèi)容量增大，血管內(nèi)靜水壓增高，亦可導(dǎo)致液體向組織內(nèi)滲透，使組織含水量增加，從而影響藥物的分布。本研究直接根據(jù)臨床需要設(shè)定TCI的血藥濃度，在達到模擬的穩(wěn)態(tài)濃度時，直接測定丙泊酚的血藥濃度，揭示稀釋后實際濃度和模擬穩(wěn)定濃度間的差異，并通過監(jiān)測麻醉深度（BIS）來反映麻醉的效果。在丙泊酚TCI運行的過程中，未稀釋前4組的丙泊酚血藥濃度無明顯差異，TCI模擬的濃度與實際濃度基本符合。AHHD后，實測LH組和MH組的丙泊酚血藥濃度明顯低于未稀釋的L組和M組，且LH組和MH組稀釋后的丙泊酚血藥濃度明顯低于稀釋前的血藥濃度，而L組和M組的丙泊酚血藥濃度前后則變化不明顯，說明稀釋可以降低血藥濃度。LH組和MH組稀釋后的BIS監(jiān)測值高于L組和M組，同時實測的AHHD后的血藥濃度低于未稀釋前的濃度，BIS值和丙泊酚血藥濃度有很好地負(fù)相關(guān)。上述結(jié)果表明，血液稀釋的確會導(dǎo)致血藥濃度的下降，BIS所代表的麻醉深度也隨血藥濃度的下降而升高，即麻醉減淺可能導(dǎo)致患者術(shù)中知曉等并發(fā)癥。

分析血藥濃度下降的原因，可能與AHHD引起機體有效血容量增加，導(dǎo)致丙泊酚的表觀容積增加有關(guān)，在丙泊酚TCI血漿靶濃度恒定的情況下，體內(nèi)的藥物總量是不變的，血藥濃度相應(yīng)降低。肝臟是丙泊酚的主要代謝器官，肝臟的血流灌注情況、對藥物的攝取率是決定代謝率的主要因素，AHHD使血容量改變，增加肝血流量，導(dǎo)致丙泊酚清除率增加[9-10]，消除半衰期減短，這也是導(dǎo)致血藥濃度降低的可能原因。總之，鎮(zhèn)靜深度與血藥濃度之間的關(guān)系明確，要想維持穩(wěn)定的麻醉深度，使血液稀釋后的實際血藥濃度達到TCI設(shè)置的血漿靶濃度，必須要提高所設(shè)定TCI血漿靶濃度。至于在原有的基礎(chǔ)上提高多少才能使實際血漿濃度達到預(yù)計值，還需進一步研究。

另外，本研究同時測定了中長鏈脂肪乳劑和長鏈脂肪乳劑兩種不同溶劑的丙泊酚制劑，兩者間的血藥濃度在TCI時無明顯差異，并且AH HD后兩種不同溶劑的丙泊酚血藥濃度下降的趨勢和程度相似，提示中長鏈丙泊酚和長鏈丙泊酚的等效性，臨床實際使用時無需對兩種不同溶劑丙泊酚另作調(diào)整。

本實驗發(fā)現(xiàn)，AHHD可導(dǎo)致TCI丙泊酚時的實際血藥濃度比設(shè)定濃度明顯下降，從而導(dǎo)致丙泊酚的麻醉深度減弱，因此在實施AH HD時，TCI設(shè)定濃度應(yīng)適當(dāng)提高，否則可能造成麻醉深度不足，發(fā)生術(shù)中知曉等并發(fā)癥；不同溶劑的丙泊酚在稀釋過程中不存在差異，可同等使用。

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Effects of acute hypervolemic hemodilution（AHHD）on plasma concentration of different solvents of propofol hy target controlled infusion（TCI）

LIU Wei1，LIU Xiao-qian2，GONG Yan1，TANG Jun1△，ZHANG Li-jun2
（1Department of Anesthesiology，Jinshan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai201508，China；2Department of Scientific Research，Shanghai Public Health Clinical Center，Shanghai201508，China）

acute hypervolemic hemodilution （AH HD）； propofol； plasma concentration；bispectral index（BIS）； target contralled infusion（TCI）

R 614.2+4

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.02.017

2013-06-28；編輯：段佳）

上海金山區(qū)科委基金（2010-3-05）

△Corresponding author E-mail：mdtangj@sina.com

【Ahstract】 OhJectiveTo study effects of acute hypervolemic hemodilution（AHHD）on plasma concentration and bispectral index（BIS）of different solvents of propofol by target controlled infusion（TCI），for regulating use of propofol during hemodulition.MethodsForty patients of ASA I-Ⅱundergoing elective surgery were randomly equally divided into 4 groups：group L and LH were infused with propofol long chain fat emulsion injection，and group M and MH with propofol medium and long chain fat emulsion injection.Group LH and MH were for AHHD.All cases accepted total intravenousanesthesia，and were induced and maintained by TCI of propofol at 4μg/m L and 3μg/m L.Group LH and MH were infused with hydroxyethyl starch of 15 m L/kg.Group L and H were infused with Ringer＇s solution according the physical loss.Arterial blood samples were collected before the operation（T0）and 10，70 and 90 min after TCI of propofol at 3μg/m L （T1，T2，T3），while BIS and hematocrit（Hct）were recorded.Propofol concentration was detected by HPLC.ResultsHct values of group LH and MH dropped 25.6%，28.2%and 28.9%，28.2%after AHHD.Plasma concentration of propofol dropped 1.80，1.78μg/m L and 1.84，1.76μg/m L in group LH and MH，which were significantly lower than those in group L and M （P＜0.05）.These values remain unchanged in Group L and M.BIS values were 49.89，49.55 and 49.66，49.33 in group LH and MH after AHHD respectively，it was apparently higher than group L and M （P＜0.01）.It has no obviously difference between different solvents of propofol.ConclusionsAfter AHHD，the actual plasma concentration of propofol showed below the set one，while BIS increase.Propofol dose should be increased for keep accurate anesthetic depth.There was no difference between two different solvents of propofol.

*This work was supported hy Jinshan Science and Technology Innovation Foundation of Jinshan District，Shanghai（2010-3-05）.