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    抵當(dāng)芪桂湯對(duì)糖尿病大鼠血清TGF-β1及胰島組織超微結(jié)構(gòu)的影響

    2014-04-18 03:08:04楊景鋒任艷蕓冷偉趙天才夏米娜
    江蘇中醫(yī)藥 2014年5期
    關(guān)鍵詞:常量中西藥胰島

    楊景鋒任艷蕓冷偉趙天才夏米娜

    (1.陜西中醫(yī)學(xué)院,陜西咸陽(yáng) 712046;2.陜西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,陜西咸陽(yáng) 712000)

    抵當(dāng)芪桂湯對(duì)糖尿病大鼠血清TGF-β1及胰島組織超微結(jié)構(gòu)的影響

    楊景鋒1任艷蕓2冷偉1趙天才1夏米娜1

    (1.陜西中醫(yī)學(xué)院,陜西咸陽(yáng) 712046;2.陜西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,陜西咸陽(yáng) 712000)

    目的:觀察抵當(dāng)芪桂湯對(duì)STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠血清TGF-β1含量及胰島組織超微結(jié)構(gòu)變化的影響,探討抵當(dāng)芪桂湯防治糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞功能減退的機(jī)理。方法:80只成年雌性SD大鼠隨機(jī)抽取10只為空白組,其余70只大鼠,禁食不禁水12h后予STZ 60mg/kg一次性腹腔注射建模。選取50只成模大鼠隨機(jī)分為模型組、西藥組、中藥常量組、中藥大劑量組、中西藥組,分別給予相應(yīng)藥物干預(yù)。給藥8周末,檢測(cè)各組大鼠血清TGF-β1含量,觀察胰島組織超微結(jié)構(gòu)變化。結(jié)果:與模型組比較,各給藥組大鼠空腹血糖均明顯降低,中西藥組空腹血糖最低;各給藥組大鼠血清TGF-β1含量均降低,中藥常量組血清TGF-β1含量最低;胰島組織超微結(jié)構(gòu)的改善以西藥組及中藥常量組最為明顯。結(jié)論:抵當(dāng)芪桂湯可能通過(guò)降低糖尿病大鼠血清TGF-β1含量,調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能,防止胰島組織纖維化,從而改善胰島功能狀態(tài),達(dá)到防治糖尿病的目的。

    糖尿病 抵當(dāng)芪桂湯 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 病理學(xué) 實(shí)驗(yàn)研究

    糖尿?。―iabetes Me11itus,DM)是由于胰島β細(xì)胞分泌胰島素缺陷及(或)其生物學(xué)作用障礙引起的以高血糖為特征的內(nèi)分泌代謝性疾病。胰島β細(xì)胞功能減退是2型糖尿病主要的發(fā)病機(jī)制之一,故其功能狀態(tài)是反應(yīng)糖尿病發(fā)病及病情變化的一個(gè)重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)高糖的內(nèi)環(huán)境引發(fā)患者體內(nèi)發(fā)生一系列病理生理變化,導(dǎo)致胰島組織慢性纖維化[1],使胰島β細(xì)胞功能逐漸下降。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)觀察抵當(dāng)芪桂湯對(duì)STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β1)含量及胰島組織超微結(jié)構(gòu)變化的影響,探討中藥制劑抵當(dāng)芪桂湯防治糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞功能減退的機(jī)理。

    1 實(shí)驗(yàn)材料

    1.1 動(dòng)物健康Sprague-Daw1ey大鼠80只,雌性,由西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心[許可證號(hào):SCXK(陜)2007-001]提供。

    1.2 藥物抵當(dāng)芪桂湯,藥物組成:生黃芪30g、桂枝10g、酒大黃10g、炒白芍15g、鬼箭羽20g、水蛭6g,藥物由陜西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院提供并制備煎液。格列齊特:80mg/片,天津華津制藥廠生產(chǎn),批號(hào)2E738T。

    1.3 試劑與儀器鏈脲佐菌素(Streptozotocin,STZ),美國(guó)Sigma公司;TGF-β1 ELISA試劑盒由西安永峰生物試劑有限公司提供;尿糖試紙、羅氏血糖試紙由德國(guó)羅氏診斷有限公司提供;透射電鏡(JEM-2000EXII),日本光學(xué)電子公司出品。

    2 實(shí)驗(yàn)方法

    2.1 造模與分組、給藥80只大鼠,適應(yīng)性喂養(yǎng)1周,隨機(jī)選取10只作為空白組,一次性腹腔注射等量檸檬酸緩沖液;其余70只大鼠,禁食不禁水12h后予STZ 60mg/kg一次性腹腔注射,72h后測(cè)其血糖值≥16.9mmo1/L,尿糖(+++)及以上者為造模成功。選取50只成模大鼠隨機(jī)分為模型組、西藥組、中藥常量組、中藥大劑量組和中西藥組,每組10只。空白組、模型組灌胃蒸餾水2mL,西藥組灌胃20mg/(kg·d)格列齊特混懸液2mL,中藥常量組灌胃含生藥量9.48g/(kg·d)的抵當(dāng)芪桂湯濃縮液2mL,中藥大劑量組灌胃含生藥量18.96g/(kg·d)的抵當(dāng)芪桂湯濃縮液2mL,中西藥組灌胃9.48g/(kg·d)抵當(dāng)芪桂湯濃縮液1mL,半小時(shí)后予20mg/(kg·d)格列齊特混懸液1mL。每日1次,連續(xù)8周。

    2.2 指標(biāo)檢測(cè)造模成功后及灌胃第8周末,尾靜脈采血測(cè)血糖值,股靜脈采血,酶聯(lián)免疫法測(cè)血清TGF-β1含量。每組分別選取3只,于胰尾部剪取胰腺組織,分別切片,分別于光鏡及透射電鏡下觀察胰島組織病理結(jié)構(gòu)變化及超微結(jié)構(gòu)的改變。

    2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量數(shù)據(jù)采用(±s)表示,多組之間的比較采用單因素方差分析,P<0.05為差異具有顯著性意義。

    3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    3.1 各組大鼠干預(yù)前后血糖變化與空白組比較,各組造模大鼠血糖均明顯升高(P<0.05);干預(yù)8周后,各治療組大鼠空腹血糖均較干預(yù)前下降,且均明顯低于模型組(P<0.05),以中西藥組為最低。見(jiàn)表1。

    3.2 各組大鼠干預(yù)前后血清TGF-β1含量變化與空白組比較,各組造模大鼠血清TGF-β1含量均明顯升高(P<0.05)。干預(yù)8周后,與模型組比較,各治療組大鼠血清TGF-β1含量均明顯降低(P<0.05),其中以西藥組降低最為明顯。見(jiàn)表2。

    3.3 各組大鼠胰島組織結(jié)構(gòu)的改變光鏡下空白組大鼠胰島組織結(jié)構(gòu)完整,外形飽滿規(guī)則,細(xì)胞界限清楚,胰島細(xì)胞呈團(tuán)索狀分布,細(xì)胞核呈卵圓形,核仁清晰可見(jiàn),細(xì)胞染色均勻。模型組大鼠胰島萎縮,胞漿明顯減少,胰島β細(xì)胞排列紊亂,空泡明顯,核仁形態(tài)不規(guī)則,部分細(xì)胞核固縮,甚至缺如。中藥大劑量組表現(xiàn)接近于模型組,胰島萎縮,胰島β細(xì)胞稍紊亂,有空泡形成,可見(jiàn)少數(shù)核固縮。中西藥組胰島組織稍萎縮,胞漿略減少,胰島β細(xì)胞排列略顯紊亂,有大小不等的空泡,少數(shù)細(xì)胞核固縮。西藥組及中藥常量組亦可見(jiàn)中西藥組表現(xiàn),但胰島β細(xì)胞排列較中西藥組規(guī)則,有少量空泡形成,個(gè)別細(xì)胞核固縮。見(jiàn)圖1。

    表1 各組大鼠藥物干預(yù)前后空腹血糖變化情況(±s)mmo1/L

    表1 各組大鼠藥物干預(yù)前后空腹血糖變化情況(±s)mmo1/L

    注:與同時(shí)期空白組比較,*P<0.05;與同時(shí)期模型組比較,△P<0.05;與同時(shí)期中藥常量組比較,#P>0.05。

    干預(yù)前干預(yù)后動(dòng)物數(shù)血糖動(dòng)物數(shù)血糖空白組組別107.17±0.64△7.71±1.0610 1026.34±3.03*830.34±1.81*模型組西藥組1024.30±3.91*1021.33±4.64*△#中藥常量組1025.30±4.77*922.32±4.35*△中藥大劑量組1026.27±3.72*927.46±2.17*△中西藥組1024.06±3.32*820.85±3.14*△#

    表2 各組大鼠藥物干預(yù)后血清TGF-β1比較(±s)

    表2 各組大鼠藥物干預(yù)后血清TGF-β1比較(±s)

    注:與空白組比較,*P<0.05;與模型組比較,△P<0.05;與中藥常量組比較,#P>0.05。

    組別動(dòng)物數(shù)TGF-β1(pg/mL)空白組1012.27±1.01△模型組819.92±3.16*西藥組1014.96±1.59*△#中藥常量組914.99±1.17*△中藥大劑量組917.36±1.22*△#中西藥組815.33±0.85*△#

    圖1 各組大鼠胰島組織病理結(jié)構(gòu)變化(10×40)

    3.4 胰島組織超微結(jié)構(gòu)變化電鏡下空白組胰島β細(xì)胞形態(tài)規(guī)則,細(xì)胞核清晰可見(jiàn),核膜光滑,核內(nèi)染色質(zhì)均勻,細(xì)胞內(nèi)有大量分泌顆粒,線粒體無(wú)腫脹,嵴稍紊亂,數(shù)量較多。模型組外分泌部線粒體數(shù)目減少,部分形態(tài)不規(guī)則,有少量空泡,嵴模糊,部分線粒體嵴消失。中藥大劑量組胰島β細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則,胞內(nèi)分泌顆粒模糊不清,線粒體明顯腫大、變形、數(shù)目減少,線粒體嵴模糊不清。中藥常量組外分泌部線粒體稍腫脹,嵴紊亂。西藥組胰島β細(xì)胞體積稍變小,胞核形態(tài)略不規(guī)則,未見(jiàn)固縮,胞內(nèi)可見(jiàn)大量分泌顆粒,線粒體數(shù)目有所減少,線粒體可見(jiàn)少量空泡樣變,未變形,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)清晰。中西藥組胰島β細(xì)胞體積稍變小,胞核稍變形,線粒體腫脹、變形、數(shù)目有所減少,線粒體嵴較清晰,部分脂肪滴已溶解,可見(jiàn)中性粒細(xì)胞。見(jiàn)圖2。

    圖2 各組大鼠胰島組織超微結(jié)構(gòu)變化(×15000)

    4 討論

    2型糖尿病患者和模型動(dòng)物普遍存在胰島纖維化現(xiàn)象[2]。胰島纖維化可導(dǎo)致胰島正常的組織結(jié)構(gòu)受到破壞,從而使胰島功能降低,β細(xì)胞數(shù)量減少,分泌胰島素減少。TGF-β1是導(dǎo)致胰島組織纖維化的主要因子之一[3]。研究顯示:(1)高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致TGF-β1產(chǎn)生增多[4],損傷血管,從而使局部TGF-β1水平上調(diào),激活下游多種信號(hào)途徑,刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移[5],導(dǎo)致胰島纖維化變;(2)高血糖可促進(jìn)胰腺星狀細(xì)胞增殖和活化,胰腺星狀細(xì)胞通過(guò)蛋白激酶C-380有絲分裂原活化蛋白激酶通路,最終導(dǎo)致胰島組織纖維化[6];(3)糖尿病微血管病變使胰腺局部缺血,導(dǎo)致胰腺纖維化,胰島素分泌減少,糖代謝的紊亂,致脂質(zhì)代謝紊亂,“脂毒性”也是導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷的重要因素;(4)“糖毒性”、“脂毒性”作用下,體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)多的自由基損傷細(xì)胞,通過(guò)脂肪酸的過(guò)氧化反應(yīng)使得細(xì)胞膜完整性破壞,通透性增強(qiáng),胰島β細(xì)胞逐漸壞死。

    中醫(yī)學(xué)雖無(wú)糖尿病病名,但依其癥狀,可歸為“消渴病”范疇。傳統(tǒng)認(rèn)為消渴病的基本病機(jī)為陰虛燥熱。我們經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床觀察,發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代2型糖尿病多以氣虛血瘀為基本病機(jī),并貫穿于病變?nèi)^(guò)程,治當(dāng)以益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)為法。臨床上我們以《傷寒論》抵當(dāng)湯和《金匱要略》黃芪桂枝五物湯化裁組成抵當(dāng)芪桂湯治療本病,取得了較好的療效[7]。該方由生黃芪、炒白芍、桂枝、水蛭、酒大黃、鬼箭羽等組成。方中生黃芪益氣,炒白芍養(yǎng)陰生津,二者合為君藥,共奏益氣養(yǎng)陰生津之效;酒大黃、水蛭化瘀通絡(luò),桂枝溫通經(jīng)脈,共為臣藥;佐以鬼箭羽活血化瘀,使血行而不滯,有利于瘀血的祛除。諸藥合用補(bǔ)益而不壅滯,活血而不傷正,共奏益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)之功。既往實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)該方對(duì)糖尿病大鼠血清HbA1、cvWF有降低作用,對(duì)糖尿病心肌病變有防治作用[8-9]。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示:隨著藥物干預(yù)性治療的進(jìn)行,格列齊特在降低血清TGF-β1含量方面優(yōu)于中藥,但在改善胰島組織功能方面與中藥常量組相當(dāng),在降低血糖方面不及中藥加西藥組。中藥常量組整體療效明顯優(yōu)于中藥大劑量組。其機(jī)制可能為通過(guò)降低血糖,使“糖毒性”、“脂毒性”逐漸緩解,阻斷了血清TGF-β1的表達(dá),延緩了胰島組織的纖維化進(jìn)程,使胰島β細(xì)胞的功能得到保護(hù),從而達(dá)到治療效果。單就降糖而言中西藥組療效最佳,可能與中西藥物間的協(xié)同作用有關(guān)。中藥大劑量組療效不及常量組,提示中藥治病也有嚴(yán)格的量效關(guān)系。

    綜上所述,中藥制劑抵當(dāng)芪桂湯不僅能降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的空腹血糖,還能通過(guò)影響糖尿病大鼠TGF-β1的表達(dá),阻止胰島組織進(jìn)一步纖維化變,調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能狀態(tài),而達(dá)到防治糖尿病的目的。

    [1]Lacraz G,Giroix MH,Kassis N,et a1.Iendothe1ia1 activation and oxidative stress gene expression is reduced by IL-1Ra treatment in the type2 diabetic GK rat.PLoS One,2009,4(9):e69631

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    [8]楊景鋒,趙天才,任艷蕓,等.抵當(dāng)芪桂湯對(duì)STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠心肌VEGF mRNA表達(dá)的影響.中藥材,2011,34(3):420

    [9]趙天才,楊景鋒,李月紅,等.抵當(dāng)芪桂湯對(duì)STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠vWF、HbA1c的影響.中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2010,16(5):390

    R587.105

    A

    1672-397X(2014)05-0077-03

    楊景鋒(1970-),男,碩士學(xué)位,教授,主要從事經(jīng)方防治糖尿病及其并發(fā)癥研究。yangjingfeng1970@126. com

    2014-01-29

    編輯:吳寧

    陜西省教育廳專項(xiàng)科研計(jì)劃項(xiàng)目(11JK0675);陜西省重點(diǎn)學(xué)科資助項(xiàng)目

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