養(yǎng)肺解郁方治療晚期非小細(xì)胞肺癌伴抑郁38例臨床研究

劉中良 朱偉嶸 沈小珩

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，上海 200023）

養(yǎng)肺解郁方治療晚期非小細(xì)胞肺癌伴抑郁38例臨床研究

劉中良1朱偉嶸1沈小珩2

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，上海 200023）

目的：觀察養(yǎng)肺解郁方對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）化療并發(fā)抑郁的臨床療效。方法：納入晚期NSCLC伴有抑郁情緒的患者78例，隨機(jī)分為治療組38例、對(duì)照組40例。2組均以化療為基礎(chǔ)治療，治療組服用養(yǎng)肺解郁方。觀察4個(gè)化療周期前后漢密爾頓（HAMD）、Karnofsky、匹斯堡睡眠指數(shù)（PSQI）評(píng)分變化及中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。結(jié)果：治療后治療組患者HAMD得分明顯低于對(duì)照組，抑郁治療總有效率明顯高于對(duì)照組，PSQI評(píng)分明顯低于對(duì)照組，治療組生活質(zhì)量提高、穩(wěn)定和總有效率均明顯優(yōu)于對(duì)照組，中位PFS明顯高于對(duì)照組。結(jié)論：養(yǎng)肺解郁方能夠有效緩解晚期NSCLC患者的抑郁情緒，提高睡眠質(zhì)量，改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間。其機(jī)理可能是通過(guò)減輕或緩解抑郁情緒來(lái)減輕抑郁狀態(tài)對(duì)晚期NSCL中位PFS的影響，延緩抑郁可能導(dǎo)致的過(guò)早化療耐藥。

非小細(xì)胞肺癌 抑郁癥 養(yǎng)肺解郁方 漢密爾頓抑郁量表 匹斯堡睡眠指數(shù) 生活質(zhì)量

研究顯示抑郁癥在腫瘤患者中的發(fā)病率遠(yuǎn)高于一般人群5%～10%的發(fā)病率，可達(dá)10%～30%[1-2]。Brown等[3]的研究表明，控制了幾種已知的社會(huì)人口學(xué)和生物學(xué)危險(xiǎn)因素后，抑郁癥狀是使各種癌癥患者生存時(shí)間縮短的一致性心理預(yù)測(cè)因素。養(yǎng)肺解郁方是沈小珩教授在從事中西醫(yī)結(jié)合防治非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上總結(jié)而成的經(jīng)驗(yàn)處方。本研究通過(guò)觀察養(yǎng)肺解郁方對(duì)晚期NSCLC伴抑郁患者抑郁情緒、生活質(zhì)量和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的影響，為探討晚期NSCLC并發(fā)抑郁癥的治療提供思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料78例均為2011年11月～2013年11月期間在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院中醫(yī)科就診并確診的Ⅲb-Ⅳ期NSCLC患者，根據(jù)漢密爾頓（HAMD）量表確認(rèn)伴抑郁，采用數(shù)字隨機(jī)表法分為治療組與對(duì)照組。治療組38例：男13例，女25例；年齡（58.91±4.75）歲；鱗癌4例，鱗腺癌4例，腺癌30例；輕度抑郁28例，中度抑郁8例，重度抑郁2例。對(duì)照組40例：男14例，女26例；年齡（59.62±4.50）歲；鱗癌5例，鱗腺癌4例，腺癌31例；輕度抑郁29例，中度抑郁8例，重度抑郁3例。2組患者性別、年齡、組織分型、抑郁程度等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)抑郁診斷根據(jù)HAMD（24項(xiàng)）量表：8～20分為輕度，20～35分為中度抑郁，＞35分為重度抑郁[4]。晚期NSCLC診斷依據(jù)《新編常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》[5]中關(guān)于原發(fā)性支氣管肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)及1997年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）制定的TNM分期[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)HAMD（24項(xiàng)）評(píng)分＞7分；年齡18～ 75歲；病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLCⅢb～Ⅳ期；肺內(nèi)有可評(píng)價(jià)腫瘤病灶；Karnofsky評(píng)分≥60，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；血常規(guī)、肝腎功能和心功能均正常。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)正參與其他的治療性研究者；不能理解和完成測(cè)試者；正在用抗抑郁藥物或心理治療者；有腦轉(zhuǎn)移者（臨床癥狀穩(wěn)定者除外），或其他活動(dòng)性惡性疾病需治療者；懷孕、哺乳期婦女。

2 治療方法

2組均行常規(guī)一線化療，治療至少4個(gè)周期或至疾病進(jìn)展。治療組加用養(yǎng)肺解郁方，處方：南北沙參（各）12g，黃芪15g，防風(fēng)6g，浙貝母6g，白術(shù)9g，蒼術(shù)9g，薏苡仁15g，石上柏15g，全蝎3g，郁金15g，玫瑰花6g，梅花6g，合歡皮15g，夜交藤30g。惡心嘔吐加鳳凰衣6g、竹茹9g；腹瀉加山藥15g、芡實(shí)9g；便秘加望江南30g、玄參15g；熱毒蘊(yùn)肺加鴨跖草30g、黃芩9g；咳血加生蒲黃6g、白茅根30g；痰多不易咳出加白芥子9g、僵蠶6g。水煎劑，150mL/袋，2 次/d，口服，瑞金醫(yī)院藥劑科制備。

3 療效觀察

2 組均觀察至疾病進(jìn)展。治療前予指標(biāo)基線評(píng)估，4個(gè)化療周期后再次評(píng)定。其中影像學(xué)每2次化療后評(píng)估1次。觀察結(jié)束后繼續(xù)隨訪，隨訪時(shí)間至疾病進(jìn)展或死亡。

3.1 主要結(jié)局觀察指標(biāo)治療前后HAMD（24項(xiàng)）、PSQI、Karnofsky量表分值情況；無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）[7]。

3.2 療效評(píng)定工具及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

3.2.1 抑郁療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)采用HAMD減分率評(píng)價(jià)[8]。HAMD減分率=（用藥前-用藥后）/用藥前×100%。痊愈：減分率＞75%；顯效：減分率50%～75%；進(jìn)步：減分率25%～50%；無(wú)效：減分率≤25%。

3.2.2 生活質(zhì)量療效評(píng)定以Karnofsky評(píng)分為標(biāo)準(zhǔn)，與治療前評(píng)分比較增加≥10分者為提高，減少≥10分者為降低，介于二者之間為穩(wěn)定[9]。生活質(zhì)量改善總有效率=（提高例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)× 100%。

3.2.3 睡眠障礙評(píng)估采用匹斯堡睡眠指數(shù)（PSQI）評(píng)估[10]?？偡?～12分為輕度失眠，13～17分為中度失眠，18～21分為重度失眠。PSQI≥8分的患者進(jìn)行治療前后PSQI評(píng)分的比較。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)，中位PFS時(shí)間比較用Kaplan-Meier法。

3.4 治療結(jié)果隨訪過(guò)程對(duì)照組、治療組各死亡3例，分別失訪3人和4人。所有病例均存活超過(guò)4個(gè)化療周期，均可參與評(píng)價(jià)。

3.4.1 HAND評(píng)分比較見(jiàn)表1。治療前2組HAND評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。經(jīng)治療后，2組抑郁狀態(tài)均得到改善，但加用養(yǎng)肺解郁方效果更好。

3.4.2 睡眠障礙療效比較見(jiàn)表1。出現(xiàn)睡眠障礙的患者（PSQI≥8）共46例（69.70%）。治療前治療組、對(duì)照組PQSI均數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組睡眠障礙均得到改善，治療組改善優(yōu)于對(duì)照組。

表1 治療組與對(duì)照組治療前后HAMD、PSQI評(píng)分比較（±s）分

表1 治療組與對(duì)照組治療前后HAMD、PSQI評(píng)分比較（±s）分

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.01。

組別HAMD評(píng)分PSQI評(píng)分例數(shù)評(píng)分例數(shù)評(píng)分治療組3815.36±5.05 13.77±4.9624 388.12±2.89*#2410.21±1.58*#對(duì)照組4014.24±5.172216.25±4.83 4011.62±1.89*2214.25±1.54*時(shí)間治療前治療后治療前治療后

3.4.3 抑郁情緒療效比較4個(gè)化療周期后，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）。說(shuō)明養(yǎng)肺解郁方能夠有效改善患者的抑郁情緒。見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組抑郁情緒療效比較例（%）

3.4.4 生活質(zhì)量改善比較治療組38例，提高12例，穩(wěn)定18例，下降8例，總有效率為78.95%；對(duì)照組40例，提高9例，穩(wěn)定12例，下降19例，總有效率為52.50%。治療組提高、穩(wěn)定率均高于對(duì)照組，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？傆行时容^，治療組優(yōu)于對(duì)照組，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這說(shuō)明養(yǎng)肺解郁方可以提高抑郁狀態(tài)下晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生活質(zhì)量。

3.4.5 無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）比較治療組中位PFS （9.0±0.35）月，對(duì)照組（6.3±0.26）月，前者較后者提高2.7個(gè)月，經(jīng)Log rank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。這說(shuō)明養(yǎng)肺解郁方可以提高抑郁狀態(tài)下晚期非小細(xì)胞肺癌患者的中位PFS時(shí)間。見(jiàn)圖1。

圖1 無(wú)疾病進(jìn)展生存曲線

4 討論

本研究共有268例晚期NSCLC患者進(jìn)行了抑郁量表評(píng)價(jià)，最終78例被評(píng)估為伴抑郁，抑郁發(fā)生率為29.10%，這與Demetrashvilli M[1]和Sharp M[2]等有關(guān)腫瘤伴發(fā)抑郁的研究結(jié)果基本一致。本研究顯示晚期NSCLC患者抑郁情緒以輕、中度為主，出現(xiàn)睡眠障礙的比率高達(dá)69.7%，這表明抑郁情緒與睡眠障礙存在明顯相關(guān)性，二者形成相互影響，導(dǎo)致惡性循環(huán)。對(duì)照組中位PFS為6.3個(gè)月，低于國(guó)際NSCLC常規(guī)一線化療平均7.5個(gè)月的中位PFS，這表明抑郁情緒可能促進(jìn)了晚期NSCLC的化療耐藥；治療組中位PFS為9.0個(gè)月，高于國(guó)際平均時(shí)間，這表明養(yǎng)肺解郁方能夠有效緩解腫瘤患者的抑郁情緒，提高睡眠質(zhì)量，改善患者的生活質(zhì)量，減輕或緩解抑郁情緒可能導(dǎo)致的化療過(guò)早耐藥。

《內(nèi)經(jīng)》云：“正氣內(nèi)存，邪不可干”，對(duì)于癌癥而言，正氣虧虛，癌毒內(nèi)干可能是其基本病機(jī)。對(duì)于腫瘤的治療，“扶正祛邪”是基本共識(shí)，氣滯、痰凝、血瘀是基本病理產(chǎn)物。腫瘤患者常常肩負(fù)較重的心理負(fù)擔(dān)，一方面心神內(nèi)耗，加重了“正虛”，另一方面精神抑郁，肝氣郁滯，導(dǎo)致氣機(jī)郁阻，加劇了氣滯、痰凝、血瘀等產(chǎn)物的形成，助長(zhǎng)了“癌毒”。因此腫瘤的治療除了扶正抗癌外，對(duì)于情志的干預(yù)亦顯得尤為重要。肺為嬌臟，為氣之主，喜潤(rùn)，為貯痰之器，主治節(jié)，肺之功能異常，氣血輸布異常，痰濁內(nèi)阻。就晚期NSCLC伴抑郁患者而言，應(yīng)補(bǔ)氣潤(rùn)肺以扶正，化痰活血解毒以祛邪，同時(shí)兼以疏肝理氣，調(diào)暢情志。養(yǎng)肺解郁方中含玉屏風(fēng)散補(bǔ)氣扶正；南北沙參潤(rùn)肺，薏苡仁、浙貝母運(yùn)化痰濕，使得補(bǔ)而不滯，養(yǎng)而不膩；石上柏、全蝎解毒散結(jié)；郁金、玫瑰花、梅花、合歡皮、夜交藤理氣活血，疏肝安神。全方養(yǎng)肺體助肺氣以扶正，散結(jié)化痰以抗癌，調(diào)理氣血以舒暢情志。

[1]Demetrashvilli M，Raison CL，Miller AH.Depression in at-risk populations.Cent Nerv Syst News，2002，4：9

[2]Sharp M，Strong V，Allen K，et al.Major depression in outpatients attending a regional cancercentre：screening and unmet needs.Br J Cancer，2004，90（2）：314

[3]Brown KW，Levy AR，Rosberger Z，et al.Psychological distress and cancer survival：a follow-up 10 years after diagnosis.Psychosom Med，2003，65（4）：636

[4]朱紫青，季建林，肖世富.抑郁障礙診療關(guān)鍵.南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2003：71

[5]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì).新編常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范（第九分冊(cè)）.北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，1997：737

[6]Mountain CF.Revisions in the international system for staging lung cancer.Chest，1997，111（6）：1710

[7]Charles K，Brown MD PD，Brian I，et al.李德愛(ài)，主譯. Holland-Frei-癌癥醫(yī)學(xué)手冊(cè).北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：180

[8]夏時(shí)炎，虞洪，李泉清.氟西汀合并中藥治療腦卒中后抑郁癥的對(duì)照觀察.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26（3）：271

[9]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì).2007年中國(guó)肺癌臨床指南.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：136

[10]Fortncr BV，Stepanski EJ，Wang SC，et al.Sleep and quality of life in breast cancer patients.Pain Symptom Manage，2002，24：471

R734.2文獻(xiàn)識(shí)別碼A

1672-397X（2014）09-0028-03

劉中良（1982-），男，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師，中醫(yī)內(nèi)科臨床專(zhuān)業(yè)，中醫(yī)藥防治腫瘤方向。

沈小珩，meilixling@163.com

2014-03-23

編輯：韋杭吳寧

2012年度國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專(zhuān)項(xiàng)課題（JDZX2012119）