左卡尼汀臨床應(yīng)用研究新進展

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(新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院急救中心，新疆 烏魯木齊 830054)

·綜述·

左卡尼汀臨床應(yīng)用研究新進展

孫樹強，彭鵬

(新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院急救中心，新疆 烏魯木齊 830054)

肉堿是一種廣泛存在于體內(nèi)的特殊氨基酸，其左旋體具有生物活性，亦稱為左卡尼汀。它由賴氨酸在肝臟合成，對細胞能量的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運起重要作用。近年來，隨著對左卡尼汀生物及藥理作用研究的不斷深入，其在臨床治療中的應(yīng)用也日益廣泛。目前主要用于心血管、血液透析、內(nèi)分泌、男性疾病、感染等領(lǐng)域，并對老年保健有重要作用。本文就近年來左卡尼汀在臨床中的應(yīng)用作一綜述。

左卡尼??；治療應(yīng)用；綜述

肉堿是一種廣泛存在于體內(nèi)的特殊氨基酸，其在體內(nèi)主要以左旋或右旋體兩種形式存在，但僅有左旋體結(jié)構(gòu)有生物活性，也被稱為左卡尼汀或者左旋肉堿[1]。1905年，GULIE-WITSCH和KRIMBERG從肉類提取物中首次發(fā)現(xiàn)了肉堿。20世紀50年代，人們發(fā)現(xiàn)肉堿是哺乳動物能量代謝必需的體內(nèi)天然物質(zhì)，其主要功能是協(xié)助細胞進行脂質(zhì)代謝并產(chǎn)生能量，與機體代謝關(guān)系密切[2]。左卡尼汀是一種很重要的營養(yǎng)劑，在病理狀態(tài)下，左卡尼汀及其衍生物可以改善機體代謝功能[3]。近年來，隨著對左卡尼汀生物及藥理作用研究的不斷深入，其在臨床治療中的應(yīng)用也日益廣泛。目前左卡尼汀主要用于心血管、血液透析、內(nèi)分泌、男性疾病、感染等領(lǐng)域，并對老年保健有重要作用。本文就近年來左卡尼汀在臨床中的應(yīng)用作一綜述。

1 左卡尼汀的生理作用

左卡尼汀由賴氨酸在肝臟合成，對細胞能量的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運起重要作用。哺乳動物左卡尼汀主要在肝、腎和大腦中合成，心臟和骨骼肌中含量高，其主要功能是促進脂質(zhì)代謝[4]。在缺血、低氧時，心肌細胞內(nèi)氧、營養(yǎng)物質(zhì)和左卡尼汀濃度下降，游離脂肪酸等有害物質(zhì)在心肌細胞內(nèi)堆積，進而引起脂肪酸β氧化障礙，抑制線粒體內(nèi)膜腺苷轉(zhuǎn)位酶的活性，致使細胞內(nèi)能量代謝障礙，細胞膜通透性升高，最終導致細胞死亡。臨床上病人出現(xiàn)左卡尼汀缺乏，可有肌張力減低、肌痙攣、胰島素抵抗、心律失常等表現(xiàn)。及時補充左卡尼汀，可糾正心肌細胞的脂肪酸代謝障礙，有利于恢復(fù)心肌的能量代謝失衡。在肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ、Ⅱ作用下，左卡尼汀可促進脂酰輔酶A進行β氧化，并且左卡尼汀還可通過抑制乙?；c游離脂酰輔酶A的結(jié)合來促進脂肪代謝[5]。其次，左卡尼汀還能調(diào)節(jié)丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的活性，影響三羧酸循環(huán)，進而促進葡萄糖代謝[6]。

2 臨床應(yīng)用

2.1心血管相關(guān)疾病

心肌細胞實現(xiàn)功能及代謝的直接能量為ATP,主要由脂肪代謝產(chǎn)生。在缺血、低氧時，因心肌細胞左卡尼汀合成障礙，阻礙脂肪酸氧化，導致ATP生成減少，加速了心肌細胞的變性、壞死。因此，及時補充左卡尼汀可糾正心肌細胞內(nèi)線粒體能量代謝，從而起到保護心肌的作用[7]。

2.1.1心絞痛 心絞痛是指心肌暫時缺血與低氧所引起的一組綜合征，主要是由于冠狀動脈狹窄引起供血不足。左卡尼汀可通過促進心肌細胞利用脂肪酸來提供能量，從而保護缺血心肌細胞。IYER 等[8]選擇47例穩(wěn)定型心絞痛病人，給予口服左卡尼汀2 g/d，持續(xù)治療3個月，結(jié)果顯示左卡尼汀對改善運動耐量及促進ST段恢復(fù)基線時間有意義，提示左卡尼汀可改善心絞痛病人的臨床癥狀。國內(nèi)也有研究顯示，左卡尼汀不僅可以改善心肌細胞能量代謝，增強心肌收縮，并可最大限度恢復(fù)心肌功能，對心絞痛病人具有較好的治療作用[9]。

2.1.2心肌梗死 因左卡尼汀可通過改善細胞代謝而穩(wěn)定細胞膜結(jié)構(gòu)，1995年，ILICETO等[10]對472例初發(fā)急性心肌梗死病人進行研究,結(jié)果顯示，加用左卡尼汀的病人左心室舒張末和收縮末容積與對照組相比明顯降低，并且在1年的隨訪中，病死率更低。提示左卡尼汀可明顯減少急性心肌梗死后左心室擴張，而補充左卡尼汀，可以抵抗心肌壞死，預(yù)防并發(fā)癥，改善預(yù)后。

2.1.3心力衰竭 心力衰竭常伴有心肌能量代謝失調(diào)的病理過程，左卡尼汀可通過改善心肌線粒體能量代謝、降低心肌耗能，改善病人的預(yù)后[11]。GURLEK等[12]對51例缺血性心肌病病人研究顯示，在傳統(tǒng)ACEI、洋地黃及利尿劑治療的基礎(chǔ)上加用左卡尼汀，改善左心室射血分數(shù)更為明顯，提示左卡尼汀可輔助治療缺血性心肌病，改善左心室功能。

2.1.4擴張型心肌病(DCM) RIZOS等[13]對80例DCM病人進行3年的追蹤調(diào)查，結(jié)果顯示，長期服用左卡尼汀(2 g/d)可明顯降低病死率，提示補充左卡尼汀可有效平衡心衰心肌細胞的能量代謝，對心肌細胞功能的恢復(fù)有顯著療效。

2.1.5病毒性心肌炎 病毒性心肌炎是由病毒感染引起的，以心肌細胞受損、心肌代謝障礙、心功能改變等為特征的一系列炎癥改變，可呈局限性或彌漫性，主要累及心肌實質(zhì)和(或)間質(zhì)。吳銳等[14]研究顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用左卡尼汀，總有效率明顯升高，左心功能、心肌酶、肌鈣蛋白、C反應(yīng)蛋白及腦鈉肽的恢復(fù)明顯快于常規(guī)治療。提示在病毒性心肌炎時，左卡尼汀可通過調(diào)節(jié)心肌細胞的脂肪代謝，改善心肌能量代謝，起到保護心肌的作用。

2.2腎臟及血液透析相關(guān)疾病

從1978年起，左卡尼汀開始用于治療透析相關(guān)疾病,包括抑制促紅細胞生成素(EPO)貧血、血脂異常、透析相關(guān)性低血壓、肌肉痙攣、肌無力、心力衰竭及運動障礙等。1999年，美國批準對血液透析的慢性腎衰竭病人給予左卡尼汀治療。1998—2003年，美國共有3%～7%的血液透析病人在使用左卡尼汀治療。

2.2.1腎性貧血 腎性貧血發(fā)病機制相對復(fù)雜，其主要原因為EPO分泌相對或絕對不足以及紅細胞代謝時間縮短。一項左卡尼汀在透析維持中療效的系統(tǒng)評價研究提示，在使用EPO之前，左卡尼汀可提高病人的血紅蛋白水平；當常規(guī)使用EPO之后，左卡尼汀可以降低EPO的使用劑量，提高病人對EPO的耐受性[15]。

2.2.2急性腎衰竭 龍濤等[16]研究顯示，急性腎衰竭病人加用左卡尼汀治療后血清肌酐、血尿素氮、腎小球濾過率、24 h尿量變化的改善明顯優(yōu)于常規(guī)治療。提示左卡尼汀可有效改善腎功能，促進腎功能恢復(fù)，對于急性腎衰竭病人具有重要的治療價值。

2.2.3透析相關(guān)的營養(yǎng)不良 腹膜透析是治療慢性腎衰竭終末期(CAPD)的有效手段，但長期透析導致的營養(yǎng)不良，不僅影響著透析病人的生活質(zhì)量，也是導致透析并發(fā)癥的重要因素[17]。有研究顯示，左卡尼汀缺乏是引起透析相關(guān)營養(yǎng)不良的重要因素之一。一項左卡尼汀對維持性血液透析病人營養(yǎng)改善相關(guān)文獻的Meta分析顯示，左卡尼汀可有效改善血液透析病人的營養(yǎng)狀況，病人的生活質(zhì)量和長期生存率得到提高[18]。

2.3糖尿病及其并發(fā)癥

早在19世紀80年代就有血糖與肉堿相關(guān)性的研究。DE PALO等[19]研究顯示，與健康人相比，糖尿病病人血糖水平顯著升高，血清游離左卡尼汀濃度約減少40%。另有研究顯示，給予正常體質(zhì)量的糖尿病病人補充左卡尼汀可減少糖耐量試驗中血糖曲線下面積，提示補充左卡尼汀可改善糖尿病病人的糖耐量水平[20]。糖尿病腎病(DN)是嚴重的糖尿病并發(fā)癥之一，其過程伴隨不同程度炎癥損害。左卡尼汀可通過調(diào)節(jié)脂肪酸代謝，起到抗氧化及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂的作用。POORABBAS等[21]研究提示，糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、高脂血癥者血漿左卡尼汀濃度明顯低于無并發(fā)癥者。有RCT研究顯示，早期DN給予左卡尼汀治療后，血漿游離左卡尼汀濃度升高，血糖明顯降低，尿素水平及24 h蛋白尿明顯改善[22]。ANDERS等采用左卡尼汀治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，結(jié)果病人癥狀明顯緩解，疼痛評分明顯改善，提示左卡尼汀可能通過抑制微小痛覺纖維再生，減輕疼痛感。近年研究也顯示，左卡尼汀對糖尿病周圍神經(jīng)病變病人的癥狀尤其是疼痛具有顯著改善作用[23]。

2.4肝臟相關(guān)疾病

由于左卡尼汀在肝臟及腎臟合成，故當肝臟受損或者結(jié)構(gòu)異?？赡軐е伦罂嵬『铣烧系K，造成繼發(fā)性缺乏。有研究顯示，肝臟疾病可引起繼發(fā)性內(nèi)源性肉堿缺乏，而補充外源性左卡尼汀可起到保護肝功能作用[24]。

2.4.1肝硬化 慢性肝病病人因體內(nèi)左卡尼汀的合成障礙，抑制長鏈脂肪酸β-氧化，導致細胞內(nèi)脂肪酸堆積，加速肝細胞死亡及肝功能惡化[25]。研究顯示，肝硬化伴有脂肪肝病人，大多存在左卡尼汀缺乏。因此外源性增加左卡尼汀可促進脂肪酸氧化，有效改善肝臟脂肪代謝，從而改善肝細胞內(nèi)脂肪酸堆積并為生命活動提供能量，起到調(diào)脂保肝作用。

2.4.2非乙醇性脂肪肝(NASH) 15%～40% NASH可發(fā)展到肝硬化，目前已成為我國常見的慢性肝病之一，其主要表現(xiàn)為肝細胞線粒體脂肪酸β氧化能力減退，從而使肝細胞脂質(zhì)代謝紊亂。MALAGUARNERA等[26]報道，左卡尼汀可降低NASH病人TNF-α、C反應(yīng)蛋白水平和肝酶(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶)水平，并可改善血糖水平、脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗指數(shù)和肝臟組織學表現(xiàn)，表明補充左卡尼汀可減輕肝臟脂肪變性，改善肝功能。

2.4.3乙醇性肝病 BYKOV等[27]對乙醇介導肝臟變性的老鼠研究顯示，乙醇可使肝臟細胞脂肪變性，破壞肝細胞膜結(jié)構(gòu)，使肝酶和炎癥因子(如TNF-α)水平升高，而補充外源性肉堿可以改善脂肪堆積，降低TNF-α濃度，抑制炎癥反應(yīng)，提示高、中濃度左卡尼汀可顯著保護乙醇所致急性肝損傷。國外研究顯示，左卡尼汀治療乙醇性肝病，可改善病人的臨床癥狀，優(yōu)化脂肪酸結(jié)構(gòu)，并且可明顯降低血漿氨濃度[28]。表明左卡尼汀可保護肝細胞膜結(jié)構(gòu)，改善乙醇中毒導致的肝功能損傷。

2.4.4病毒性肝炎 研究結(jié)果表明，補充左卡尼汀能促進肝炎病人的脂肪酸代謝，改善血脂水平，減輕肝臟脂肪變性程度[29]。傅熙玲等[30]研究顯示，使用左卡尼汀治療慢性乙型肝炎并脂肪肝，可顯著提高有效率。

2.4.5肝性腦病(HE) HE是嚴重肝病時機體代謝紊亂，多種因素綜合作用的結(jié)果。當病人肝臟功能損傷后可導致內(nèi)源性左卡尼汀合成障礙，加重代謝紊亂。安慰劑對照研究顯示，給予HE病人左卡尼汀3個月后，左卡尼汀組空腹血清NH4+水平顯著下降[31]。MALAGUARNERA等[32]的研究顯示，對于HE 1級病人左卡尼汀可明顯改善其精神狀態(tài)，并且在SPPB評分上表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢；對于HE 2級病人，左卡尼汀組6 min行走測試可表現(xiàn)出更為明顯優(yōu)勢。

2.5男性不孕癥

男性不孕癥在男性中約占7.5%，目前已成為重要的不孕原因，多數(shù)與精子功能異常有關(guān)。有研究顯示，與血清相比，附睪內(nèi)左卡尼汀含量明顯增高。附睪內(nèi)精子的運動、成熟和發(fā)生過程主要依靠脂質(zhì)代謝。一項系統(tǒng)評價共納入862例病人，結(jié)果示左卡尼汀類藥物可顯著提高臨床妊娠率以及前運動精子比例[33]。近年研究顯示，左卡尼汀可明顯改善不孕癥男性精子質(zhì)量[34-35]。上述研究表明，左卡尼汀可改善精子質(zhì)量，在精子的代謝中扮演重要角色。

2.6感染性休克

膿毒血癥是由感染、理化等因素引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，其所致的多臟器功能衰竭病人的病死率高達35%～70%，是目前世界范圍內(nèi)導致死亡的主要原因之一[36]。目前有研究顯示，在膿毒血癥病人體內(nèi)血清和尿液中左卡尼汀水平出現(xiàn)異常[37]。原因可能為病人在膿毒血癥時，出現(xiàn)代謝亢進或急性肝腎功能不全，導致體內(nèi)肉堿缺乏。左卡尼汀缺乏可導致能量代謝異常、代謝產(chǎn)物堆積、脂肪代謝異常。由于左卡尼汀代謝異常，細胞更易受到炎癥遞質(zhì)(TNF-α、LPS)的影響，進一步導致感染性休克和多臟器功能衰竭，補充外源性左卡尼汀可抑制有毒?；鵆oA化合物的聚積，改善能量合成不足[38]。1989年，TAKEYAMA等[39]首次發(fā)表關(guān)于左卡尼汀治療膿毒血癥的研究，結(jié)果示左卡尼汀可明顯改善大鼠的存活率。WINTER等[40]研究顯示，在腫瘤和感染性休克病人中，左卡尼汀通過降低血清炎癥因子水平發(fā)揮有益的影響。一項左卡尼汀應(yīng)用于感染性休克的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，左卡尼汀可改善感染性休克病人的28 d死亡率及SOFA評分[41]。上述研究提示，左卡尼汀在改善膿毒血癥的脂質(zhì)代謝過程中發(fā)揮重要作用，可改善膿毒血癥的嚴重程度。

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(本文編輯 馬偉平)

2013-12-05；

2014-03-05

孫樹強(1987-)，男，在讀碩士研究生。

彭鵬(1965-)，男,主任醫(yī)師，碩士研究生導師。

R977

A

1008-0341(2014)03-0275-04