小兒支原體肺炎診斷及中西醫(yī)治療研究

余德釗，徐嘉輝，王 利

(1.廣東省第二中醫(yī)院，廣州 510000;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510000)

支原體肺炎(myeoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是小兒呼吸道感染常見(jiàn)疾病之一，屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“肺炎喘嗽”范疇。本病臨床大多表現(xiàn)為咳嗽伴持續(xù)性發(fā)熱、頭痛、肌肉疼痛等癥狀[1]，與其他肺炎相似，因而常常影響診斷從而延誤治療[2]。最新流行病學(xué)研究表明，本病好發(fā)于學(xué)齡兒童及青少年，約占呼吸道感染疾病的20%,主要發(fā)生于11月～4月(春冬季節(jié))[3]。近年來(lái),MPP發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，肺炎支原體更成為兒童社區(qū)獲得性肺炎頻發(fā)和重要病原體之一。臨床診斷一般采取特異抗支原體血清免疫球蛋白M抗體(MP-IgM)測(cè)試等血清學(xué)檢查為主，西醫(yī)一般采取大環(huán)內(nèi)酯類藥物及常規(guī)對(duì)癥處理。但是，有報(bào)道[4]指出隨著大環(huán)內(nèi)酯類藥物的廣泛使用，促使耐大環(huán)內(nèi)酯類藥物肺炎支原體(macrolide-resistant M.pneumoniae，MRMP)菌株日漸嚴(yán)重，制約抗生素藥物管理與臨床病程控制，延長(zhǎng)治療時(shí)間和加大治療難度。本文就近年來(lái)小兒支原體肺炎的診斷手段和中西醫(yī)治療進(jìn)展總結(jié)如下。

1 西醫(yī)實(shí)驗(yàn)室診斷

1.1 耐大環(huán)內(nèi)酯類藥物肺炎支原體(MRMP)實(shí)驗(yàn)室診斷 Liang Hui等[5]通過(guò)直接測(cè)序法檢測(cè)2例重癥MRMP肺炎患兒MRMP中的23S rRNA基因樣本及4例實(shí)驗(yàn)室誘導(dǎo)的大環(huán)內(nèi)酯物耐藥菌株23S rRNA基因樣本。結(jié)果顯示，2例重癥患兒MRMP樣本和1例實(shí)驗(yàn)室樣本的23S rRNA中均發(fā)現(xiàn)A2063G基因改變，3例實(shí)驗(yàn)室樣本則出現(xiàn)A2064G基因突變。這表明實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢查(Real-time PCR)可以直接通過(guò)檢測(cè)臨床樣本區(qū)分原始菌株，這有助于臨床上及早發(fā)現(xiàn)感染MRMP，為合理用藥提供較可靠的診斷依據(jù)。

1.2 肺炎支原體P1黏附因子抗原(P1 adhesion epitopes) Xue Guanhua等[6]隨機(jī)選取400例肺炎支原體肺炎患兒呼吸道樣本與血清樣本,通過(guò)PCR與試劑盒檢測(cè)確診MPP并選取其中56例呼吸道樣本及血清樣本均陽(yáng)性作為標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性血清樣品組，63例樣本雙陰性作為標(biāo)準(zhǔn)陰性血清樣品組。然后使用純化重組蛋白作為結(jié)合抗原對(duì)兩組血清樣品進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果表明，P1黏附因子rP1-513蛋白作為新的候選抗原較IgM、IgG具有較高的敏感度和特異性。rP1-513蛋白有可能成為新型有價(jià)值的MP感染免疫診斷方法。

2 西醫(yī)治療與療效評(píng)價(jià)

西醫(yī)治療MPP的主要手段是在止咳、化痰、平喘等對(duì)癥處理的基礎(chǔ)上,合理使用足劑量、足療量藥物敏感的抗生素治療。臨床上首選的是大環(huán)內(nèi)酯類藥物，療效確切。

2.1 大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療與療效評(píng)價(jià) Shah S S等[7]多中心群體隨機(jī)選取690例支原體肺炎患兒，通過(guò)觀察住院時(shí)長(zhǎng)、再入院時(shí)間和哮喘相關(guān)性住院治療發(fā)現(xiàn)，405例(58.7%)經(jīng)驗(yàn)性大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療中，住院時(shí)長(zhǎng)在2～6 d，其中32%的經(jīng)驗(yàn)性大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療患兒小于總數(shù)的平均住院時(shí)長(zhǎng)(95%CI-0.59～-0.17);8例(1.2%)患兒28天內(nèi)再次入院，160例(23.2%)患兒15個(gè)月內(nèi)再次入院,95例(13.7%)患兒15個(gè)月內(nèi)因哮喘相關(guān)性疾病住院治療，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，經(jīng)驗(yàn)性大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療有效地縮短住院時(shí)長(zhǎng)，但未能說(shuō)明其與再次入院和哮喘相關(guān)性疾病有關(guān)聯(lián)。雖然，大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)MP作用明顯有效且能縮短臨床病程，但是，隨著廣泛使用，MRMP菌株日漸嚴(yán)重。Kawai Y等[8]選取30例血清學(xué)和PCR確診MPP患兒運(yùn)用直接測(cè)序法檢測(cè)Real-time PCR以確診MRMP,并對(duì)比常規(guī)使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療48 h后與改用米諾環(huán)素的療效。結(jié)果顯示，21例患兒確診感染MRMP,其余9例大環(huán)內(nèi)酯類藥物敏感患兒為控制組?？刂平M治療后48 h鼻咽樣本肺炎支原體快速減少、臨床效果明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);MRMP肺炎患兒明顯在48 h后鼻咽樣本中肺炎支原體數(shù)高于控制組(P<0.05)；15例(15/21)患兒出現(xiàn)持續(xù)48 h以上的發(fā)熱，改用米諾環(huán)素后所有MRMP肺炎患兒均退熱，持續(xù)發(fā)熱患兒與未持續(xù)發(fā)熱患兒組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。微生物學(xué)與臨床癥狀均表明,大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)MRMP肺炎患者療效較差。

2.2 四環(huán)素類藥物 Okada T等[9]選取176例通過(guò)直接測(cè)序法確診MRMP患兒，并觀察分別使用米諾環(huán)素、強(qiáng)力霉素、妥舒沙星后MP的減少與療效。結(jié)果顯示，176例(87.1%)確診MRMP患兒與學(xué)齡及初始大環(huán)內(nèi)酯類藥物管理有關(guān)(P<0.01)。四環(huán)素類藥物米諾環(huán)素、強(qiáng)力霉素明顯在24 h退熱與3 d后肺炎支原體的DNA復(fù)制減少量方面優(yōu)于奎諾酮類藥物妥舒沙星(P<0.05)。這表明,對(duì)于確診為MRMP的患兒，大環(huán)內(nèi)酯類藥物不適合作為首選藥物用于縮短臨床病程和減少肺炎支原體，四環(huán)素類藥物較喹諾酮類藥物適用于MRMP肺炎患兒。然而，四環(huán)素類藥物尚能用于支原體肺炎，但是其可引起牙齒永久性變色，牙釉質(zhì)發(fā)育不良，并抑制骨骼的發(fā)育生長(zhǎng)，8歲以下兒童禁用?？Z酮類尚可引起關(guān)節(jié)病變,影響兒童正常發(fā)育，故一般不應(yīng)用于兒童及青少年。青霉素及頭孢菌素因?yàn)镸P缺乏青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)而天然拮抗。為此,中藥復(fù)方聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療MPP有其明顯需求及優(yōu)勢(shì)，尋找減少M(fèi)P的中藥將成為未來(lái)治療小兒MPP的重要科研思路及方向。

3 MP肺炎的中西醫(yī)結(jié)合治療

近年來(lái)，單純運(yùn)用抗生素治療及對(duì)癥處理在MP肺炎尤其是MRMP肺炎上呈有療效欠佳、反復(fù)發(fā)作及遷延難愈的趨勢(shì)。中西醫(yī)結(jié)合治療則可縮短臨床病程，減少毒副反應(yīng)，且對(duì)感染后慢性咳嗽效果顯著[10]，因而越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的重視和應(yīng)用。

3.1 中醫(yī)辨證論治結(jié)合西藥治療 葉志光等[11]將202例肺炎支原體感染后咳嗽患兒隨機(jī)分為治療組112例，對(duì)照組90例,治療組在口服阿奇霉素的基礎(chǔ)上加用中藥辨證治療。結(jié)果表明，治療組臨床療效及咳嗽消失率均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。同時(shí)指出細(xì)辛是治咳良藥，尤其是咽癢引起的咳嗽，其機(jī)制與引起呼吸興奮，對(duì)抗因嗎啡所引起的呼吸抑制相關(guān)，若配伍相宜、用量得當(dāng)，可治各型咳嗽。

3.2 中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方結(jié)合西藥治療

3.2.1 麻杏石甘湯 方萬(wàn)紅[12]將95例肺炎支原體患兒隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組48例和對(duì)照組47例，實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組予常規(guī)阿奇霉素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合麻杏石甘湯加減治療。結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組提問(wèn)、咳嗽頻率等臨床癥狀及肺部體征恢復(fù)正常時(shí)間均明顯比對(duì)照組所需時(shí)間短(實(shí)驗(yàn)組總有效率為97.92%，P<0.05)。

3.2.2 止嗽散 靳松麗[13]將160例肺炎支原體肺炎患兒隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各80例，觀察組在對(duì)照組常規(guī)西醫(yī)阿奇霉素及對(duì)癥治療基礎(chǔ)上加用止嗽散加減口服，結(jié)果觀察組總有效率98.8%，優(yōu)于對(duì)照組80.0%(P<0.05);患兒各項(xiàng)癥狀體征消失時(shí)間均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

3.2.3 清肺通絡(luò)湯 史競(jìng)懿等[14]將40例支原體肺炎患兒隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組各20例，治療組在對(duì)照組常規(guī)使用乳糖酸阿奇霉素靜脈滴注治療的基礎(chǔ)上加用清肺通絡(luò)湯加減口服(桑白皮、地骨皮、矮地茶、地龍、桃仁、杏仁、蘇子、葶藶子、甘草)。結(jié)果表明,2組血漿黏度、紅細(xì)胞壓積，組內(nèi)、組間治療前后數(shù)據(jù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組全血黏度、聚集指數(shù)治療前后數(shù)據(jù)比較，差異顯著，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

3.3 中藥制劑結(jié)合西藥治療

3.3.1 甘草酸二銨 李明麗等[15]將60例支原體肺炎患兒隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各30例，觀察組在對(duì)照組常規(guī)應(yīng)用阿奇霉素的基礎(chǔ)上加甘草酸二銨靜脈滴注。結(jié)果表明，觀察組咳嗽緩解時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間較對(duì)照組均顯著縮短(P<0.05)；治療2周后觀察組X線胸片改善率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。支原體肺炎患兒應(yīng)用阿奇霉素與甘草酸二銨聯(lián)合治療，可抑制氣道炎性細(xì)胞滲出、上皮細(xì)胞的增生和損傷及基底膜增厚，減輕氣道慢性炎癥，并有效抑制呼吸道中免疫細(xì)胞活性，減少炎性物質(zhì)分泌，加快肺部炎癥吸收，縮短住院時(shí)間及病程。

3.3.2 痰熱清 陳世坤[16]將87例支原體肺炎患兒隨機(jī)分為對(duì)照組43例和治療組44例，治療組在對(duì)照組采用阿奇霉素序貫療法基礎(chǔ)上加用痰熱清靜脈滴注。結(jié)果表明，治療組總有效率95.45%明顯高于對(duì)照組81.40%(P<0.05)。其次,治療組患兒退熱時(shí)間、咳嗽、喘息消退時(shí)間及肺部羅音消失時(shí)間明顯短于對(duì)照組(P<0.05)。再者，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。然而，最近也有文獻(xiàn)持不同觀點(diǎn)。宣文華[17]將176例支原體肺炎患兒隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各88例,治療組在對(duì)照組常規(guī)予阿奇霉素靜脈滴注的基礎(chǔ)上加用痰熱清注射液靜脈滴注治療。治療組總有效率100%明顯高于對(duì)照90.91%(P<0.05)；但治療組不良反應(yīng)發(fā)生率(6.82%)與對(duì)照組(15.91%)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，痰熱清對(duì)于不良反應(yīng)發(fā)生的仍存疑，具體機(jī)制尚待研究。

4 討論

小兒肺炎支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，主要傾向于免疫學(xué)、呼吸道上皮細(xì)胞吸附及肺炎支原體直接侵入3個(gè)學(xué)說(shuō)[18]。近年來(lái)，研究也主要從這3個(gè)方面展開，從免疫學(xué)的角度，肺炎支原體P1黏附因子抗原為血清免疫診斷提供有價(jià)值的依據(jù)。治療方面，西醫(yī)采用抗生素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素類藥物療效雖然確切，但毒副反應(yīng)及安全評(píng)價(jià)未得到認(rèn)可[19]；中醫(yī)就小兒反復(fù)呼吸道感染補(bǔ)虛機(jī)宜有其獨(dú)特療效。余德釗[20]發(fā)作期宜清而勿補(bǔ)，初愈時(shí)痰瘀留伏故補(bǔ)勿礙邪，恢復(fù)期當(dāng)補(bǔ)腎宜血肉有情之品。中藥復(fù)方可能具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用，同時(shí)能夠減少藥物的毒副反應(yīng)和減輕病原體的毒性損害。從病原體直接侵入的角度，通過(guò)MP痰培養(yǎng)與藥敏試驗(yàn)診斷MPP存在需時(shí)過(guò)長(zhǎng),假陽(yáng)性可能的問(wèn)題。Real-time PCR技術(shù)能提高效率與MRMP的檢出，為抗生素藥物管理提供較可靠的依據(jù)。中藥復(fù)方及中成藥均未有明確的研究證據(jù)證明可單獨(dú)減少M(fèi)P，中藥復(fù)方替代大環(huán)內(nèi)酯類等抗生素治療MPP仍有待進(jìn)一步研究。從呼吸道上皮細(xì)胞吸附的角度,其誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)蛋白的變化和細(xì)胞因子的分泌，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)和腫瘤壞死因子(TNF)等[21]。中藥復(fù)方對(duì)白細(xì)胞介素的影響明顯，研究表明，中藥復(fù)方可明顯降低肺炎支原體肺炎喘息患兒血清IL-5的水平[22]。綜上所述,中西醫(yī)結(jié)合治療肺炎支原體肺炎不但可以減少西藥的毒副反應(yīng)，而且縮短臨床病程，療效肯定。合理運(yùn)用中藥復(fù)方聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物如阿奇霉素，研究其劑量及相互作用可以有效減少西藥的毒副反應(yīng)，增強(qiáng)抗感染功效；同時(shí)，運(yùn)用中醫(yī)未病先防、既病防變的觀點(diǎn)，結(jié)合三伏灸、小兒捏脊等特色療法，提高個(gè)體免疫力，有助于預(yù)防MP反復(fù)感染。

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