水通道蛋白1、3、4和5與急性肺損傷關系的研究進展Advance research on relationship between aquaporins 1,3,4,5 and acute lung injury

劉笑玎,原銘貞,王司儀,劉相良,梁豪君,高 歌,李 波,董春玲

(1.吉林大學基礎醫(yī)學院人體解剖學系,吉林長春 130021;2.吉林大學第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科,吉林長春 130041)

水通道蛋白1、3、4和5與急性肺損傷關系的研究進展Advance research on relationship between aquaporins 1,3,4,5 and acute lung injury

劉笑玎1,原銘貞1,王司儀1,劉相良1,梁豪君1,高 歌1,李 波1,董春玲2

(1.吉林大學基礎醫(yī)學院人體解剖學系,吉林長春 130021;2.吉林大學第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科,吉林長春 130041)

急性肺損傷(ALI)的顯著病理生理學表現(xiàn)為非心源性肺水腫。在多種因素誘導的肺損傷和其他非心源性肺水腫的發(fā)生進展中,水通道蛋白1、3、4和5(AQP1、3、4、5)發(fā)揮了重要作用,尤以AQP1和AQP5為主。應用基因技術發(fā)現(xiàn)在ALI中AQP1、3、4和5在細胞遷移、黏蛋白產(chǎn)生等過程和核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路中均有參與。多種因素能夠干預AQP1和AQP5的表達進而加重或減輕肺水腫。AQP1在ALI的胸水形成中尚發(fā)揮一定作用。本文主要從ALI中AQP1、3、4和5在蛋白質(zhì)水平和基因水平上的參與、多種因素干預以及胸膜水通道蛋白幾方面進行綜合論述。

水通道蛋白;急性肺損傷;肺水腫

急性肺損傷(acute lung injury,ALI)及其嚴重形式急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)表現(xiàn)為與嚴重炎癥和彌漫性肺泡損傷有關的急性呼吸衰竭[1]。目前ALI/ARDS發(fā)病機制尚未完全闡明,其病死率仍高達40%以上[2]。ALI最主要的病理特征為非心源性肺水腫,而水通道蛋白(aquaporins,AQPs)則被證實與肺水清除密切相關。研究[3-4]表明:分別敲除小鼠水通道蛋白1(AQP1)和水通道蛋白5(AQP5)基因?qū)Ψ闻菝氀荛g壓力性水滲透抑制達10倍;在腺病毒感染或脂多糖(LPS)誘導的ALI動物模型中,肺組織AQP1和AQP5的表達顯著減少[5]。

1 AQP1、3、4和5的分子結(jié)構(gòu)、特性、功能和分布

1986年,Benga[6]在紅細胞膜上發(fā)現(xiàn)了第1個水通道蛋白(WCP)。1988年,Peter Agre分離出該蛋白并將其命名為aquaporins,縮寫為AQPs。AQPs是一個同源性的跨膜蛋白家族,其成員相對分子質(zhì)量均約為30 000。迄今為止,在哺乳動物體內(nèi)總共發(fā)現(xiàn)了13種亞型(AQP0～AQP12)。AQPs屬于膜內(nèi)在蛋白,由同源四聚體組成,漿膜內(nèi)有由天冬酰胺-脯氨酸-丙氨酸組成的共有基序(NPA),組成通道孔道的主要部分。AQPs表達于多種上皮、內(nèi)皮及其他組織上,能夠幫助水在不同滲透梯度間的跨膜轉(zhuǎn)運[7]。

存在于支氣管和肺組織中的AQPs有AQP1、AQP3、AQP4和AQP5。AQP3除具有水轉(zhuǎn)運能力外,還能夠轉(zhuǎn)運甘油[8]。嚙齒類動物中,AQP1分布在肺泡、氣道、臟胸膜和壁胸膜的上皮下層微血管內(nèi)皮細胞和紅細胞中[9]; AQP3分布在大氣道和鼻咽基底內(nèi)皮的基底外側(cè)膜;在人類的小氣道亦有分布;AQP4則在支氣管、氣管和鼻咽上皮的纖毛柱狀細胞的基底外側(cè)膜表達;AQP5在Ⅰ型肺泡上皮的頂膜和黏膜下層腺體的腺泡上皮頂膜中表達[10]。

2 ALI時AQP1、3、4和5在蛋白質(zhì)水平上的表達

AQP1主要分布在血管內(nèi)皮,AQP5主要分布在Ⅰ型肺泡上皮細胞。盡管AQP1和AQP5分布呈現(xiàn)細胞特異性,但在一個完整的氣血屏障中,AQP1和AQP5共同發(fā)揮著作用,因此許多研究均圍繞這二者共同展開。AQP3和AQP4分布在氣道上皮細胞,而肺損傷主要以肺泡病變?yōu)橹?因此在肺損傷中,對氣道處的AQP3和AQP4研究較少。

2002年有關ALI的研究[5]發(fā)現(xiàn):AQP1和AQP5表達下調(diào),提示AQP1和AQP5與肺水腫的形成有關。之后的很多研究[11-13]表明:在多種因素誘導的肺損傷和其他非心源性肺水腫的發(fā)生進展中,AQP1和AQP5均發(fā)揮了重要作用。目前已知AQP1和AQP5在氣血屏障中發(fā)揮的功能主要包括:出生前和成年時期肺泡液體轉(zhuǎn)運,氣體(CO2)交換,急性或亞急性肺損傷時肺水容量調(diào)節(jié)。

近年研究[14-15]發(fā)現(xiàn),在急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)和急性腎臟損傷(acute kidney injury, AKI)引起的肺損傷中,AQP1和AQP5的表達均下調(diào)。Jin等[16]研究發(fā)現(xiàn):在LPS誘導的彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)中,給大鼠靜脈注射LPS后4～12 h AQP5表達明顯下調(diào),而DIC大鼠肺水腫的形成則發(fā)生在6～12 h,表明DIC時肺水腫的形成可能與AQP5下調(diào)有關。另外,在老年小鼠肺部,AQP1 和AQP5的表達下降50%左右[17],提示在研究ALI中AQPs的表達變化時還應考慮年齡因素。且AQP1和AQP5的表達在同樣有肺水腫癥狀的其他疾病中與ALI有所不同:在哮喘患者肺組織中AQP1和AQP5的表達顯著增高,從而引起氣道黏膜下水腫加劇[9]。在肺挫裂傷的研究[18]中, AQP1的表達亦逐漸升高,引起肺水腫加劇,這些結(jié)果提示:AQPs本身并無方向性,一些因素的干預既可能使其癥狀加重,亦可能使其癥狀緩解,這點在干預研究中應當注意。

雖然以往的研究證實AQP3或AQP4的缺乏對肺部液體的清除并無顯著影響,但參考2012年Dong等[19]在有關哮喘的研究中發(fā)現(xiàn)AQP3表達顯著上調(diào),而AQP4、AQP1 和AQP5表達下調(diào)的結(jié)論,提示AQP3可能在ALI的肺水清除中起消極作用。

AQP4在氣道以外Ⅱ型肺泡上皮細胞有少量分布:在油酸誘導的ALI中,AQP4 mRNA的表達上調(diào),而且能夠被MAPK信號轉(zhuǎn)導通路的抑制劑U0126所抑制[20],提示研究肺部MAPK信號通路中AQP4的作用可能對ALI有一定的價值,但具體機制尚不明確。在其他系統(tǒng)中AQP4在MAPK信號通路中的作用已有許多證據(jù),可對肺部的研究提供一定的參考:星形膠質(zhì)細胞上,p38抑制劑能夠抑制AQP4表達[21];神經(jīng)系統(tǒng)中,缺血再灌注樣損傷能夠激活MAPK信號通路,引起漿膜AQP4過表達,該表達又可被人類促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)抑制[22]。

3 ALI中AQP1、3、4和5在基因水平上的表達

應用基因技術研究AQP1、3、4和5在ALI中的作用已有多年歷史,幾乎每年均有新的發(fā)現(xiàn)。由于迄今為止仍未發(fā)現(xiàn)AQPs的直接抑制劑,因此對AQPs功能特點的研究主要來源于AQPs基因敲除動物與野生型動物的對比。以往研究[4]表明:肺部AQP1基因缺失小鼠,當灌注液靜水壓急性升高時肺部積水會降低2倍以上。近年來有關AQP1基因缺失模型的研究[23]發(fā)現(xiàn):AQP1的功能不僅局限于水的轉(zhuǎn)運,亦可通過Lin-7/β-連環(huán)蛋白反應參與細胞遷移。Verkman等[24]研究證實:AQP1對水的通透性已經(jīng)成為角膜細胞遷移的一種決定因素。近年對肺部AQP5基因缺失模型的研究同樣有新的發(fā)現(xiàn)。在銅綠假單胞桿菌(PA)誘導的急性肺損傷中,AQP5基因缺陷小鼠表現(xiàn)出細菌血液播散程度和肺損傷程度的加重[12],肺部的黏蛋白產(chǎn)生減少以及PA感染后絲裂原激活蛋白激酶和NF-κB通路的活性降低[25]。這一系列變化提示從NF-κB信號通路研究AQP5也是未來的研究方向之一。與AQP1類似,AQP5也參與了細胞遷移。有研究[26]表明:RNA干涉(RNA interference,RNAi)可使49.4%AQP5基因沉默,導致細胞對水通透性降低,細胞遷移減少55.3%,腫瘤細胞侵襲能力下降28.4%。Gao等[27]用小干擾RNA(siRNA)使大鼠肺部小窩蛋白1(caveolini-1,Cav-1)基因表達沉默,引起AQP1和AQP5的表達下降超過60%,同時還直接導致了肺水腫的發(fā)生。這提示Cav-1可能參與AQP1和AQP5的上游信號通路,未來針對AQP1和AQP5的干預措施可同時參考Cav-1的變化。

AQP3基因缺失小鼠在細菌性腹膜炎模型中表現(xiàn)出細胞吞食功能受損,受到趨化因子刺激時遷移能力減弱,水和甘油的通透性降低,三磷酸腺苷(ATP)儲存減少[28-29]。雖然有研究[29]證實AQP4確實與腦水腫關系密切,但在肺部AQP4基因敲除對水的滲透及肺泡液體清除卻并無影響[]。

4 ALI時多種因素對AQP1、3、4和5表達水平的干預

ALI時AQPs的干預仍然以AQP1和AQP5為主。多種藥物可以調(diào)節(jié)肺損傷過程中AQP1和AQP5的表達。地塞米松能夠通過上調(diào)AQP1的表達增強肺水轉(zhuǎn)運的作用,且還有很多藥物具有與地塞米松類似的作用。丹參酮ⅡA可降低海水吸入性肺損傷引起的AQP1和AQP5表達升高[30];多巴胺能夠通過增加AQP1和AQP5的表達增強肺水重吸收[31];丹酚酸B能夠減弱LPS誘導的肺損傷中肺組織內(nèi)AQP1和AQP5的下調(diào)及炎癥反應[32];川穹嗪能夠通過上調(diào)AQP1、AQP5和Cav-1的表達有效緩解肺損傷[33];血紅素氧合酶可以增強H2O2損害的大鼠Ⅱ型肺泡上皮細胞上AQP1的表達,同時降低其凋亡率,其機制可能與HO-1抗氧化的性質(zhì)有關[34];但是具體的機制尚未闡明。環(huán)氧酶-2(COX-2)催化類花生酸如前列環(huán)素等物質(zhì)的生成,進而引起ALI時形成肺水腫。而COX-2抑制劑能夠減弱肺損傷(大潮氣量通氣引起)中炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和AQP1下調(diào)[35]。用青天葵預處理能夠促進AQP2和AQP5的表達上調(diào)[36]。而在高原暴露(HAE)引起的肺損傷中,AQP1和AQP5在蛋白質(zhì)和m RNA水平均有所下降,但是可以明顯地被高壓氧預適應(HBO2P＋HAE)所緩解[37]。研究[38]表明:在ALI中,血管生成素Ⅱ(AngⅡ)能夠直接或通過炎癥介質(zhì)下調(diào)肺組織中AQP1 m RNA的表達。2012年Deng等[39]揭示了該機制:LPS誘導的ALI中,AngⅡ抑制了肺泡液體清除,通過表達血管緊張素Ⅰ型受體使α上皮鈉通道(α-ENaC)發(fā)生調(diào)節(jié)障礙,導致肺泡灌流以及肺水腫?？梢酝茰yAQP1與AT1受體之間可能的關系。另外,在哮喘中,各種平喘藥物(地塞米松、氨溴索、特布他林)也通過上調(diào)AQP1和AQP5減輕肺水腫,由此亦可見這2 種AQPs在肺水清除中具有普遍意義[19]。

5 胸膜的水通道蛋白

雖然ALI是以肺水形成為主要特征,但ALI時也常有胸膜腔積液發(fā)生,而胸水的形成和清除與AQP1有一定的關系。液體被不斷地分泌入胸膜間隙,同時又不斷地被清除,正常情況下二者維持在平衡狀態(tài)。當發(fā)生阻塞性心力衰竭、ALI和肺水腫時,分泌速率大于清除速率,胸膜間隙內(nèi)的液體就會積聚,形成胸水[40]。在胸膜的血管間皮細胞上有AQP1表達,同時有鈉離子通道存在于胸膜表面,這二者在胸水的形成與清除過程中關系密切。有研究[41-42]表明:AQP1主要影響胸膜間隙重量滲透濃度,而鈉離子通道主要影響等滲液體濃度。但有關ALI時胸水的形成與清除的研究少見報道。

6 展 望

目前針對AQPs在呼吸系統(tǒng)功能的研究均是通過基因敲除或過表達的動物模型或基因缺陷的人類來確定的。因此,如果未來能夠發(fā)現(xiàn)AQPs抑制劑則在很大程度上可簡化研究方法。肺損傷中,AQP1、AQP5與AQP4的表達變化恰好相反,但其中的機制仍不清楚。當前并沒有研究闡明ALI時AQPs作用的完整通路,但已發(fā)現(xiàn)一些相關證據(jù): ALI中有多種因素如Cav-1、β2受體和COX-2等均與AQPs表達的變化存在時間上的先后關系;多種藥物同時干預AQPs與其他因素,如:AngⅡ作用于AQP1和α-ENaC,多巴胺作用于AQPs和β受體等。一些相關研究[20,22]提示:AQPs很有可能參與NF-κB這一經(jīng)典通路。近年的芯片技術(CHIP)研究提示:AQPs的表達變化可能是上游的一個活化步驟,能夠通過影響其他物質(zhì)的活化和其他反應而影響肺水轉(zhuǎn)運。但目前并無針對AQPs的較為完整的深入研究。雖然基因敲除等研究[13,41,43]表明:AQPs在全身的作用主要就是轉(zhuǎn)運水以及甘油等物質(zhì),但并非代表AQPs僅僅在水的轉(zhuǎn)運上發(fā)揮作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AQP1和AQP5對細胞遷移有作用,其他可能的作用也可成為未來研究中需要關注的重點。多種藥物對AQPs表達的調(diào)節(jié)在未來可能成為治療肺水腫乃至其他水鹽平衡紊亂疾病的方法,比如無毒性抑制劑的使用,或采用適當劑量的干預藥物。但這些僅僅停留在動物水平,仍需要更廣泛的實驗和臨床性研究。

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R563

A

2013-09-30

國家自然科學基金資助課題(81100030);吉林省科技廳科技發(fā)展計劃項目資助課題(20130522022JH);吉林省中醫(yī)藥管理局項目資助課題(2012-135);吉林大學科學前沿與交叉學科創(chuàng)新項目資助課題(450060491515);吉林大學創(chuàng)新訓練項目資助課題(2012A71198,2012C71312)

劉笑玎(1992－),女,吉林省長春市人,在讀醫(yī)學碩士,主要從事呼吸病學方面的研究。

李 波(Tel:0431-85619466,E-mail:lbo＠jlu.edu.cn);董春玲(Tel:0431-88796820,E-mail:dongchunling＠gmail.com)

1671-587Ⅹ(2014)05-1119-04

10.13481/j.1671-587x.20140541