原發(fā)性肝癌行TACE術(shù)后對(duì)乙型肝炎病毒影響

尹芝蘭，肖恩華

·綜述General review·

原發(fā)性肝癌行TACE術(shù)后對(duì)乙型肝炎病毒影響

尹芝蘭，肖恩華

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，具有早期癥狀不明顯、發(fā)展速度快、預(yù)后差等特點(diǎn)?；颊哂信R床癥狀時(shí)大多已屬中、晚期，臨床中，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是對(duì)失去手術(shù)機(jī)會(huì)的中晚期肝癌患者的首選方法之一。對(duì)乙型肝炎病毒（HBV）感染相關(guān)的原發(fā)性肝癌患者，TACE術(shù)是否能引起HBV激活，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)此的相關(guān)報(bào)道并未統(tǒng)一，本文就乙型肝炎相關(guān)性肝癌TACE術(shù)后對(duì)HBV激活影響的研究作一綜述。

肝細(xì)胞癌；經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)；乙型肝炎病毒

原發(fā)性肝癌早期癥狀不明顯，患者就診時(shí)大多已屬中、晚期，失去了根治切除機(jī)會(huì)。臨床中，失去手術(shù)機(jī)會(huì)的肝癌患者大多采用非根治性療法，其中TACE術(shù)是對(duì)中晚期肝癌首選療法之一，尤其對(duì)原發(fā)性肝癌伴隨乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者。研究認(rèn)為，術(shù)前高血清HBVDNA載量明顯降低患者TACE術(shù)后生存期，且腫瘤的復(fù)發(fā)與術(shù)前HBVDNA含量有顯著相關(guān)性［1］，是影響原發(fā)性肝癌行TACE術(shù)后生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前高血清HBVDNA載量不是通過(guò)病毒再激活導(dǎo)致TACE術(shù)后生存期的降低，而是通過(guò)加速腫瘤的復(fù)發(fā)從而導(dǎo)致肝功能衰竭，對(duì)此的相關(guān)機(jī)制仍不很明確。因此對(duì)患者監(jiān)測(cè)HBVDNA含量不僅能評(píng)估患者預(yù)后，更能通過(guò)調(diào)整治療方案，提高患者生存率。

1 原發(fā)性肝癌與HBV的關(guān)系

HBV通過(guò)反轉(zhuǎn)錄DNA復(fù)制?；蚓幋a區(qū)包括S、C、P及X 4個(gè)區(qū)域，與原發(fā)性肝癌密切相關(guān)的編碼基因?yàn)镠BV-X區(qū)。X蛋白對(duì)病毒復(fù)制十分重要，還與肝癌的發(fā)生有關(guān)；Beasley等［2］在抽樣調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，HBV攜帶者與非HBV攜帶者患肝癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度約為223倍，從流行病學(xué)角度證實(shí)了HBV是原發(fā)性肝癌的一個(gè)主要病因。對(duì)HBV感染人群進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)，血清HBV DNA水平的持續(xù)升高是發(fā)生原發(fā)性肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］。HBV導(dǎo)致原發(fā)性肝癌的具體機(jī)制仍不是很明確，有學(xué)者認(rèn)為在原發(fā)性肝癌進(jìn)展中HBV的HBV-X區(qū)促進(jìn)miRNA-21表達(dá)［4］，在原發(fā)性肝癌中，miRNA-21水平是一個(gè)有效的生化標(biāo)記［5］。

2 TACE治療前后HBV的變化

TACE是對(duì)中晚期肝癌患的首選療法之一，在HBV攜帶者中，高血清HBV DNA水平是影響TACE術(shù)后生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)前高血清HBVDNA載量通過(guò)加速腫瘤的復(fù)發(fā)從而導(dǎo)致肝功能衰竭［1］。對(duì)患者監(jiān)測(cè)HBVDNA載量不僅能評(píng)估患者預(yù)后，更能調(diào)整治療方案，提高患者生存率。行TACE術(shù)中本身是否能引起HBV激活，就HBV相關(guān)性肝癌TACE術(shù)后對(duì)HBV激活影響的相關(guān)報(bào)道，有學(xué)者認(rèn)為術(shù)后會(huì)激發(fā)病毒激活，也有認(rèn)為T(mén)ACE與病毒活性無(wú)明顯相關(guān)，也有學(xué)者認(rèn)為術(shù)后可以降低病毒復(fù)制。

Lao等［6］收集388例HBsAg陽(yáng)性的肝癌患者，對(duì)行TACE術(shù)中分為抗病毒聯(lián)合TACE試驗(yàn)組和TACE對(duì)照組，并對(duì)TACE組中HBeAg陰性與陽(yáng)性組進(jìn)行分析比較，發(fā)現(xiàn)HBeAg血清陽(yáng)性、患者HBV DNA基線水平、肝功能分級(jí)是HBV再激活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因而認(rèn)為T(mén)ACE有引起HBV再激活較高的風(fēng)險(xiǎn)，抗病毒治療能降低病毒激活率，從而減低肝功能衰竭。同樣Peng［7］觀察43例經(jīng)TACE治療的乙肝相關(guān)肝癌患者中有4例出現(xiàn)HBV的再激活，并都出現(xiàn)不同程度的肝損傷，分析認(rèn)為T(mén)ACE能夠激活肝癌患者HBV復(fù)制。

Park等［8］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，研究共納入HBV相關(guān)的肝癌患者89例，分為T(mén)ACE治療組（n= 69）與對(duì)照組（n=20），治療后復(fù)查HBV及相關(guān)生化檢查，分析發(fā)現(xiàn):TACE治療組3例（4.3%）患者出現(xiàn)HBV再激活；對(duì)照組2例（10.0%）患者出現(xiàn)HBV再激活（P=0.334）。故認(rèn)為T(mén)ACE術(shù)并不是導(dǎo)致HBV DNA激活的危險(xiǎn)因子。

Lao［9］等通過(guò)回顧分析HBeAg陽(yáng)性診斷為原發(fā)性肝癌患者，通過(guò)術(shù)前術(shù)后測(cè)量HBV DNA載量，發(fā)現(xiàn)，33例患者出現(xiàn)了HBV激活，而152例患者病毒載量無(wú)明顯改變，另外有43例患者的病毒載量降低，通過(guò)多因素分析，發(fā)現(xiàn)性別、HBV基線水平與病毒含量水平相關(guān)，患者術(shù)后肝功能與病毒載體含量變化成正相關(guān)。同樣Jing等［10］報(bào)道有乙肝相關(guān)的162例未行抗乙肝病毒治療的肝癌患者中，64例患者在TACE治療后出現(xiàn)不同程度的HBV DNA水平下降。

3 TACE治療前后HBV的變化機(jī)制

TACE治療后對(duì)HBV的影響是多方面的。凡能夠損害免疫應(yīng)答的因素都可能導(dǎo)致HBV再激活。TACE作為一種局部的動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，術(shù)中所用的化療藥物遠(yuǎn)較靜脈化療用藥劑量小，它是否足以對(duì)機(jī)體的免疫造成明顯的抑制，破壞機(jī)體的相對(duì)免疫平衡，從而激活HBV或通過(guò)其他機(jī)制激活HBV目前仍意見(jiàn)不一。認(rèn)為術(shù)后能激活HBV DNA復(fù)制的學(xué)者認(rèn)為，TACE作為一種化療，對(duì)機(jī)體仍有免疫抑制作用，Lao等［9］分析引起HBV DNA激活的可能原因是化療藥物的使用，TACE后病毒激活的比例明顯低于Yeo等［11］研究中行全身化療藥物抗腫瘤治療的比例。也進(jìn)一步證實(shí)了化療藥物濃度不同可能導(dǎo)致不同比例的病毒激活。Lao［9］也認(rèn)為T(mén)ACE治療可減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤免疫抑制，從而有利于HBV的清除，腫瘤壞死后會(huì)引起肝內(nèi)局部微環(huán)境及機(jī)體免疫系統(tǒng)的改變，不利于HBV的復(fù)制，肝癌患者TACE治療后，栓塞了腫瘤血管，腫瘤細(xì)胞發(fā)生變性、壞死，達(dá)到了減瘤治療效果，使腫瘤抗原及腫瘤細(xì)胞分泌的免疫抑制因子減少，減輕了對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制作用，機(jī)體的細(xì)胞免疫功能可能恢復(fù)［12］，所以TACE術(shù)后，患者HBVDNA含量可以不同程度的降低。但是大部分中晚期患者，存在血管受壓移位及迂曲、變異、很難做到肝段及主要載瘤動(dòng)脈的栓塞，因此，栓塞的同時(shí)，部分正常肝組織也受到損傷，認(rèn)為T(mén)ACE對(duì)機(jī)體免疫功能的影響主要是栓塞范圍過(guò)大［13］，造成正常肝組織的損失，因此TACE術(shù)后，病毒含量并不因腫瘤的部分壞死而降低。

4 應(yīng)對(duì)措施

盡管TACE術(shù)本身能否引起HBV激活尚無(wú)一致觀點(diǎn)，但HBV的激活可能導(dǎo)致不同程度的肝功能損害，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭死亡。有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前HBV DNA陽(yáng)性是術(shù)后激發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物能促進(jìn)HBV DNA陰轉(zhuǎn)，減輕肝損傷，提高TACE術(shù)后肝功能恢復(fù)，因此應(yīng)用抗病毒藥物聯(lián)合TACE治療乙型肝炎后肝硬化合并HCC的患者，可抑制HBV復(fù)制，保護(hù)患者肝功能，提高患者生存率［14-15］。也有認(rèn)為HBeAg陰性的變異種易導(dǎo)致術(shù)后病毒的激活，且術(shù)前1周合理的抗病毒治療能顯著降低術(shù)后病毒激活率而導(dǎo)致的肝功能惡化［6］。有些TACE術(shù)前不常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物，術(shù)后監(jiān)測(cè)HBV DNA載量，當(dāng)監(jiān)測(cè)HBVDNA激活后，及時(shí)用抗病毒藥物治療，能治愈因HBV DNA激活而導(dǎo)致的肝功能損害，且認(rèn)為術(shù)后通過(guò)監(jiān)測(cè)總膽紅素含量來(lái)對(duì)HBV DNA的載量有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值［16］。根據(jù)我國(guó)國(guó)情，目前我國(guó)大多數(shù)專(zhuān)家支持對(duì)于HBV相關(guān)的原發(fā)性肝癌患者，通過(guò)檢測(cè)HBV DNA載量，HBV DNA陽(yáng)性患者可以考慮常規(guī)應(yīng)用抗病毒藥物，HBV DNA陰性患者接受TACE術(shù)后密切監(jiān)測(cè)HBV DNA的載量，當(dāng)發(fā)現(xiàn)病毒再激活時(shí)，及時(shí)應(yīng)該抗病毒藥物可顯著改善肝功能，提高患者生存率［17］。

目前對(duì)TACE術(shù)后HBV DNA升高的高風(fēng)險(xiǎn)因子的看法仍不一致，研究大多數(shù)為回顧性研究且樣本量較低，缺乏可比性強(qiáng)的前瞻性研究，大多數(shù)研究資料并未對(duì)TACE引起HBV-DNA升高的可能機(jī)理進(jìn)行相關(guān)研究證實(shí)。TACE術(shù)后對(duì)HBV DNA激活的危險(xiǎn)因子、監(jiān)測(cè)激活的預(yù)測(cè)指標(biāo)，激活的時(shí)間范圍等相關(guān)指標(biāo)并不一致，可能原因是研究者根據(jù)研究目的、設(shè)計(jì)不同，在選擇研究對(duì)象時(shí)有不同的偏好，導(dǎo)致研究結(jié)果存在差異。

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The influence of TACE for primary hepatocellular carcinoma on hepatitis B virus

YIN Zhi-lan， XIAO En-hua.Department of Radiology，the Second Xiangya Hospital，Zhongnan University，Changsha，Hunan Province 410011，China

XIAO En-hua，E-mail:cjr.xiaoenhua@vip.163.com

Primary hepatocellular carcinoma（HCC）has been one of the most common malignant tumors in China.At its early stage HCC shows no obvious clinical symptoms or signs，nevertheless，the disease is rapidly progressive usually with a poor prognosis.Inmost cases，the disease is fairly far advanced once the patient develops symptoms.Clinically，transcatheter arterial chemoembolization（TACE）has been one of the treatments of first choice for patientswith advanced HCC who have lost the opportunity of radical surgery.The occurrence of HCC is somewhat related to the infection of hepatitis B virus（HBV）.W ith respect to whether or not HBV can be reactivated after TACE，the research workers，both athome and abroad，have different point of views.This paper aims to make a brief review about the influence of TACE on the reactivation of HBV in patientswith HBV-related HCC.（JIntervent Radiol，2014，23:1114-1116）

hepatocellular carcinoma；transcatheter arterial chemoembolization；hepatitis B virus

R735.7

A

1008-794X（2014）-12-1114-03

2014-04-07）

（本文編輯:俞瑞綱）

10.3969／j.issn.1008-794X.2014.12.024

410011長(zhǎng)沙中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院放射科

肖恩華E-mail:cjr.xiaoenhua@vip.163.cn