糖尿病高尿酸血癥中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

劉 荔，倪海祥

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，杭州 310006)

糖尿病血糖升高可導(dǎo)致尿酸升高，同時(shí)高尿酸血癥可加重胰島素抵抗等。血尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，主要由細(xì)胞代謝分解的核酸和其他嘌呤類化合物以及食物中的嘌呤經(jīng)黃嘌呤氧化酶(XO)分解而來(lái)。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，廣東省2 917名2型糖尿病患者中高尿酸血癥發(fā)病率為32.6%，其中女性36.1%，男性28.4%[1]。尿酸對(duì)于人體存在雙重作用,Robles-CervantesJA等證明2型糖尿病患者血清尿酸水平與胰島素分泌的總相呈正相關(guān)，即使在高尿酸血癥之前，尿酸對(duì)于β細(xì)胞功能已經(jīng)發(fā)揮重要的作用[2]。

1 西醫(yī)病因病機(jī)

1.1 血糖升高可導(dǎo)致血尿酸升高 早有研究顯示，過(guò)量服用果糖類飲料可以導(dǎo)致尿酸升高。研究通過(guò)數(shù)天持續(xù)喂養(yǎng)檸檬飲料(果糖)健康大鼠，發(fā)現(xiàn)果糖的過(guò)多攝入導(dǎo)致尿酸升高與腎小球的尿酸排泄率下降有關(guān)[3]。

1.2 高尿酸進(jìn)一步加重胰島素抵抗及降低胰島素敏感性 高尿酸介導(dǎo)氧化應(yīng)激產(chǎn)生胰島素抵抗。王琦等證明尿酸可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞合成一氧化氮(NO)，0.5 mg/L以上濃度的UA呈濃度及時(shí)間依賴抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)及NO合成，而生理濃度的UA對(duì)身體是有益的[4]。而eNOS的低表達(dá)易引起胰島素抵抗使血糖穩(wěn)態(tài)受損，主要與以胸腺嘧啶-胞嘧啶(T-C)的過(guò)渡突變(T-786→C)基因的啟動(dòng)子區(qū)域中表達(dá)有關(guān)[5]。

高尿酸血癥通過(guò)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致胰島素抵抗。臨床實(shí)驗(yàn)[6]證明,高尿酸血癥組CRP、IL-6、TNF-α明顯高于血尿酸正常組。經(jīng)低嘌呤飲食及低嘌呤飲食加別嘌呤醇治療2個(gè)月后，高尿酸血癥組的血尿酸水平明顯下降,且CRP、1L-6、TNF-α的水平均較治療前明顯降低。1L-6作為重要的肝臟胰島素抵抗調(diào)節(jié)子，可能是通過(guò)下調(diào)mir-200s和增強(qiáng)Fog2表達(dá),來(lái)影響PI3K/AKT/GSK的通路活動(dòng)和抑制糖原的合成，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗[7]。通過(guò)細(xì)胞學(xué)研究[8]證明，TNF-α通過(guò)內(nèi)源性的胱硫醚γ-裂解酶/硫化氫(CSE/H2S，在脂肪細(xì)胞中CSE被催化成H2S，后者被證實(shí)為糖尿病重要發(fā)病機(jī)制)系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)胰島素抵抗的。

高尿酸血癥通過(guò)氧化應(yīng)激下調(diào)脂聯(lián)素(APN)，脂聯(lián)素導(dǎo)致胰島素敏感性下降，同時(shí)APN又會(huì)進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激。APN是的一種由脂肪細(xì)胞分泌的特異性蛋白，通過(guò)對(duì)2型糖尿病患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素與患者的空腹血糖及空腹胰島素成正相關(guān)，其作用是更傾向于與胰島素敏感性有關(guān)，而不是胰島素抵抗[9]。有研究[10]證實(shí),別嘌醇作為一種XO的抑制劑，可一定程度逆轉(zhuǎn)高尿酸血癥誘導(dǎo)的大鼠血清脂聯(lián)素的降低，說(shuō)明XO源性的氧化應(yīng)激可能是HUA導(dǎo)致血APN降低的原因之一；HUA可降低血APN、NO的水平,低APN進(jìn)一步降低了血NO水平。NO不僅是重要的內(nèi)皮源性血管舒張因子，還是一種血管保護(hù)性因子，循環(huán)中的NO可以與O2碰撞殂滅自由基，從而使血管內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的攻擊。

2 中醫(yī)病因病機(jī)

糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，陰虛為本，燥熱為標(biāo)，分上中下三消，與肺脾腎密切相關(guān)。糖尿病常常伴發(fā)高尿酸血癥。高尿酸血癥是由于嘌呤代謝異常至尿酸排出過(guò)少或尿酸生成過(guò)多。高尿酸血癥不同于痛風(fēng)，區(qū)別在于痛風(fēng)是在高尿酸血癥基礎(chǔ)上伴發(fā)特征性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)、尿路結(jié)石或者腎絞痛發(fā)作等癥狀。中醫(yī)講痛風(fēng)屬“痹證”，高尿酸血癥可伴有痹證或不伴有痹證。

消渴日久，痰、濕、瘀、熱滯于血脈，此時(shí)機(jī)體未表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀，但已有高尿酸血癥發(fā)生，類似于中醫(yī)的“未病”，所以臨床上應(yīng)用中醫(yī)藥發(fā)揮特長(zhǎng)，“未病先防，既病防變”，治療應(yīng)以扶正祛邪為基礎(chǔ)。當(dāng)高尿酸血癥日久至痹證發(fā)生，臨床上治療應(yīng)以痹證論治。痹證是由風(fēng)、寒、濕、熱等引起的以肢體關(guān)節(jié)及肌肉酸痛、麻木、重著、屈伸不利，甚或關(guān)節(jié)腫大灼熱等為主癥的一類病證，此處討論的痹證的病因主要是由于過(guò)食膏粱厚味而損傷脾腎，治療當(dāng)以通絡(luò)為基礎(chǔ)，輔以健腎陽(yáng)祛外邪等。

3 治療

3.1 西藥治療 糖耐量減低(IGT)合并高尿酸血癥的病人積極控制高尿酸血癥,應(yīng)用別嘌呤醇100 mg，3次/d，共6個(gè)月后，HOMA-IR低于對(duì)照組,hs-CRP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示控制高尿酸血癥有利于降低胰島素抵抗，糾正糖代謝紊亂，其機(jī)制可能與減少炎癥因子有關(guān)[11]。也有實(shí)驗(yàn)[12]證明,可以應(yīng)用美迪康(鹽酸二甲雙胍片)聯(lián)合力平脂(非諾貝特)治療2型糖尿病高尿酸血癥,不僅可以降脂降糖,還可以有效降血尿酸，達(dá)到多管齊下，但其機(jī)制尚且不明。

3.2 單味中藥治療 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，黃芪具有胰島素增敏作用；中藥黃芪對(duì)IR并高尿酸血癥模型大鼠具有明顯降血尿酸作用；黃芪與別嘌醇合用在改善IR的同時(shí)降低血尿酸水平，其降UA的作用較單獨(dú)使用黃芪或單獨(dú)使用別嘌醇更明顯；黃芪降低胰島素抵抗并高尿酸血癥模型大鼠血尿酸的作用似與提高胰島素敏感指數(shù)(ISI)及降低FPG、FINS密切相關(guān)[13]。

3.3 根據(jù)治則治法制定的復(fù)方 1)扶正祛邪：選取96例本病患者并排除痛風(fēng)“痹證”，采用人參茯苓散治療，方選人參、白術(shù)補(bǔ)氣健脾；牡丹皮清熱涼血，活血化瘀，清退虛熱；茯苓滲濕利水健脾，寧心安神；澤瀉、滑石滲濕利水，泄熱；葛根、桔梗、黃芩、梔子、大黃清熱利濕。諸藥合用，共達(dá)扶正祛邪、補(bǔ)腎健脾、利濕泄?jié)岬淖饔谩＝Y(jié)果證明中藥組與別嘌呤醇對(duì)照組同樣有效，且同時(shí)具有改善血脂作用[14]。亦有學(xué)者自擬黃苓澤瀉湯，以益氣健脾、祛瘀泄?jié)釣榫V，扶正祛邪并用。以黃芪、黨參、白術(shù)、薏苡仁益氣健脾化濕；桃仁、紅花、地龍、雞血藤、沒(méi)藥活血祛瘀通脈；川牛膝活血引濁下行；石菖蒲芳香醒脾、化濁開竅；萆 分清泌濁，利尿祛濕；威靈仙通行十二經(jīng)絡(luò)；甘草益氣調(diào)和諸藥。諸藥合用，可起到斷“濁”之來(lái)源，通“濁”之道路，開祛“濁”之門，行益氣健脾、行氣活血祛瘀、泄?jié)嵬ńj(luò)之功。結(jié)果顯示其降尿酸效果優(yōu)于別嘌呤醇，同時(shí)具有降低總膽固醇效果[15]。2)祛瘀化濕通絡(luò)：本病后期主要為痰瘀互阻型痹證。研究選取中醫(yī)辨證為痰瘀互阻，癥見關(guān)節(jié)疼痛等患者，以化痰祛濕、活血化瘀通絡(luò)之法組成祛濕化瘀通絡(luò)方：薏苡仁、土茯苓、雞血藤、澤瀉、秦皮、牛膝等，現(xiàn)代藥理研究結(jié)果顯示，薏苡仁、土茯苓可增強(qiáng)腎臟血流量，促進(jìn)尿酸排泄；牛膝具有鎮(zhèn)痛抗炎作用，能緩解關(guān)節(jié)的疼痛；澤瀉具有利尿、抗腎炎活性、降血糖、降血脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用；秦皮具有抗炎鎮(zhèn)痛、增加尿量和增加尿酸從組織中排出的作用。結(jié)果表明，治療組總有效率達(dá)93.34%，且BUN、UA、Cr、血脂以及空腹血糖、糖化血紅蛋白治療后均得到顯著改善[16]。單獨(dú)痛風(fēng)“痹證”患者應(yīng)用通絡(luò)止痛、清熱泄?jié)嶂拿罱委?，發(fā)現(xiàn)治療組血尿酸降低及有效率明顯優(yōu)于西藥常規(guī)治療對(duì)照組[17]。

3.4 中藥西藥聯(lián)合治療降尿酸 有研究[18]證實(shí)，加味四妙湯聯(lián)合秋水仙堿治療相對(duì)單用秋水仙堿可更加顯著降低患者血尿酸水平及關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)功能指數(shù)，其不良反應(yīng)率也明顯低于單用秋水仙堿。

中西藥無(wú)論單獨(dú)使用或者聯(lián)合應(yīng)用,對(duì)治療2型糖尿病高尿酸血癥都具有更長(zhǎng)遠(yuǎn)的臨床價(jià)值。同時(shí)不難看出，中藥應(yīng)用確實(shí)具有更加靈活及療效優(yōu)勢(shì)，還可以規(guī)避某些西藥不良反應(yīng)，并同時(shí)具有調(diào)脂、降糖等功效。而且中醫(yī)藥治療過(guò)程中還可酌情考慮在降血糖及促進(jìn)尿酸排泄基礎(chǔ)上加以胰島素增敏及保護(hù)血管內(nèi)皮功能等方面的中藥,著眼于臨床長(zhǎng)期療效。

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