新型抗抑郁藥物血藥濃度的臨床研究進展

李叢冉 陳嫻 瑜程宇 琪許秀 峰白燕

新型抗抑郁藥物血藥濃度的臨床研究進展

李叢冉 陳嫻 瑜程宇 琪許秀 峰白燕

抗抑郁藥物(antidepressants，ATDs)血藥濃度的臨床研究目前多聚焦于以下兩方面，首先是聯(lián)合用藥的代謝過程中肝藥酶系統(tǒng)特別是CYP450酶的不同亞型可影響藥物間的相互作用，其次是通過治療藥物監(jiān)測(Therapeutic drug monitoring，TDM)，不斷探索血藥濃度與藥物劑量、臨床療效、不良反應等相關性，輔助監(jiān)測優(yōu)化個體化治療，預防或減少不良反應的發(fā)生。本文將對國內外近年常用新型ATDs的上述研究成果予以綜述。

新型抗抑郁藥物血藥濃度影響因素藥物相互作用臨床療效

近年，新型抗抑郁藥憑借其突出的療效及安全性，已成為治療抑郁障礙的一線治療藥物。多數(shù)學者認為可以通過治療藥物監(jiān)測(Therapeutic drug monitoring，TDM)來預測其療效和不良反應的發(fā)生，并且可協(xié)助臨床調整藥物劑量，個體化合理用藥。通過對抗抑郁藥物進行血藥濃度監(jiān)測，指導臨床用藥，并且試圖找到療效最好且不良反應最少的血藥濃度范圍值。同時TDM也是判斷抑郁障礙患者耐藥性的有效手段。國內外以往的研究結論不盡相同，其原因可能與藥物的藥代動力學存在種族及個體差異有關。本綜述將集中闡述常用新型抗抑郁藥物血藥濃度的臨床研究。

1 選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)

1.1 血藥濃度的影響因素

1.1.1 主要影響因素研究發(fā)現(xiàn)除基因多態(tài)性可影響SSRIs的血藥濃度外，藥物劑量、性別、年齡、吸煙［1～3］等因素也是其重要的影響因素。瑞士學者［4］發(fā)現(xiàn)暴露于高劑量西酞普蘭的受試者血藥濃度與劑量呈線性相關。瑞典科學家［5］則發(fā)現(xiàn)兒童及青少年患者服用舍曲林的劑量與血藥濃度存在相關性。一項自然狀態(tài)下的研究［5］發(fā)現(xiàn)服用西酞普蘭的女性患者有更高的劑量相關的血藥濃度，而服用西酞普蘭或舍曲林的60歲以上的老年人也同樣存在更高的血藥濃度。Spigset等［6］對單次服用氟伏沙明50mg的吸煙患者(10支/日)和非吸煙患者的藥代動力學研究提示，吸煙患者的血藥濃度明顯低于非吸煙者，一項對度洛西汀的相似研究［7］也提示上述結果，這可能與煙草中多環(huán)烴類誘導1A2酶，加強了度洛西汀的代謝有關，以上研究均建議給予吸煙患者相對更高劑量的藥物治療。多項研究提示女性抑郁障礙患者比男性抑郁障礙患者SSRIs及其活性代謝物的血藥濃度高，且清除率低，其中Reis等［8］發(fā)現(xiàn)155名口服避孕藥的門診女性抑郁障礙患者相比同年齡段女性患者顯示更低的S－西酞普蘭的代謝比，提示性激素對藥動學的影響。

1.1.2 藥物相互作用喻東山［9］認為SSRIs因其治療指數(shù)寬，相比其他藥物對其血藥濃度的影響更應重視因SSRIs抑制藥物代謝產生的影響其他藥物血藥濃度的問題。氟伏沙明可顯著抑制1A2酶和2C19酶，中度抑制1A4酶和2C9酶，可增加三環(huán)類抗抑郁藥(Tricyclic antidepressants，TCAs)血藥濃度4倍，增加心得安血藥濃度5倍，增加氯氮平血藥濃度5～10倍［10］，故應預防高濃度氯氮平(＞1 000 ng/L)可能引起的癲癇大發(fā)作、譫妄等嚴重不良反應;氟伏沙明還可升高氟哌啶醇、奧氮平、度洛西汀、米氮平、阿普唑侖等的血藥濃度;氟西汀顯著抑制2D6酶，劑量為20 mg/d時升高氯氮平血藥濃度50%～100%，還可增加利培酮、TCAs、曲唑酮的血藥濃度，輕度抑制丙戊酸鈉的代謝，高劑量時抵消卡馬西平對1A2酶和3A4酶的誘導效應，已有病例報告發(fā)現(xiàn)加用氟西汀后出現(xiàn)苯妥英中毒［10］，故在合用抗癲癇藥時可進行TDM，預防毒性反應;帕羅西汀顯著抑制2D6酶和3A4酶，輕度增加氯氮平血藥濃度，增加利培酮血藥濃度3～9倍，增加去甲丙咪嗪血藥濃度4倍;舍曲林中度抑制2D6酶，僅高劑量時增加三環(huán)類藥物血藥濃度，藥物相互作用較少，其與帕羅西汀均不影響丙戊酸鈉、卡馬西平或苯妥英血藥濃度［10］;西酞普蘭僅輕度抑制2D6酶，可輕度增加去甲丙咪嗪血藥濃度，但高劑量酶抑制作用明顯，可升高多數(shù)抗精神病藥物血藥濃度。綜上所述，舍曲林與西酞普蘭在藥物相互作用方面相對其他SSRIs安全。

1.2血藥濃度與臨床療效、不良反應的相關性盡管很多早期研究表明SSRIs無明確的濃度－療效關系或血藥濃度與不良反應存在相關性［3，7，11～13］，Wille等［14］認為與傳統(tǒng)ATDs相比新型ATDs存在更寬的治療窗，對SSRIs等新型ATDs的治療濃度監(jiān)測更應側重于特殊用藥人群如藥物耐受性差、老年人、治療劑量療效不佳、伴有肝腎功能障礙、CYP2D6基因表型為PM及需聯(lián)合使用抑制同種肝藥酶藥物的患者。曾有報告證實舍曲林與去甲舍曲林之間的個體差異性小，故Reis等［15］對94例服用舍曲林的抑郁障礙患者24周內多次測穩(wěn)態(tài)血藥濃度證實利用舍曲林與去甲舍曲林的血藥濃度比值可間接反映患者服藥的依從性。有研究［16］發(fā)現(xiàn)中重度抑郁障礙患者氟西汀血藥濃度超過61.4 ng/ml時與癥狀及社會功能的恢復有關。2011年精神科TDM指南［17］根據(jù)相關研究總結了SSRIs藥物的劑量－血藥濃度、血藥濃度－療效及血藥濃度－不良反應的相關性成果，提出氟西汀(包括去甲氟西汀)、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭及艾司西酞普蘭的參考濃度范圍分別為120～500 ng/ml、60～230 ng/ml、30～120 ng/ml、10～150 ng/ml、50～110 ng/ml、15～80 ng/ml，另外需重視上述藥物的警戒濃度水平(Laboratory alert level)分別為1 000 ng/ml、500 ng/ml、240 ng/ml、300 ng/ml、220 ng/ml、160 ng/ml，建議當血藥濃度達到或超過上述警戒濃度水平時，如患者出現(xiàn)不能耐受或毒性反應，應適當減量藥物，如患者無明顯不良反應而減藥存在病情惡化的風險，可暫不減藥。此類藥物的TDM必要性推薦分級，除帕羅西汀歸為3級有用級外，其余均歸為2級建議級，故在臨床中可使用TDM保障治療的有效性與安全性，實現(xiàn)雙贏。

2 選擇性5 －HT及NE再攝取抑制劑(Selective noradrenaline reuptake inhibitors，SNRIs)

2.1 主要影響因素SNRIs也存在年齡、性別、吸煙、劑量等因素的差異。已有研究證實在文拉法辛或度洛西汀的劑量范圍內存在劑量－濃度的線性相關。對1 780名服用文拉法辛的抑郁障礙患者的研究發(fā)現(xiàn)女性的血藥濃度較高［18］，其機理可能與3A4酶在女性相對于男性的高水平表達有關。同樣Unterecker等［19］也驗證了性別、年齡(是否大于等于60歲)、吸煙對文拉法辛及其活性代謝物的穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響。還有研究發(fā)現(xiàn)服用度洛西汀的女性患者口服清除率明顯低于男性患者，此結果與女性的1A2酶活性低相一致［20］。一項自然狀態(tài)下的研究［7］證實吸煙對度洛西汀穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響，提示應給予吸煙患者相對不吸煙患者更高劑量的度洛西汀治療，這可能與煙草中的多環(huán)烴類誘導1A2酶加快藥物代謝有關。國內研究對比不同劑型的文拉法辛的療效差異，結果無統(tǒng)計學意義，但兩種劑型(博樂欣、怡諾思)均對女性抑郁障礙患者產生良好的療效及耐受性。

2.2 藥物相互作用文拉法辛僅輕度抑制2D6酶，一項對30例健康受試者的研究發(fā)現(xiàn)文拉法辛可使利培酮的血藥濃度－時間曲線下面積增加7%［21］，甲哌酮作為2D6酶的抑制劑與文拉法辛的相互作用可增加其52%的血藥濃度，減少29%的O－去甲基文拉法辛的血藥濃度［22］。文拉法辛對1A2酶、2C9酶和3A4酶均無抑制作用，故較少影響其他藥物的代謝。體外實驗證明度洛西汀中度抑制2D6酶，但與抗精神病藥物的相互作用較少，尚需更多體內試驗證明。米那普侖由于未經(jīng)CYP450酶代謝，所以較少產生藥物間的相互作用。

2.3 血藥濃度與療效、不良反應相關性一項對103例單一服用度洛西汀的抑郁障礙患者的研究［23］發(fā)現(xiàn)，當穩(wěn)態(tài)血藥濃度超過閾值濃度58 ng/ml時癥狀及社會功能明顯改善。2011年精神科TDM指南［17］根據(jù)當時的研究進展提出文拉法辛、度洛西汀及米那普侖的參考濃度范圍分別為100～400 ng/ml、30～120 ng/ml、50～110 ng/ml，另外上述藥物的警戒濃度水平分別為800 ng/ml、240 ng/ml、220 ng/ml，它們的TDM推薦水平均為2級建議級，可在臨床中拓展TDM優(yōu)化治療，減少不良反應的發(fā)生。

3 NE和特異性5 －HT抗抑郁劑(Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant，NaSSA)—米氮平

3.1 主要影響因素目前發(fā)現(xiàn)年齡、性別、吸煙等因素均可能與米氮平的血濃度有關。一項國外研究［2］證實暴露于米氮平的老年(≥60歲)女性患者存在更高的劑量相關的血藥濃度水平。Grasmader等［24］發(fā)現(xiàn)使用米氮平的劑量與血藥濃度呈不顯著的正相關性。因吸煙誘導1A2酶，理論上降低米氮平血藥濃度，對服用米氮平30 mg/d的95例抑郁障礙患者多次檢測血藥濃度發(fā)現(xiàn)吸煙組者比不吸煙組者米氮平的血濃度顯著低［25］。

3.2 藥物相互作用米氮平經(jīng)2D6酶、3A4酶及1A2酶代謝，并對這些酶有微弱的抑制作用，理論上能輕度增加主要經(jīng)2D6酶代謝的利培酮［10］。伴抑郁癥狀的精神疾病患者聯(lián)合使用利培酮和米氮平30 mg治療，結果未發(fā)現(xiàn)米氮平影響利培酮及其代謝物的血藥濃度［10］。聯(lián)合使用氟伏沙明50～100 mg/d的抑郁障礙患者米氮平血藥濃度增高3～4倍［10］，并出現(xiàn)明顯的藥物副作用，建議適度減少米氮平劑量［26］?？R西平因高度誘導1A2酶和3A4酶，理論上明顯降低米氮平的血藥濃度。Ereshefsky等在一項同時服用米氮平和卡馬西平的健康受試者的試驗也證實了上述理論。

3.3 血藥濃度與療效及不良反應的相關性一項研究發(fā)現(xiàn)［24］米氮平治療有效者相比治療無效者表現(xiàn)出更高的血藥濃度水平，提出治療有效的閾值濃度可能為30 ng/ml，同時發(fā)現(xiàn)血藥濃度與睡眠時間延長的不良反應呈不顯著的負相關，且睡眠時間延長多數(shù)僅出現(xiàn)于治療第1周，提示對服用米氮平治療療效不佳者可進行TDM，如血濃度低于上述閾值濃度可通過調整藥物劑量改善療效。2011年AGNP組織［17］也提出米氮平的參考濃度范圍為30～80 ng/ml，其警戒濃度水平為160 ng/ml，TDM推薦程度為建議級。

4 其他作用機制的常用新型抗抑郁藥物

多種新型ATDs包括NE及DA再攝取抑制劑(Noradrenergic and dopamine reuptake inhibitors，NDRIs)安非他酮、SNRIs瑞波西汀、5－HT拮抗劑和再攝取抑制劑(Serotonin antagonist and reuptake inhibitors，SARIs)曲唑酮等因它們獨特的藥理作用機制，在臨床應用中日漸普遍，近年來逐漸關注其血藥濃度的研究，本文主要在藥物間相互作用和TDM的探索兩方面探討。

4.1 藥物相互作用安非他酮主要經(jīng)2B6酶代謝，次經(jīng)1A2酶、3A4酶、2C19酶、2E1酶和2A6酶代謝。理論上講，影響2B6酶活性的苯巴比妥可降低安非他酮血藥濃度，實際有待證實。吸煙可誘導1A2酶和2E1酶，理論上將可輕度降低安非他酮血藥濃度。但給34例吸煙者(≥10支/日)與不吸煙者的單臂對照試驗結果不支持上述理論，兩組患者的安非他酮及其代謝物的血藥濃度無顯著差異。研究發(fā)現(xiàn)安非他酮重度抑制2D6酶，其主要代謝物羥基安非他酮也有類似作用。有1例病例報告顯示聯(lián)用安非他酮及舍曲林和文拉法辛的患者出現(xiàn)5－羥色胺綜合征，停藥后緩解［27］。

瑞波西汀主要經(jīng)3A4酶代謝，對2D6酶和3A4酶有輕度抑制作用，咪唑類抗真菌藥如酮康唑重度抑制3A4酶，理論上明顯增加瑞波西汀的血藥濃度及其中毒風險。已有體內試驗證實酮康唑使瑞波西汀消旋體的AUC增加約一半，口服清除率明顯降低，總半衰期顯著延長。氯伏沙明、大環(huán)內酯類抗生素(如紅霉素)同樣抑制3A4酶，故臨床上不建議瑞波西汀與這些藥物合用。瑞波西汀可輕度抑制2D6酶和3A4酶，理論上輕度增加經(jīng)2D6酶和/或3A4酶代謝的藥物濃度。Spina等［10］證實瑞波西汀不明顯影響氯氮平和利培酮血濃度。有研究證實瑞波西汀不會影響氟西汀、阿普唑侖、氯羥安定、右美沙芬的血藥濃度。另外，TCAs主要經(jīng)2D6酶去甲基化，抗心律失常藥(奎尼丁)和免疫抑制劑(環(huán)孢菌素)主要經(jīng)3A4酶代謝，故上述藥物與瑞波西汀合用需謹慎。

曲唑酮經(jīng)1A2酶、2D6酶和3A4酶酶代謝，理論上講，影響這3種酶活性的藥物都可能影響曲唑酮血藥濃度，若僅影響其中一條途徑，未必能顯著影響曲唑酮血藥濃度。有研究發(fā)現(xiàn)氟西汀增加曲唑酮血藥濃度。Prapotnik等證實西酞普蘭不顯著影響曲唑酮血藥濃度。吸煙因誘導1A2酶理論上降低曲唑酮血藥濃度，Desai等對43例服用相同劑量曲唑酮的抑郁障礙患者的研究證實吸煙組比不吸煙組顯著降低曲唑酮血藥濃度。

4.2 TDM的探索上述藥物血藥濃度的相關性影響因素仍在不斷探索的道路上前行，但多通過TDM綜合分析。精神科TDM指南［17］總結近年來的研究成果提出安非他酮及其代謝產物、瑞波西汀、曲唑酮的參考濃度范圍分別為225～1 500 ng/ml、60～350 ng/ml、700～1 000 ng/ml，上述藥物的警戒濃度水平分別為2 000 ng/ml、700 ng/ml、1 200 ng/ml，上述藥物除曲唑酮TDM必要性歸為2級建議級外，其余均歸為3級有用級，建議醫(yī)師可通過TDM結合患者主觀癥狀做出更準確的臨床判斷。期待研究者今后繼續(xù)探索上述ATDs血藥濃度的相關影響因素，更好的指導臨床用藥，規(guī)避用藥風險。

5 小結

隨著更多新型抗抑郁藥物的研發(fā)應用，多數(shù)經(jīng)CYP450酶代謝和/或對肝藥酶產生抑制作用的抗抑郁藥物的藥物間相互作用不容忽視，在影響藥物血藥濃度的同時個別可能引起致死性藥物毒性反應，但某些藥物間相互作用是否存在或相互間影響的程度仍有分歧，有待證實。目前對多種新型ATDs血藥濃度的影響因素及其相關性研究領域仍存較大爭議，以上研究中有些樣本量過小，部分是病理報告，還有的體內研究不能排除基因型、年齡、性別、吸煙、服藥時間等可能影響因素，故今后仍需更多方案嚴謹?shù)呐R床試驗予以支持，從而探究TDM成為預測新型抗抑郁藥物療效或不良反應的治療幫手的臨床意義。

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2014－03－04)

650031，云南昆明，昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

白燕，副教授，碩士生導師，E－mail:kunmingbaiyan@163.com