注意力缺陷多動障礙動物模型的研究進展*

苗競 韓新民

·綜述·

注意力缺陷多動障礙動物模型的研究進展*

苗競 韓新民

綜述用于研究ADHD的各種動物模型，使用表面效度、結(jié)構(gòu)效度、預測效度三個指標來評價動物模型。動物模型從多角度的模擬ADHD的臨床特點，各有優(yōu)劣。但目前尚未建立理想的ADHD模型，應根據(jù)實驗要求選擇合適的動物模型。

注意缺陷多動障礙對立違抗障礙主觀生活質(zhì)量影響因素

注意力缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是兒童期常見的行為障礙性疾病，全球?qū)W齡期兒童及青少年患病率約為5.29%［1］，臨床表現(xiàn)為與發(fā)育不相稱的注意力缺陷、多動和/或沖動，常共患對立違抗障礙、品行障礙、學習困難等其他精神疾病。ADHD病因及發(fā)病機制復雜，至今未明，為此人們進行大量的研究。在相關(guān)的醫(yī)學試驗研究中動物模型憑借其與人類相似的神經(jīng)系統(tǒng)、容易解讀的行為、易于控制的環(huán)境以及可以提供更多干預的優(yōu)勢而得到廣泛應用。

作為動物模型雖然非人靈長動物更接近人類的大腦，但是嚙齒類動物基因遺傳方面更相似，具有更簡單的神經(jīng)系統(tǒng)且其具有與靈長類動物的相似的神經(jīng)生物學以及不太昂貴的維護，作為ADHD的動物模型更具優(yōu)勢［2］。

ADHD的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)如多動、沖動、注意力缺陷，因此，建立一個好的ADHD動物模型，它必須能夠模擬多動癥的基本行為特征(表面效度face validity)，具有與疾病相似的病理生理及藥理反應(結(jié)構(gòu)效度construct validity)，并且能夠預測臨床上尚未闡明的行為、遺傳和神經(jīng)化學等相關(guān)因素(預測效度predictive validity)［3～5］。本文即利用表面效度、結(jié)構(gòu)效度、預測效度這3個效度對國內(nèi)外已報道的ADHD動物模型進行綜合性評價。

1 動物模型

1.1 遺傳模型

1.1.1 原發(fā)性高血壓大鼠目前應用最廣泛的ADHD動物模型是近交系原發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat，SHR)［6］。SHR大鼠起源于東京遠交系Wistar大鼠，由Okamoto等［7］于1963年用Wista Kyoto大鼠(Wista Kyoto rat，WKY)經(jīng)過幾代交叉培育出的一個新品種。SHR大鼠起初廣泛使用于高血壓病的研究中，其在10周齡后出現(xiàn)高血壓，在此之前通常4周齡即表現(xiàn)出ADHD的癥狀，如在開場試驗、飼養(yǎng)籠中及簡單迷宮中自發(fā)活動增多，在操作式條件反應中表現(xiàn)沖動，隨著刺激物給予的間期延長，沖動更明顯、完成操作任務困難等，這些表現(xiàn)和ADHD患者的活動過度、沖動，學習障礙等相對應［8］，此模型具有較好的表面效度。精神興奮劑包括哌甲酯、苯丙胺治療有效，可顯著減少開場試驗中SHR大鼠的運動水平，對SHR大鼠的行為、認知異常有改善作用，這增強了SHR大鼠作為ADHD動物模型的結(jié)構(gòu)效度。對SHR大鼠進行神經(jīng)生物學研究發(fā)現(xiàn)，SHR大鼠腦中存在多巴胺及去甲腎上腺素系統(tǒng)功能的紊亂，因此提出了多巴胺缺陷假說、去甲腎上腺素功能增強等是ADHD的主要發(fā)病機制的觀點，為闡明ADHD的發(fā)病機制，提出新的治療方法提供了豐富的理論依據(jù)，表明了SHR大鼠作為ADHD動物模型的預測效度。由于SHR大鼠多層次的模擬了ADHD的臨床特征，且無需任何人工誘發(fā)，同時其行為表現(xiàn)多樣，神經(jīng)系統(tǒng)與人類相似，因此SHR大鼠是目前應用最為廣泛的ADHD模型。大鼠20日齡相當于人類兒童期的開始［9］，因此選擇4～5周齡的SHR大鼠作為模型，更接近兒童ADHD疾病。但是，SHR大鼠缺乏性別差異，不能反映多動癥臨床男多于女的特點。

1.1.2 Naples高興奮性鼠Naples高興奮性鼠(naples highexcitability rat，NHE)因其在Lat迷宮中的過度探索性行為而被選為ADHD模型［10］，其類似于ADHD的表現(xiàn)為活動增強和注意力損害，在需視覺、聽覺注意的任務操作中有缺陷，因而具有較好的表面效度。與SHR大鼠不同的是即使與Naples低興奮性鼠(Naples low－excitability rats，NLE)相比NHE大鼠在飼養(yǎng)籠中也不表現(xiàn)出活動過度，其自發(fā)活動與環(huán)境復雜程度相關(guān)［11］。NHE大鼠存在腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)功能的紊亂，其前額葉皮質(zhì)中多巴胺表達增高［12］，同時NHE大鼠前額葉皮質(zhì)中L－谷氨酸鹽，D－谷氨酸鹽和L－天冬氨酸表達較高，因此被推薦用于研究多動、注意力缺陷、學習障礙具有較好的結(jié)構(gòu)效度［13］。然而此模型缺乏對沖動及興奮劑治療效果的研究，因此這種模型缺乏良好的預測效度。

1.1.3 從正常群體中篩選的類似ADHD臨床特征的大鼠某些正常的Lister hooded大鼠有注意力缺陷及沖動的傾向，將五項選擇的連續(xù)反應時間試驗(five choice serial reaction time task，5－CSRTT)中缺乏持續(xù)注意的大鼠篩選出來［14］，即在試驗中正確反應小于64%的大鼠，作為ADHD注意力缺陷型的動物模型，在5－CSRTT早期，這些大鼠表現(xiàn)為沖動，而不多動，鹽酸哌甲酯可以改善大鼠的沖動及提高反應的精確度［15，16］。這些大鼠較其他模型鼠相比具有持續(xù)性注意力缺陷的特點。

1.1.4 無胼胝體鼠種系I/LnJ無胼胝體鼠種系I/LnJ為先天性胼胝體發(fā)育不全，其在情景學習任務中成績受損的表現(xiàn)類似于ADHD的學習障礙，此模型缺乏良好的結(jié)構(gòu)效度，精神興奮藥療效有待驗證，缺乏ADHD有胼胝體異常的證據(jù)。

1.2 轉(zhuǎn)基因模型

1.2.1 多巴胺轉(zhuǎn)運體基因敲除鼠多巴胺轉(zhuǎn)運體(dopamine transporter，DAT)在調(diào)節(jié)和維持多巴胺功能方面具有重要作用，其將突觸間隙的多巴胺轉(zhuǎn)運回突觸前膜，從而終止多巴胺介導的生理生化反應。多巴胺轉(zhuǎn)運體基因敲除小鼠是通過遺傳基因敲除的方法使其喪失功能性的DAT，具有ADHD的部分臨床表現(xiàn):如具有學習和記憶障礙［17，18］，及在開場實驗中活動明顯增多，在八臂迷宮中表現(xiàn)出認知損害［19］。DAT基因敲除小鼠，細胞外多巴胺清除速率降低，但腦內(nèi)出現(xiàn)代償機制，使其腦內(nèi)多巴胺濃度約為野生型的5倍，同時其突觸前多巴胺D2自身受體表達明顯減少，給予多巴胺D2受體激動劑喹吡羅，小鼠的多動行為明顯減輕，提示該小鼠的行為異常與細胞外多巴胺濃度的持續(xù)增高有關(guān)，而多巴胺激動劑緩解其癥狀的機制則與興奮多巴胺D2自身受體有關(guān)。由此可見，多巴胺轉(zhuǎn)運體基因敲除鼠具有良好的表面效度和一定的結(jié)構(gòu)效度，但此模型缺乏ADHD有明確多巴胺過剩的證據(jù)，無法提示是否會存在其他神經(jīng)遞質(zhì)與多巴胺系統(tǒng)之間的協(xié)調(diào)作用。此外，多巴胺轉(zhuǎn)運體基因敲除鼠可出現(xiàn)異于ADHD的情況，如生長延遲和成熟前死亡。

1.2.2 缺失突變小鼠缺失突變小鼠是通過中子放射產(chǎn)生的，其中Cm+/－雜合子小鼠可以表現(xiàn)出類似多動癥的癥狀，如:在延遲強化實驗中表現(xiàn)出原發(fā)活動過度，沖動等［20，21］。缺失突變小鼠較正常對照鼠活躍3倍左右，個體差異大。小劑量的右旋安非他明可減少多動，哌醋甲酯卻呈劑量依賴性地增加小鼠的運動水平。這兩種藥物通過阻斷多巴胺和去甲腎上腺素的轉(zhuǎn)運來增加細胞外兒茶酚胺濃度［22］。研究發(fā)現(xiàn)缺失突變小鼠的行為改變，可能與編碼SNAP－25蛋白和磷脂酶Cβ－1［23］的基因突變區(qū)有關(guān)。SNAP－25調(diào)控膜轉(zhuǎn)運，是參與突觸前及突觸后神經(jīng)遞質(zhì)釋放所必需的異位蛋白，因此，SNAP－25表達的改變可能導致神經(jīng)元功能的損害，從而導致多動癥的發(fā)生。突變導致多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的明顯紊亂，在缺失突變小鼠的背側(cè)紋狀體，由神經(jīng)元去極化引起的多巴胺釋放現(xiàn)象消失，但腹側(cè)紋狀體基本正常，提示局部多巴胺功能受損可能是多動的基礎［24］，但其存在去甲腎上腺素能亢進，表明去甲腎上腺素能亢進和多巴胺功能減退之間的不平衡可能是一個決定性的因素然而不同研究者關(guān)于SNAP－25基因在多動癥中的研究結(jié)果不一致，SNAP－25基因與多動癥關(guān)系還有待進一步研究。

1.2.3 小鼠表達人突變甲狀腺激素受體模型甲狀腺激素與調(diào)控注意力、自發(fā)活動及沖動相關(guān)大腦系統(tǒng)的發(fā)育直接相關(guān)［25］。小鼠表達人突變甲狀腺激素受體模型通過損傷甲狀腺激素反饋性控制促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone)分泌，從而使小鼠的大腦神經(jīng)回路的發(fā)育被干擾。例如，干擾多巴胺的轉(zhuǎn)運。成年鼠與幼鼠一樣表現(xiàn)為一過性的甲亢，可表現(xiàn)出所有的ADHD核心癥狀如:注意力缺陷和在開場試驗中多動，但其多動隨著對環(huán)境的熟悉而減少，在正常的環(huán)境中不表現(xiàn)出多動。紋狀體中多巴胺轉(zhuǎn)運在小鼠表達人突變甲狀腺激素受體模型鼠中增加，同ADHD相似，利他林可減少他們的多動［25］。然而甲狀腺系統(tǒng)在多動癥中的作用還不完全清楚，有待進一步研究。

1.2.4 煙堿受體基因敲除小鼠煙堿型乙酰膽堿受體β2亞基基因編碼的缺失導致小鼠表現(xiàn)出注意力不集中，沖動多動等多動癥癥狀。α4β2煙堿受體激動劑可減少小鼠模型表現(xiàn)出類似多動癥的表現(xiàn)［26］，提示α4β2煙堿樣受體激動劑可能是一種有效的治療多動癥的藥物［27］。

1.2.5 速激肽1受體(NK1R)基因敲除小鼠NK1R基因敲除小鼠已被證明與SHR大鼠一樣有類似的神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，其減少多巴胺的轉(zhuǎn)運，增加去甲腎上腺素在前額皮層釋放，缺乏安非他明類興奮劑治療有效的證據(jù)［28］。NK1R基因敲除小鼠模型提供了一種新的多動癥模型，并為藥物激活NK1R來治療ADHD提供了可能。

1.2.6 Grin 1突變小鼠Grin 1突變小鼠，是編碼天冬氨酸受體亞基1的基因Grin1發(fā)生突變R844C的模型鼠，這些小鼠原發(fā)活動增加，哌醋甲酯治療可以改善癥狀［29］。目前缺乏藥理研究，還缺乏關(guān)于安非他明和托莫西汀相關(guān)藥物治療的預測效度。

1.3 化學誘導模型

1.3.1 新生6－羥基多巴胺損傷幼鼠6－羥基多巴胺(6－h(huán)ydroxydopamine，6－OHDA)神經(jīng)毒素可選擇性的損傷幼鼠前腦多巴胺投射區(qū)神經(jīng)元，導致幼鼠早期表現(xiàn)為新環(huán)境中自主活動增多、多動、記憶功能受損及學習障礙，可模擬出ADHD的核心癥狀，表現(xiàn)出良好的表面效度。因此種模型多巴胺投射系統(tǒng)受損，其結(jié)構(gòu)效度有片面性［30，31］。此模型顯著特點是多動最明顯的時間段與人類青少年相當，因而被廣泛用于ADHD的基礎研究。精神興奮藥治療有效改善其學習和運動缺陷。低劑量的苯丙胺或苯環(huán)利啶，可緩解其過度活動;新生6－羥基多巴胺損傷幼鼠中腦中多巴胺D4受體呈多態(tài)性且基因表達升高，提示早期多巴胺系統(tǒng)損傷導致的多巴胺D4受體異常，在多動行為中具有重要意義，而且多巴胺D4受體拮抗劑可能成為ADHD治療藥物。此模型的預測效度還需要進一步研究［32］。

1.3.2 產(chǎn)前或產(chǎn)后早期暴露乙醇及尼古丁大鼠產(chǎn)前暴露于乙醇顯示類似胎兒酒精綜合征和兒童注意缺陷多動障礙［33］。尼古丁動物研究還顯示，產(chǎn)前尼古丁暴露增加小鼠自主活動［34］。此動物模型為尋找乙醇、尼古丁作為多動癥的病因提供研究依據(jù)。

1.3.3 環(huán)境毒素暴露動物大鼠暴露于多氯聯(lián)苯(PCBs)類［35］和鉛的環(huán)境中，或者自幼長期進食含鉛的飼料，會表現(xiàn)為類似ADHD的多動表現(xiàn)，可導致空間和非空間的學習障礙。該模型毒素導致多動等行為的中介機制不詳，缺乏精神藥物興奮藥治療的相關(guān)研究，沒有明確的證據(jù)表明環(huán)境毒素與ADHD的相關(guān)性。故不具備良好的結(jié)構(gòu)效度。

1.3.4 小腦發(fā)育異常鼠小腦發(fā)育異常鼠是在出生后5～16 d經(jīng)由手術(shù)損傷小腦或暴露于藥物可導致嚴重的神經(jīng)病例。例如，在大鼠發(fā)育早期給予糖皮質(zhì)激素，會出現(xiàn)類似ADHD癥狀，如:活動過度，雄性在新奇環(huán)境中活動過度更加明顯;輕度學習障礙［36］。本模型缺乏注意力缺陷和沖動等癥狀表現(xiàn)，表面效度有限。其精神興奮藥的療效還有待驗證，缺乏ADHD存在小腦發(fā)育異常的證據(jù)，還需要進一步研究小腦的功能，缺乏良好的結(jié)構(gòu)效度。

1.3.5 X射線損傷海馬鼠將幼鼠暴露于X射線，早期產(chǎn)生類似ADHD表現(xiàn)，如:活動過度，學習及記憶障礙。安非他明治療可提高學習能力。該模型動物可能會有輕微腦損傷，缺乏精神興奮藥對運動方面效果的研究，尚未發(fā)現(xiàn)明確證據(jù)來表明ADHD受損傷依據(jù)。缺乏良好的結(jié)構(gòu)效度。

1.4 環(huán)境所致模型

1.4.1 新生期缺氧的幼年大鼠新生期缺氧的幼年大鼠是將出生后30 h的大鼠放入純氮中25 min造成皮層缺氧，大鼠具有類似ADHD行為:多動、學習記憶能力受損，安非他明治療可以改善多動癥狀，精神興奮藥對該模型的學習和記憶的影響有待于進一步驗證［37］。同時，由于缺乏ADHD缺氧證據(jù)，因此，該模型缺乏良好的結(jié)構(gòu)效度。

1.4.2 幼鼠飼養(yǎng)的社會隔離幼鼠飼養(yǎng)在社會隔離的環(huán)境中會發(fā)生各種行為上的改變，包括多動、焦慮、沖動、攻擊，與學習記憶障礙［38］。然而，這些幼鼠在五項選擇的連續(xù)反應時間試驗(five choice serial reaction time task，5－CSRTT)中可以持續(xù)關(guān)注。該模型為社會隔離因素這一病因?qū)е翧DHD的發(fā)生提供了思路。

1.5 非人類靈長類模型猴子長期給予低劑量的多巴胺神經(jīng)毒MPTP(1－甲基－4－苯基－1－1，2，3，6－四氫吡啶)，表現(xiàn)出異常的多巴胺及去甲腎上腺素的代謝、多巴胺轉(zhuǎn)運的受損，導致類似多動癥的表現(xiàn):注意力不集中，維持空間注意能力受損，沖動［39］，這些表現(xiàn)支持多巴胺功能不足的假設。

2 討論

上文所提及的眾多動物模型，都具有一定的表面效度，從不同方面模擬ADHD的行為，其結(jié)構(gòu)效度因造成模型的特殊條件而受到限制，例如多巴胺轉(zhuǎn)運體基因敲除鼠模型缺乏ADHD有明確多巴胺過剩的證據(jù)，無法提示是否會存在其他神經(jīng)遞質(zhì)與多巴胺系統(tǒng)之間的協(xié)調(diào)作用等。模型的表面效度和結(jié)構(gòu)效度影響其預測效度。

本文所論述的疾病ADHD是常見的行為障礙疾病，臨床上常采用行為評定量表輔助診斷，評估疾病的嚴重程度。ADHD的動物模型分別具有不同類型及不同程度的行為障礙，而表面效度作為評價模型動物模擬ADHD基本行為特征的指標，可否應用行為學檢測的方法對模型動物進行評分，例如開場試驗研究多動行為;Morris水迷宮檢測空間學習記憶能力;五項選擇的連續(xù)反應時間任務(5－CSRTT)方法檢測持續(xù)性注意力缺陷及沖動，以確定ADHD模型動物所具備的ADHD行為的嚴重程度，更好的說明藥物的治療效果。

上文所論述的動物模型都是研究疾病的動物模型，但也個別動物模型表面效度涉及的行為表現(xiàn)可與中醫(yī)的某一證型基本符合，這利于中醫(yī)藥研究根據(jù)不同的證型選擇合適的動物模型，例如，ADHD動物模型SHR大鼠，經(jīng)盧文麗等［40］通過對大鼠四診、血壓、心率等指標的觀察，認為SHR大鼠具有肝陽上亢的表現(xiàn)，在臨床辨證中，針對此病機以“清心平肝，安神定志”為治則，擬用安神定志靈治療，臨床療效確實［41］，進一步實驗研究證實安神定志靈可以上調(diào)SHR大鼠前額葉皮質(zhì)和紋狀體中D1R和D2R的mRNA及蛋白表達，從受體水平發(fā)揮藥物多靶點調(diào)控作用［42，43］。其他動物模型的證型還有待不斷的實驗研究來明確。中醫(yī)學強調(diào)辨證論治，在進行中醫(yī)藥實驗研究時，應該積極尋找或制造病證結(jié)合模型，在選擇合適的病證結(jié)合模型的基礎上進行針對性的研究，闡述中醫(yī)藥治療疾病的實驗依據(jù)，這對開展中醫(yī)藥的動物實驗研究有著積極的意義。

綜上所述，ADHD模型眾多，各有優(yōu)劣，尚未建立十分理想的動物模型，應根據(jù)實驗的不同需要選擇合適的動物模型，深入研究，有利于闡明ADHD的發(fā)病機制和藥物的作用機理，探索新的治療思路。

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R749.94

A

1009－7201(2014)－02－0145－05

10.3969/j.issn.1009－7201.2014.02.023

2013－11－20)

國家自然科學基金項目(編號:81273801)

210046江蘇南京，南京中醫(yī)藥大學

韓新民，博士生導師，教授，主任醫(yī)師，E－mail:hxm1nj@163.com