航空生理環(huán)境對(duì)肝膽系統(tǒng)功能影響的研究進(jìn)展

孔亞林，張洪義

1解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2空軍總醫(yī)院，北京 100142

航空生理環(huán)境對(duì)肝膽系統(tǒng)功能影響的研究進(jìn)展

孔亞林1,2，張洪義2

1解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2空軍總醫(yī)院，北京 100142

隨著高性能戰(zhàn)機(jī)的裝備使用，飛行人員所處的航空生理環(huán)境也發(fā)生相應(yīng)的變化。肝膽系統(tǒng)的解剖生理特點(diǎn)決定了其容易受到低壓、低氧、加速度飛行等航空生理環(huán)境的影響。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)航空生理環(huán)境影響飛行人員肝膽系統(tǒng)生理功能，進(jìn)而導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)相關(guān)疾病的機(jī)制研究已取得一定進(jìn)展，本文就此作一綜述。

航空生理學(xué)；肝膽系統(tǒng)功能異常；低氧；正加速度；熱應(yīng)激

進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，隨著高性能戰(zhàn)機(jī)的裝備使用，高+Gz的過(guò)載值、短距起降、超音速遠(yuǎn)程巡航作戰(zhàn)能力和“隱身”能力成為各國(guó)空軍的發(fā)展目標(biāo)，也導(dǎo)致飛行人員所處的航空生理環(huán)境發(fā)生相應(yīng)的變化。近年來(lái)，肝血管瘤、脂肪肝、肝纖維化、膽囊息肉、膽囊結(jié)石、肝內(nèi)外膽管結(jié)石等肝膽系統(tǒng)疾病在飛行人員中的發(fā)病率和檢出率都呈明顯上升趨勢(shì)。印度空軍2010年對(duì)空勤人員的大樣本(n=233 9)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，腹部超聲對(duì)肝膽系統(tǒng)異常的檢出率高達(dá)4.13%，其中71%的異常人員需要接受藥物治療或外科手術(shù)治療[1]。在西方發(fā)達(dá)國(guó)家空軍的相關(guān)報(bào)道中，肝膽系統(tǒng)疾病在飛行人員常見(jiàn)疾病調(diào)查中已居于第3位，其導(dǎo)致的飛行失能事件也呈明顯上升趨勢(shì)，尤其是在飛行時(shí)間＞1 500 h的飛行人員中更為顯著[2-3]。我國(guó)空軍飛行人員2012年度體檢病癥分析顯示，肝膽系統(tǒng)疾病的檢出率高達(dá)16.5%，因?yàn)楦文懴到y(tǒng)疾病導(dǎo)致飛行結(jié)論暫不合格的比例為31.2%，與既往資料比較，肝膽系統(tǒng)疾病增長(zhǎng)迅速且有明顯的低齡化發(fā)病趨勢(shì)[4]。

肝膽系統(tǒng)的解剖生理特點(diǎn)決定了其容易受到低壓、低氧、加速度飛行等航空生理環(huán)境的影響，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)航空生理環(huán)境影響飛行人員肝膽系統(tǒng)生理功能，進(jìn)而導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)相關(guān)疾病的機(jī)制研究已取得一定進(jìn)展，本文就此作一綜述。

1 低壓低氧環(huán)境對(duì)肝膽系統(tǒng)的影響

航空氣體環(huán)境的危害來(lái)自低氧分壓和壓力降低或驟然變化，國(guó)內(nèi)外學(xué)者側(cè)重研究暴發(fā)性或慢性缺氧時(shí)體內(nèi)氧分壓動(dòng)態(tài)變化過(guò)程和機(jī)體的生理變化，以及高空減壓病對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的影響等[5]。

1.1 對(duì)肝膽組織超微結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)的影響 程楠等[6]研究發(fā)現(xiàn)急性缺氧可導(dǎo)致大鼠肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，主要表現(xiàn)為核膜不清，胞質(zhì)中線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)排列紊亂，數(shù)量減少，并有空白區(qū)和胞膜不清。Feng等[7]進(jìn)一步證實(shí)了慢性缺氧性肝組織改變，發(fā)現(xiàn)缺氧導(dǎo)致的肝組織脂肪變性由匯管區(qū)逐漸向小葉內(nèi)擴(kuò)散，表現(xiàn)為肝細(xì)胞腫脹、微血管脂肪變性、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和門靜脈區(qū)膠原纖維增生，同時(shí)肝竇狀隙和竇周間隙擴(kuò)大，導(dǎo)致竇內(nèi)皮細(xì)胞壞死，合并Kupffer細(xì)胞增生和膠原纖維廣泛增生。El-Sokkary等[8]發(fā)現(xiàn)，缺氧主要通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)來(lái)誘導(dǎo)肝組織超微結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變，包括肝細(xì)胞壞死、微靜脈擴(kuò)張充血、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞核濃縮和異色化以及線粒體變性等。國(guó)內(nèi)外多組文獻(xiàn)證實(shí)肝內(nèi)膽管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)低壓缺氧似乎更為敏感，模擬生理性缺氧實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，缺氧早期膽管內(nèi)皮細(xì)胞即通過(guò)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)的表達(dá)激活半胱氨酸蛋白水解酶(Caspase)3和8，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，而缺氧早期肝細(xì)胞通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)激活MEK/ERK蛋白激酶途徑產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)，可以減少疏水性膽鹽的攝取和緩解細(xì)胞凋亡的發(fā)生[9-10]。

1.2 對(duì)肝組織內(nèi)微量元素含量的影響 低壓缺氧應(yīng)激狀態(tài)可使機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，涉及到能量代謝和酶活性的變化，從而對(duì)組織內(nèi)的微量元素產(chǎn)生影響[11]。賈鐳等[12]對(duì)急性低壓缺氧小鼠微量元素的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，肝組織內(nèi)鋅、銅、鐵的含量也顯著降低。金連海等[13]利用原子吸收法檢測(cè)慢性低壓缺氧大鼠肝組織中鐵、鎳和錳的含量，結(jié)果顯示鐵、鎳含量明顯降低，而錳含量明顯升高。鐵是構(gòu)成體內(nèi)攜氧物質(zhì)血紅蛋白的重要成分，同時(shí)也是體內(nèi)能量和物質(zhì)代謝過(guò)程中呼吸鏈酶的重要組成成分。研究證實(shí)，10%正常氣壓氧環(huán)境早期即可出現(xiàn)肝組織內(nèi)Fe含量降低，早于肝組織中鋅、銅、鎳和錳的變化，且腦組織內(nèi)環(huán)境中鐵穩(wěn)態(tài)的維持依賴于肝組織中鐵的降低[14]。銅是呼吸色素酶的重要組成成分，在能量代謝中起重要作用，鎳參與刺激生血功能的作用，能促進(jìn)紅細(xì)胞再生，在人體內(nèi)缺銅時(shí)，鎳可使紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血紅蛋白的生成增多[15]。鋅和錳均參與多種酶的合成與激活，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)脂肪氧化，減少肝內(nèi)脂肪含量，激活多糖聚合酶，加快蛋白質(zhì)和維生素C、B合成，催化造血功能，Mn還是超氧化物歧化酶(SOD)的主要成分之一，參與催化超氧化陰離子自由基的歧化反應(yīng)，消除自由基，對(duì)機(jī)體起保護(hù)作用[16]。低壓缺氧通過(guò)誘導(dǎo)肝組織紅細(xì)胞生成素(EPO)及其調(diào)控蛋白低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)表達(dá)增加，促使原始血細(xì)胞加速發(fā)育成熟，促進(jìn)血紅蛋白合成和骨髓內(nèi)的網(wǎng)織紅細(xì)胞及紅細(xì)胞釋放，增強(qiáng)血液攜氧的能力，提高血氧含量和容量。同時(shí)機(jī)體為了增強(qiáng)氧的傳遞和呼吸代償，各組織細(xì)胞內(nèi)酶的合成及消耗增多，使肝組織內(nèi)微量元素重新分布于外周組織細(xì)胞中，從而使肝組織中鐵、銅、鋅、鎳的含量降低，以供給其他主要臟器細(xì)胞能量代謝呼吸酶的合成[17-18]。因此，肝組織通過(guò)調(diào)節(jié)微量元素的分布使機(jī)體適應(yīng)低氧應(yīng)激的同時(shí)，自身又易于受到低壓缺氧的影響，并導(dǎo)致相應(yīng)超微結(jié)構(gòu)的改變。

1.3 對(duì)細(xì)胞代謝的影響 1)對(duì)氧代謝的影響。正常氧分壓下肝代謝隨肝竇內(nèi)氧分壓梯度變化表現(xiàn)出區(qū)帶性差異，缺氧使這種差異性表現(xiàn)的更為突出，此時(shí)中央靜脈周圍區(qū)肝細(xì)胞無(wú)氧酵解活躍，這種低氧適應(yīng)能力主要是通過(guò)增加線粒體在低氧狀態(tài)下的代謝實(shí)現(xiàn)的[19]。缺氧時(shí)間較長(zhǎng)或氧分壓較低、超出了肝細(xì)胞的低氧耐受能力時(shí)，肝細(xì)胞就會(huì)出現(xiàn)低氧損害性變化。線粒體是缺氧損害的靶標(biāo)，缺氧主要中斷線粒體呼吸鏈的遞氫環(huán)節(jié)，導(dǎo)致線粒體的供能障礙來(lái)?yè)p傷細(xì)胞，當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)的氧分壓＜13 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)時(shí)，線粒體出現(xiàn)外用氧障礙，＜1 mmHg時(shí)出現(xiàn)內(nèi)用氧障礙，當(dāng)線粒體缺氧損傷后，就會(huì)發(fā)生ATP的減少和耗盡、氧自由基大量形成、細(xì)胞骨架構(gòu)型改變、鈣穩(wěn)態(tài)紊亂或膜通透性增加等一系列損傷變化，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡[20]。線粒體是肝脂肪酸β氧化、ATP形成及活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)形成的主要部位，所以也是氧應(yīng)激和ROS產(chǎn)生的最大來(lái)源，當(dāng)ROS的生成超過(guò)了機(jī)體的抗氧化能力時(shí)即導(dǎo)致肝發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化[21]。

2)對(duì)糖代謝的影響。肝是體內(nèi)糖代謝的重要器官，肝細(xì)胞通過(guò)糖原分解/合成和糖異生在維持血糖穩(wěn)定中起著直接而重要的作用，肝內(nèi)糖代謝主要受氧供調(diào)節(jié)，氧濃度必須＞2%才發(fā)生糖攝取，＞4%才能保持穩(wěn)定并進(jìn)行糖合成，門脈周圍細(xì)胞只有氧濃度＞6%時(shí)才有凈糖的輸出和凈乳酸攝取，因此肝糖代謝對(duì)微環(huán)境低氧變化敏感[22]。研究發(fā)現(xiàn)，門脈周圍氧張力約65 mmHg，肝靜脈區(qū)周圍氧張力降到35 mmHg，這種氧梯度是肝內(nèi)糖代謝酶分區(qū)表達(dá)的主要調(diào)節(jié)劑，而低氧信號(hào)調(diào)節(jié)肝葡萄糖的代謝主要通過(guò)HIF-1和葡萄糖反應(yīng)元件途徑，低氧時(shí)磷酸烯醇丙酮酸(PEP-CK)啟動(dòng)子活性較常氧時(shí)增加4倍多，這一作用是通過(guò)HIF-1直接結(jié)合到磷酸烯醇丙酮酸促進(jìn)子的位點(diǎn)并與其形成活性復(fù)合物，激活PEP-CK轉(zhuǎn)錄，維甲酸信號(hào)募集HIF-1與PEPCK啟動(dòng)子結(jié)合，增加糖酵解酶轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，從而增加肝葡萄糖輸出[23]。有學(xué)者提出，肝糖代謝對(duì)低氧的適應(yīng)性變化可以同時(shí)引起肝細(xì)胞的慢性損害。Wood等[24]發(fā)現(xiàn)，缺氧可以引起肝葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1 (glucose transporters1，GLUT1)表達(dá)升高，GLUT1攝入的葡萄糖能通過(guò)己糖胺通路代謝，生成終末產(chǎn)物二磷酸尿嘧啶N-乙酰葡萄糖胺，在此代謝過(guò)程中產(chǎn)生的丙二醛可以抑制谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione pemxidase，GSH-PX)活性，導(dǎo)致大鼠肝抗氧化能力的下降和脂質(zhì)過(guò)氧化物的沉積，并激活核因子-κB，導(dǎo)致活性氧的蓄積，進(jìn)而激活炎癥轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB，造成肝損害。

3)對(duì)脂質(zhì)代謝的影響。程文會(huì)等[25]利用37℃含1% O2、5% CO2，94% N2飽和濕度的三氣培養(yǎng)箱成功地建立了低氧誘導(dǎo)的肝細(xì)胞脂肪變性模型，表明低氧是引起肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1和HIF-2是氧敏感性的異二聚體轉(zhuǎn)錄因子，是細(xì)胞適應(yīng)低氧、調(diào)節(jié)氧穩(wěn)態(tài)的核心調(diào)節(jié)因子，低氧時(shí)HIF-2α亞基迅速聚集于核內(nèi)，與HIF-lβ結(jié)合，在共激活因子P300/CBP等的參與下，與靶基因缺氧反應(yīng)元件(hypoxia response element，HRE)相結(jié)合，上調(diào)HIF-2α表達(dá)，作用于脂肪分化相關(guān)蛋白(adipose differentiation-related protein，ADRP)，促進(jìn)長(zhǎng)鏈脂肪酸的攝取，使TG合成增多，促使脂質(zhì)聚集增多和脂滴形成，導(dǎo)致細(xì)胞脂肪變性[26]。

1.4 誘導(dǎo)組織纖維化和膽汁淤積 肝纖維化實(shí)質(zhì)是細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的過(guò)度沉積，肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells，HSC)的活化是纖維化形成的核心環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，低壓缺氧通過(guò)誘導(dǎo)肝組織內(nèi)HIF-1α和TGF-β1表達(dá)介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳導(dǎo)通路，促使HSC活化，并啟動(dòng)鄰近細(xì)胞(如肝細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等)進(jìn)行旁分泌作用參與維持HSC的活化狀態(tài)，使其分泌Ⅰ型膠原，增加ECM沉積，促進(jìn)肝纖維化發(fā)展[27-29]。Toki等[30]建立的膽道系統(tǒng)和肝組織低氧損傷動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞明顯增生并合并明顯纖維化形成，部分動(dòng)物出現(xiàn)近肝門部肝外膽管囊腫形成，電鏡下可見(jiàn)廣泛肝內(nèi)膽管膽汁淤積表現(xiàn)，肝功能檢驗(yàn)表現(xiàn)為程度不等的梗阻性黃疸。Edom等[31]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化加重肝內(nèi)缺氧，導(dǎo)致肝內(nèi)膽管系統(tǒng)表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其R1、R2受體增加，兩者相互作用激活CK7介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)膽管細(xì)胞增生和膽管內(nèi)層增厚，產(chǎn)生膽汁代謝障礙。

2 正加速度過(guò)載對(duì)肝膽系統(tǒng)的影響

飛行員在作各種特技動(dòng)作和機(jī)動(dòng)飛行時(shí)，都會(huì)受到相當(dāng)大的足-頭向的持續(xù)性加速度(+Gz)，造成機(jī)體的血液和體液沿著慣性力方向轉(zhuǎn)移和重新分配，組織器官發(fā)生變形、移位，即機(jī)體受到機(jī)械性向下?tīng)坷淖饔茫a(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)改變，造成重力負(fù)荷應(yīng)激。

2.1 對(duì)肝膽系統(tǒng)的損傷 馬良等[32]建立持續(xù)性高正加速度重復(fù)作用導(dǎo)致的大鼠損傷自然修復(fù)模型發(fā)現(xiàn)，+10 Gz每日暴露30 s、連續(xù)1周即可產(chǎn)生電鏡下肝組織結(jié)構(gòu)改變，連續(xù)2周即可出現(xiàn)光鏡下肝結(jié)構(gòu)損傷。費(fèi)軍等[33]利用多層螺旋CT分析高+Gz暴露動(dòng)物的肝局灶性出血原因認(rèn)為，過(guò)載時(shí)機(jī)體為仰臥位，胸-背方向上有一定的高度差，在+Gz作用下，肝存在一個(gè)向背部移動(dòng)的力量，而韌帶位置相對(duì)固定，因此肝韌帶附著處產(chǎn)生一定的張力，如果局部存在一些基礎(chǔ)病變(囊腫、血管瘤等)，使肝局部結(jié)構(gòu)不完整，容易出現(xiàn)肝組織的損傷，表現(xiàn)為肝局部密度減低，如果損傷不嚴(yán)重，停止+Gz暴露1周后肝基本能恢復(fù)正常。肝臟具有雙重的血液供應(yīng)，即肝固有動(dòng)脈和門靜脈，這與腹腔內(nèi)其他器官不同。肝的血液供應(yīng)1/4來(lái)自肝動(dòng)脈，主要供給肝所需要的氧，其血流量占肝全部血流量的20% ～ 30%；另3/4來(lái)自門靜脈，其血液富含來(lái)自消化道及胰腺的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，是肝的功能血管。肝動(dòng)脈和門靜脈經(jīng)肝門入肝后即反復(fù)分支，分別成為小葉間動(dòng)脈和小葉間靜脈，動(dòng)脈血和靜脈血在肝竇內(nèi)混合經(jīng)肝竇與肝細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)交換后即匯入中央靜脈。由于正加速度暴露導(dǎo)致血液向下端肢體和胃腸道分布、回心血量減少，因此有學(xué)者推測(cè)+Gz暴露可以導(dǎo)致肝動(dòng)脈和門靜脈向肝和膽道系統(tǒng)供血明顯減少，通過(guò)誘導(dǎo)肝內(nèi)微循環(huán)損害導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)繼發(fā)性損傷[34]。

2.2 對(duì)胃腸激素分泌的影響 國(guó)內(nèi)外多組文獻(xiàn)證實(shí)，+Gz可以促進(jìn)胃腸道組織生長(zhǎng)抑素(somatostatin，SS)含量顯著增高，其機(jī)制包括：1)+Gz暴露對(duì)機(jī)體來(lái)說(shuō)是應(yīng)激性刺激，通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)特別是迷走神經(jīng)的作用，促進(jìn)胃腸肽類激素合成增加； 2)+Gz暴露對(duì)血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，使胃腸黏膜淤血、局部組織缺血缺氧，缺氧抑制大鼠胃排空及胃酸分泌，反饋性刺激胃泌素高分泌，使局部組織生長(zhǎng)抑素含量升高，以對(duì)抗高胃泌素血癥、高胃酸對(duì)消化道黏膜自身的侵襲作用，是一種保護(hù)性反應(yīng)； 3)缺氧可引起胃腸黏膜組織代謝障礙，局部微環(huán)境改變，使黏膜內(nèi)D細(xì)胞合成SS增加以降低動(dòng)脈壓，調(diào)節(jié)血管活性，改善局部微循環(huán)[35-37]。SS水平增高，介導(dǎo)的抑制性調(diào)節(jié)增強(qiáng)，抑制胃動(dòng)素的釋放，并可直接對(duì)抗胃動(dòng)素對(duì)膽道平滑肌受體的興奮作用，從而抑制膽囊及膽道平滑肌收縮，延緩膽汁排泌，誘發(fā)膽汁淤滯，導(dǎo)致結(jié)石的形成；另外，SS通過(guò)調(diào)節(jié)血管活性腸肽，間接影響膽汁鈣的吸收，導(dǎo)致膽汁中鈣濃度增高，為膽紅素鈣復(fù)合物形成提供了物質(zhì)基礎(chǔ)[38-39]。Tahan等[40]的研究進(jìn)一步證實(shí)，胃動(dòng)素及生長(zhǎng)抑素調(diào)節(jié)紊亂，可以導(dǎo)致膽系黏膜上皮細(xì)胞功能失調(diào)，從而促使了膽汁理化性質(zhì)的致石改變。

3 高溫對(duì)肝膽系統(tǒng)的影響

現(xiàn)代軍用飛機(jī)飛行時(shí)熱負(fù)荷問(wèn)題比較突出，尤其以低空高速飛行時(shí)更為明顯。機(jī)體在高溫環(huán)境中暴露可產(chǎn)生熱應(yīng)激反應(yīng)，并表現(xiàn)為肝膽系統(tǒng)的功能異常。Lam等[41]研究發(fā)現(xiàn)，高溫環(huán)境可以導(dǎo)致肝熱應(yīng)激蛋白HSP70表達(dá)升高，提示肝在高溫環(huán)境下處于代謝應(yīng)激和應(yīng)激損傷的狀態(tài)。李光華等[42]報(bào)道，熱暴露顯著抑制大鼠肝組織節(jié)律性基因Per2 mRNA表達(dá)水平，參與降低大鼠正常肝組織的代謝水平，其機(jī)制可能與熱應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)體液調(diào)控機(jī)制及信號(hào)傳導(dǎo)改變有關(guān)。Gerhard等[43]研究發(fā)現(xiàn)，熱應(yīng)激通過(guò)誘導(dǎo)肝組織小G蛋白R(shí)hoB的表達(dá)抑制肝細(xì)胞增殖，并通過(guò)上調(diào)表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)促進(jìn)AKT的磷酸化(活化)，活化的AKT可促進(jìn)肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞增生和抑制成纖維細(xì)胞凋亡，可能與肝內(nèi)膽汁淤積和肝組織纖維化有關(guān)。

4 結(jié)語(yǔ)

航空生理環(huán)境對(duì)肝膽系統(tǒng)的影響機(jī)制復(fù)雜，目前的研究雖然取得了一定進(jìn)展，但是整體上仍處于起步階段：一方面，航空生理環(huán)境組成因素復(fù)雜，各因素對(duì)肝膽系統(tǒng)生理功能的作用研究進(jìn)展不一；另一方面，受制于模擬儀器的限制，缺乏航空生理環(huán)境各因素綜合作用的仿真研究。這也將是未來(lái)研究的發(fā)展方向。

1 Chadha DS， Sharma S， Sivasankar R， et al. Abdominal sonography in the medical evaluation of aviation aspirants［J］. Aviat Space Environ Med， 2010， 81（10）： 965-969.

2 Lashbrooke BP， Braithwaite MG. Evaluation of aircrew candidate blood testing［J］. Aviat Space Environ Med， 2013， 84（6）： 584-591.

3 Durkalski V， Stewart W， MacDougall P， et al. Measuring episodic abdominal pain and disability in suspected sphincter of Oddi dysfunction［J］. World J Gastroenterol， 2010， 16（35）： 4416-4421.

4 劉軍，李中正，劉梅，等.飛行人員年度體檢病癥分析［J］.中華航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2012，23（3）：199-203.

5 鄭曉惠.高空低壓缺氧生理防護(hù)的應(yīng)用和基礎(chǔ)研究［J］.航空軍醫(yī)，2004，23（5）：185-188.

6 程楠，池信錦，黑子清，等.組胺對(duì)大鼠正常肝細(xì)胞及缺氧/復(fù)氧時(shí)肝細(xì)胞活力的影響［J］ .中國(guó)病理生理雜志，2010，26（5）：997-999.

7 Feng SZ， Tian JL， Zhang Q， et al. An experimental research on chronic intermittent hypoxia leading to liver injury［J］. Sleep Breath， 2011， 15（3）： 493-502.

8 El-Sokkary GH， Khidr BM， Younes HA. Role of melatonin in reducing hypoxia-induced oxidative stress and morphological changes in the liver of male mice［J］. Eur J Pharmacol， 2006， 540（1-3）：107-114.

9 Hohenester S， Vennegeerts T， Wagner M， et al. Physiological hypoxia prevents bile salt-induced apoptosis in human and rat hepatocyte［J/OL］. http：//onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/liv.12368/abstract；jsessionid=2C7F2E4051AD10421ED3972A570EE7F0.f04t01.

10 Feng L， Pang L， Guo Y， et al. Hypoxia/reoxygenation up-regulates

death receptor expression and enhances apoptosis in human biliaryepithelial cells［J］. Life Sci， 2009， 85（9-10）：401-407.

11 Coste O， Van Beers P， Touitou Y. Hypoxia-induced changes in recovery sleep， core body temperature， urinary 6-sulphatoxymelatonin and free cortisol after a simulated longduration flight［J］. J Sleep Res， 2009， 18（4）： 454-465.

12 賈鐳，高梅，馬洪波，等.低壓缺氧小鼠臟器微量元素變化與免疫功能關(guān)系的探討［J］.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，37（1）：36-37.

13 金連海，潘淑霞，李世才，等.低氧對(duì)大鼠主要臟器及血清鐵、鈷、鎳和錳含量的影響［J］.環(huán)境與健康雜志，2010，27（12）：1056-1058.

14 Finberg KE. Regulation of systemic iron homeostasis［J］. Curr Opin Hematol， 2013， 20（3）：208-214.

15 Akkemik E， Taser P， Bayindir A， et al. Purification and characterization of glutathione S-transferase from turkey liver and inhibition effects of some metal ions on enzyme activity［J］. Environ Toxicol Pharmacol， 2012， 34（3）：888-894.

16 Martin R， Fitzl G， Mozet C， et al. Effect of age and hypoxia/ reoxygenation on mRNA expression of antioxidative enzymes in rat liver and kidneys［J］. Exp Gerontol， 2002， 37（12）： 1481-1487.

17 陳偉，陳家佩，葛世麗，等.低氧對(duì)大鼠肝腎組織內(nèi)紅細(xì)胞生成素和低氧誘導(dǎo)因子-1α基因表達(dá)的影響［J］.中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2004，16（1）：9-12.

18 金連海，秦迎新，徐斌，等.間斷低氧對(duì)大鼠主要臟器及血清中鋅銅鉻含量的影響［J］.解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2009，27（1）：22-25.

19 Chiu PY， Luk KF， Leung HY， et al. Schisandrin B stereoisomers protect against hypoxia/reoxygenation-induced apoptosis and associated changes in the Ca（2+）-induced mitochondrial permeability transition and mitochondrial membrane potential in AML12 hepatocytes［J］. Phytother Res， 2009， 23（11）： 1592-1602.

20 Pardo M， Tirosh O. Protective signalling effect of manganese superoxide dismutase in hypoxia-reoxygenation of hepatocytes［J］. Free Radic Res， 2009， 43（12）：1225-1239.

21 Szuster-Ciesielska A， Plewka K， Daniluk J， et al. Betulin and betulinic acid attenuate ethanol-induced liver stellate cell activation by inhibiting reactive Oxygen species （ROS）， cytokine （TNF-α，TGF-β） production and by influencing intracellular signaling［J］. Toxicology， 2011， 280（3）： 152-163.

22 Ochiai D， Goda N， Hishiki T， et al. Disruption of HIF-1α in hepatocytes impairs glucose metabolism in diet-induced obesity mice［J］. Biochem Biophys Res Commun， 2011， 415（3）： 445-449.

23 Wei K， Piecewicz SM， McGinnis LM， et al. A liver Hif-2α-Irs2 pathway sensitizes hepatic insulin signaling and is modulated by Vegf inhibition［J］. Nat Med， 2013， 19（10）：1331-1337.

24 Wood IS， Stezhka T， Trayhurn P. Modulation of adipokine production， glucose uptake and lactate release in human adipocytes by small changes in oxygen tension［J］. Pflugers Arch， 2011， 462（3）：469-477.

25 程文會(huì)，沈薇，陳娟.低氧對(duì)L02細(xì)胞脂肪代謝的影響及其機(jī)制［J］.中華肝臟病雜志，2012，20（1）：30-34.

26 Rankin EB， Rha J， Selak MA， et al. Hypoxia-inducible factor 2 regulates hepatic lipid metabolism［J］. Mol Cell Biol， 2009， 29（16）：4527-4538.

27 Kao YH， Jawan B， Goto S， et al. Serum factors potentiate hypoxiainduced hepatotoxicity in vitro through increasing transforming growth factor-beta1 activation and release［J］. Cytokine， 2009， 47（1）：11-22.

28 Adams JM， Difazio LT， Rolandelli RH， et al. HIF-1： a key mediator in hypoxia［J］. Acta Physiol Hung， 2009， 96（1）： 19-28.

29 Kroening S， Neubauer E， Wessel J， et al. Hypoxia interferes with connective tissue growth factor （CTGF） gene expression in human proximal tubular cell lines［J］. Nephrol Dial Transplant， 2009， 24（11）：3319-3325.

30 Toki F， Takahashi A， Suzuki M， et al. Development of an experimental model of cholestasis induced by hypoxic/ischemic damage to the bile duct and liver tissues in infantile rats［J］. J Gastroenterol， 2011， 46（5）： 639-647.

31 Edom PT， Meurer L， da Silveira TR， et al. Immunolocalization of VEGF A and its receptors， VEGFR1 and VEGFR2， in the liver from patients with biliary atresia［J］. Appl Immunohistochem Mol Morphol， 2011， 19（4）：360-368.

32 馬良，胡敏，孫振宇，等.持續(xù)性高正加速度重復(fù)作用導(dǎo)致大鼠損傷的自然修復(fù)模型［J］.軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，26（6）：401-403.

33 費(fèi)軍，吳斌，張朝利，等.多層螺旋CT在+Gx作用致猴多器官損傷研究中的應(yīng)用［J］.航天醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)工程，2005，18（5）：334-338.

34 伍早安. 空降兵消化道潰瘍胃鏡檢查與臨床分析［J］.中華航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2005,16（1）：58-59.

35 吳戰(zhàn)軍，鐘學(xué)軍，孫延平，等.+Gz暴露對(duì)大鼠上消化道黏膜生長(zhǎng)抑素水平的影響［J］.中華航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2003，14（4）：210-212.

36 Dal Monte M， Latina V， Cupisti E， et al. Protective role of somatostatin receptor 2 against retinal degeneration in response to hypoxia［J］. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol， 2012， 385（5）：481-494.

37 Dal Monte M， Martini D， Ristori C， et al. Hypoxia effects on proangiogenic factors in human umbilical vein endothelial cells： functional role of the peptide somatostatin［J］. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol， 2011， 383（6）： 593-612.

38 Si X， Huang L， Luo H， et al. Inhibitory effects of somatostatin on cholecystokinin octapeptide induced bile regurgitation under stress：ionic and molecular mechanisms［J］. Regul Pept， 2009， 156（1-3）：34-41.

39 Kaczmarek P， Singh V， Cashen DE， et al. Somatostatin receptor subtypes 2 and 5 mediate inhibition of egg yolk-induced gall bladder emptying in mice［J］. Neurogastroenterol Motil， 2010， 22（2）：204-209.

40 Tahan G， Eren F， Tar?in O， et al. Effects of a long-acting somatostatin analogue， lanreotide， on bile duct ligation-induced liver fibrosis in rats［J］. Turk J Gastroenterol， 2010， 21（3）：287-292.

41 Lam KK， Cheng PY， Lee YM， et al. The role of heat shock protein 70 in the protective effect of YC-1 on heat stroke rats［J］. Eur J Pharmacol， 2013， 699（1/3）： 67-73.

42 李光華，李紅，張慶華，等.熱應(yīng)激對(duì)大鼠肝臟節(jié)律性基因Per2mRNA表達(dá)水平的影響［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，32（2）：215-217.

43 Gerhard R， Queisser S， Tatge H， et al. Down-regulation of interleukin-16 in human mast cells HMC-1 by Clostridium difficile toxins A and B［J］. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol， 2011，383（3）：285-295.

Advances in the effect of aviation physiological environment on the function of hepatobiliary system

KONG Ya-lin1,2, ZHANG Hong-yi2
1Chinese PLA Medical school, Beijing 100853, China;2Chinese PLA Air Force General Hospital, Beijing 100142, China

ZHANG Hong-yi. Email：zhhyiyi1487@163.com

With the equipment of advanced airplanes in Air Forces, aviation physiological environment has changed accordingly. The anatomical physiological characteristics of hepatobiliary system determines that it tends to be infuenced by aviation physiological environment such as hypoxia and acceleration. In recent years, domestic and foreign research has made some progress in studying the mechanism of hepatobiliary dysfunction or disease related to aviation physiology, which are reviewed in this article.

aviation physiology; hepatobiliary dysfunction; hypoxia; +Gz; heat stress

R 333.4

A

2095-5227(2014)07-0766-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.07.034

時(shí)間：2014-04-16 15:37

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140416.1537.004.html

2014-03-05

全軍十二五科技攻關(guān)課題(CKJ12J022)

Supported by the 12th Five Years Programs for Science and Technology Development of Chinese PLA(CKJ12J022)

孔亞林，男，在讀博士，主治醫(yī)師。研究方向：肝膽系統(tǒng)的航空生理研究。Email：kjzygdwk@163.com

張洪義，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主任。Email：zhhyiyi1487@163.com.cn