免疫調(diào)節(jié)劑研究現(xiàn)狀及其作用機(jī)理

李學(xué)釗，洪 煬，王治倉，李祥瑞，宋鴻雁

（1.甘肅畜牧工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院，武威 733006；2.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所，上海 200241；3.南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，南京 210095；4.南通大學(xué)實驗動物中心，南通 226001）

免疫調(diào)節(jié)劑研究現(xiàn)狀及其作用機(jī)理

李學(xué)釗1，洪 煬2，王治倉1，李祥瑞3，宋鴻雁4

（1.甘肅畜牧工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院，武威 733006；2.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所，上海 200241；3.南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，南京 210095；4.南通大學(xué)實驗動物中心，南通 226001）

本文從免疫調(diào)節(jié)劑的概念出發(fā)，綜述了生物性免疫調(diào)節(jié)劑、天然源免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞因子免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)菌性免疫調(diào)節(jié)劑、化學(xué)性免疫調(diào)節(jié)劑、營養(yǎng)性免疫調(diào)節(jié)劑及其它免疫調(diào)節(jié)劑，并就各類免疫調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)理與臨床應(yīng)用做了詳盡論述。

免疫調(diào)節(jié)劑；作用機(jī)理；免疫功能低下；臨床應(yīng)用

免疫調(diào)節(jié)劑（immunoregulative preparation）是一類能增強、促進(jìn)和調(diào)節(jié)免疫功能的非特異性生物制品，它對治療免疫功能低下、某些繼發(fā)性免疫缺陷癥和某些惡性腫瘤等疾病具有一定的作用，但對免疫功能正常的動物及人卻不起什么作用。其主要機(jī)制是通過非特異性方式增強T、B淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性，或是促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活性，也可以激活補體或誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生[1]。

1 免疫調(diào)節(jié)劑的分類

根據(jù)免疫調(diào)節(jié)劑的性質(zhì)，本文將免疫調(diào)節(jié)劑分為7大類（見表1）。

2 生物性免疫調(diào)節(jié)劑

2.1 轉(zhuǎn)移因子轉(zhuǎn)移因子（transfer factor,TF）是一種由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的低分子核苷酸和多肽的復(fù)合物，無免疫原性，有種屬特異性。制劑有兩類：特異性TF，自某種疾病康復(fù)者或者治愈者的淋巴細(xì)胞中提取，能把供著的某一特定細(xì)胞免疫能力特異地轉(zhuǎn)移給受者；非特異性TF，從健康人的淋巴細(xì)胞中提取，可非特異地增強機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)干擾素的釋放，刺激T細(xì)胞的增值，并使它產(chǎn)生各種介導(dǎo)細(xì)胞免疫的介質(zhì)，如移動抑制因子等。TF已被用于治療麻疹后肺炎、單純皰疹和帶狀皰疹等病毒性疾病，播散性念珠菌（白假絲酵母）病、球孢子菌病和組織胞漿病等真菌性疾病，以及原發(fā)性肝癌、白血病和肺癌等惡性腫瘤等等[2,3]。

表1 免疫調(diào)節(jié)劑分類及舉例Table 1 Category and samples of immunoregulative preparation

2.2 胸腺素胸腺素（thymosin）是一種從小牛、羊或豬的胸腺中提取的可溶性多肽，具有促進(jìn)T細(xì)胞分化、成熟以及增強T細(xì)胞免疫功能的作用。胸腺素可以促使骨髓造血干細(xì)胞發(fā)育為T淋巴細(xì)胞，增加各種淋巴因子如IFN-α、IFN-β的分泌，具有明顯增強并調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫功能的作用；可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，增強巨噬細(xì)胞的吞噬活性，調(diào)節(jié)免疫平衡等作用。胸腺素可用于治療細(xì)胞免疫功能缺陷或低下等疾病，如先天性或獲得性T細(xì)胞缺陷癥、艾滋病，某些自身免疫病、腫瘤以及由于免疫缺陷而引起的病毒感染等病癥[4]。

2.3 囊素法氏囊是禽類重要的中樞免疫器官，法氏囊超濾物（1 kDa以下）中含有許多生物活性物質(zhì)，其中的囊素（bursin，BS）作為法氏囊組織中唯一已知的活性分子，不僅對禽類具有免疫調(diào)節(jié)功能，而且對哺乳動物及人類淋巴細(xì)胞也具有明顯的免疫學(xué)活性。囊素具有獨特的組成結(jié)構(gòu)，其氨基酸組成順序為Lys:His:Gly:NH2，其中Lys:His:Gly:NH2為 1:0.9:1:0.8。現(xiàn)已證明，囊素三肽能誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞前體的分化，且能特異性地提高B淋巴細(xì)胞中cAMP和cGMP的水平，而對T淋巴細(xì)胞的作用較弱。研究發(fā)現(xiàn)，囊素還能顯著提高外周血中總球蛋白含量和淋巴細(xì)胞數(shù)量，增加外周血淋巴細(xì)胞的E玫瑰花環(huán)形成率，在體外可以促進(jìn)PHA誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。囊素三肽能有效促進(jìn)雞脾臟淋巴細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化和IL-2、IL-6細(xì)胞因子的分泌水平，還能提高血清中第二信使cGMP的含量，增加cGMP和cAMP的比值，提高B淋巴細(xì)胞將DNA轉(zhuǎn)錄成mRNA的速度，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成[5,6]。

3 天然源免疫調(diào)節(jié)劑

3.1 中藥某些中藥（chinese herbs）和復(fù)方具有增加胸腺、脾臟和禽法氏囊等免疫器官的重量及指數(shù)，對抗環(huán)磷酸胺、放射線、化學(xué)藥物等所致的免疫器官的損傷，恢復(fù)脾臟和淋巴系統(tǒng)的功能；活化和增強免疫細(xì)胞功能，包括T、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和白細(xì)胞等；促進(jìn)淋巴細(xì)胞DNA的合成，提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率、T淋巴細(xì)胞百分率，激活單核巨噬細(xì)胞功能，加強其吞噬、處理、遞呈抗原的作用；促進(jìn)白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子等分泌及活性，刺激補體、溶菌酶等物質(zhì)產(chǎn)生。具有免疫調(diào)節(jié)作用的中藥主要為補益類中藥和清熱解毒類中藥等，復(fù)方主要為補氣方、補血方、滋陰方、助陽方、扶正固表方、清熱方和和解方等。目前證實中藥和復(fù)方發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)基礎(chǔ)主要為多糖、黃酮、皂甙和生物堿等，其中研究報道最多的是多糖。已有試驗發(fā)現(xiàn)對多糖進(jìn)行硫酸化修飾或者硒化修飾等分子修飾，能進(jìn)一步提高中藥多糖或糖苷的免疫調(diào)節(jié)作用[7,8]。

3.2 蜂膠蜂膠（propolis）是一種有黏性、膠狀、含有樹脂的物質(zhì)。工蜂從樹芽（如楊樹）、樹皮（如松柏）或其他植物幼芽上采集來樹脂，并混入它的上鄂腺分泌物和蜂蠟等加工而成蜂膠。其中含樹脂類化合物、多酚類化合物、多糖類化合物，是一種具有廣譜生物學(xué)活性的天然物質(zhì)。蜂膠作為一種安全、綠色、天然的免疫調(diào)節(jié)劑，可增進(jìn)機(jī)體免疫功能和促進(jìn)組織再生，具有良好的應(yīng)用前景。將蜂膠配合抗原免疫動物機(jī)體能增強免疫功能，增強補體和吞噬細(xì)胞活力，增加白細(xì)胞的產(chǎn)生和抗體產(chǎn)量，并使特異性凝集素的產(chǎn)生大大增加。蜂膠還具有較強的抗各類細(xì)菌、微生物毒素和某些病毒、真菌、滴蟲的功能。同時，蜂膠還對肝癌、胸腺癌、惡性黑色素瘤、結(jié)腸腺癌等具有抑制和殺死的作用。最近的研究發(fā)現(xiàn)，蜂膠中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能的主要成分是咖啡酸苯乙酯和阿特匹林C，其中的咖啡酸苯乙酯還具有抑制腫瘤基因表達(dá)的功能[9-11]。

3.3 松花粉松花粉（masson pine pollen）始載于唐《新修本草》，是人工采集的馬尾松、油松等松屬植物雄蕊所生干燥花粉，其性味甘平無毒，是我國傳統(tǒng)藥食兩用品。松花粉是最早被人類食用的非蜂源純凈花粉，屬于高效功能型食品，它集聚了大量的生命元素，飽含豐富的營養(yǎng)成分和活性物質(zhì)，是天然微型營養(yǎng)庫，堪稱“花粉之王”。它可以全面調(diào)理機(jī)體各個系統(tǒng)，對健康大有裨益。松花粉作為一種天然營養(yǎng)品，具有天然、無毒的作用特性，符合現(xiàn)代藥物開發(fā)的需要，是一種天然的免疫調(diào)節(jié)劑。松花粉能夠影響淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性、抗體的分泌、cAMP和cGMP的含量、補體的生成以及干擾素的誘生等，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫水平、抗腫瘤等多種生物學(xué)功能。松花粉還可以促進(jìn)腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌、糞腸球菌等益生菌的繁殖，進(jìn)而提高腸道的黏膜免疫水平，是保持腸道健康的天然生態(tài)產(chǎn)品[12]。

4 細(xì)胞因子免疫調(diào)節(jié)劑

細(xì)胞因子（cytokines,CK）是一類存在于人和高等動物體中的由白細(xì)胞和其他細(xì)胞合成的異源性蛋白或糖蛋白，一般以小分子分泌物形式釋放，可結(jié)合在靶細(xì)胞的特異受體上。細(xì)胞因子可使細(xì)胞間的各種信使分子連成一動態(tài)網(wǎng)絡(luò)，借以發(fā)揮其激活和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的多種功能，以便對外來的病原體感染或抗原性異物迅速作出免疫應(yīng)答和其他生理反應(yīng)。

4.1 白細(xì)胞介素-2白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）原稱胸腺細(xì)胞刺激因子（thymocyte stimulating factor，TST）或T細(xì)胞生長因子（T cell growth factor，TCGF），是一種由活化T細(xì)胞產(chǎn)生的多效能淋巴因子，可引起T細(xì)胞增值和維持T細(xì)胞在體外的持續(xù)生長，具有促進(jìn)T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞的增生、分化，增強效應(yīng)細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生，進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，以及促使細(xì)胞毒T細(xì)胞（cytotoxic T cell，Tc）細(xì)胞的前身分化為成熟Tc細(xì)胞以發(fā)揮抗病毒和抗腫瘤等多種功能。IL-2除誘導(dǎo)外周T細(xì)胞增值及抑制T細(xì)胞凋亡外，還具有刺激胸腺產(chǎn)生T細(xì)胞的作用[13]。

4.2 干擾素干擾素（interferon，IFN）是高等動物細(xì)胞在病毒或dsRNA等干擾素誘生劑的刺激下，所產(chǎn)生的一種具有高活性、廣譜抗病毒等功能的特異性糖蛋白。它的功能除能抑制病毒在細(xì)胞中的增殖外，還具有免疫調(diào)節(jié)作用，包括增強巨噬細(xì)胞的吞噬作用，增強NK細(xì)胞和T細(xì)胞的活力，對癌細(xì)胞的殺傷作用等，因此可用于病毒病和癌癥的治療。目前知道的干擾素有4類，即IFN-α、IFN-β、IFN-γ和IFN-ω。當(dāng)動物細(xì)胞受病毒或其RNA傳染時，會產(chǎn)生以抗病毒活性為主的IFN-α和IFN-β，而當(dāng)受其他干擾素誘生劑刺激時，則產(chǎn)生以免疫調(diào)節(jié)作用為主的IFN-γ。其中的IFN-γ主要由T細(xì)胞受抗原或誘生物刺激而產(chǎn)生，故又稱免疫干擾素。它不僅有廣譜性抑制病毒和某些細(xì)胞分裂的作用，而且還有非特異性免疫調(diào)節(jié)劑的作用，故已被用于治療多種腫瘤病毒病、一般病毒病和若干腫瘤等疾病[14]。干擾素在治療流行性感冒、帶狀皰疹、乙型肝炎、黑色素瘤和若干癌癥中已證明有較好的療效。

干擾素的另一個重要作用是抑制病毒的增殖，其作用機(jī)理為病毒侵入人或動物細(xì)胞甲后，在其中復(fù)制并產(chǎn)生dsRNA，由它再誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN-RNA，進(jìn)一步翻譯出IFN。這時，宿主細(xì)胞甲死亡。所產(chǎn)生的IFN對同種細(xì)胞乙上的相應(yīng)受體有極高的親和力，兩者結(jié)合后，可刺激該細(xì)胞合成抗病毒蛋白AVP（antiviral protein；或稱翻譯抑制蛋白TIP，translation inhibitory protein）。這種AVP與侵染病毒的dsRNA發(fā)生復(fù)合后，活化了AVP，由活化的AVP降解病毒mRNA。其結(jié)果阻止了病毒衣殼蛋白的翻譯，于是抑制了病毒的正常增殖[15]。

5 細(xì)菌性免疫調(diào)節(jié)劑

5.1 卡介苗卡介苗（Bacille Calmette-Guerin，BCG）是一種歷史悠久、由牛型結(jié)核分枝桿菌制成、預(yù)防肺結(jié)核病的優(yōu)良減毒活菌苗。近年來發(fā)現(xiàn)它還有許多非特異性的免疫調(diào)節(jié)功能，包括激活體內(nèi)巨噬細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞，增強T和B細(xì)胞的功能，刺激NK細(xì)胞的活性，促進(jìn)造血細(xì)胞生成，引起某些腫瘤壞死，阻止腫瘤轉(zhuǎn)移，以及消除機(jī)體對腫瘤抗原的耐受性等。因此，目前已用它作為許多腫瘤的輔助治療劑，包括黑色素瘤、急性白血病、肺癌、淋巴瘤、結(jié)腸（或直腸）癌、乳腺癌和膀胱癌等[16]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)卡介苗發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)基礎(chǔ)是卡介苗素（BCG-PSN）、卡介苗多糖（BCG-PSA）、卡介苗胞壁酰二肽（BCG-MDP）和卡介苗細(xì)菌壁骨架（BCG-CWS）等。

5.2 小棒桿菌小棒桿菌（Corynebacterium parvum）經(jīng)加熱或用甲醛處理后的死細(xì)胞具有激活巨噬細(xì)胞、增強其吞噬和細(xì)胞毒性作用。動物實驗證明，如用作口服或局部注射，對實驗性腫瘤包括肉瘤、乳腺癌、白血病和肝癌的治療有一定作用，缺點是副作用較嚴(yán)重[17]。

6 化學(xué)性免疫調(diào)節(jié)劑

左旋咪唑（levomisole）是一種廣譜驅(qū)線蟲藥，1971年法國學(xué)者在試驗動物身上發(fā)現(xiàn)并證實其能促使有免疫缺陷或免疫抑制者恢復(fù)免疫防御功能。左旋咪唑免疫調(diào)節(jié)的作用機(jī)制有：誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生各種淋巴因子，作用于T淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)前期T細(xì)胞分化成熟為功能性T細(xì)胞，并使功能失調(diào)的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常功能，促進(jìn)胸腺細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，增強單核細(xì)胞的趨化和吞噬作用，激活巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞移動抑制因子，誘生內(nèi)源性干擾素，從而提高免疫功能和抗病毒療效。左旋咪唑還可以與目標(biāo)抗原共同使用，增強機(jī)體對目標(biāo)抗原的Th1型免疫應(yīng)答。研究還發(fā)現(xiàn)，將左旋咪唑低溫貯存、肌肉注射比常溫貯存、口服使用明顯提高血清中IgG、IgA的水平和谷胱甘肽相關(guān)酶類的抗氧化水平[18]。左旋咪唑在兒科有廣泛應(yīng)用，用于乙型肝炎病毒攜帶者、白癜風(fēng)、兒童上呼吸道反復(fù)感染、兒童哮喘、小兒難治性血小板減少性紫癜等。左旋咪唑長期使用會導(dǎo)致肝功能損傷、粒細(xì)胞減少及腦炎的發(fā)生，因此不宜長期服用。

7 營養(yǎng)性免疫調(diào)節(jié)劑

7.1 硒硒（selenium）是維持機(jī)體正常生命活動的必需微量元素，在體內(nèi)以多種生物活性形式參與調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能。近年研究表明，與亞硒酸鈉等無機(jī)硒相比，硒酸脂多糖、硒酵母、富硒麥芽、富硒茶等有機(jī)硒化合物具有生物活性高、不易蓄積、毒性低等特點，更適于機(jī)體生理和臨床應(yīng)用。硒免疫調(diào)節(jié)的作用機(jī)理包括：刺激淋巴細(xì)胞增殖，活化細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷性細(xì)胞（NK）的活性，刺激NK細(xì)胞表面的生長調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子IL-22受體的表達(dá)，選擇性降低T細(xì)胞抑制因子，誘導(dǎo)干擾素受體的合成，增強吞噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用[19]。硒可有效防治病毒感染性疾病，如病毒性肝炎、艾滋病等。硒還是許多腫瘤強有力的預(yù)防劑、抑制劑和治療輔助劑，能夠減輕化療藥物的毒副作用，增強機(jī)體對抗腫瘤藥物的耐受性而不影響其抗癌活性。盡管硒的促進(jìn)生長作用、免疫調(diào)節(jié)作用、增強抗病能力以及防癌抗癌等作用逐一被揭示，但是硒的安全使用范圍狹窄，用量控制不當(dāng)又較容易引起中毒，對動物和環(huán)境都能造成不良影響[20]。

7.2 維生素A維生素A（vitamin A）促進(jìn)免疫器官的發(fā)育，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的分化、增殖、受體的表達(dá)與活化。維生素A還能夠增加T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的數(shù)量，增強吞噬細(xì)胞的吞噬能力及B淋巴細(xì)胞的抗體產(chǎn)生能力。維生素A缺乏主要使黏膜產(chǎn)生黏液的杯狀細(xì)胞減少，結(jié)果使得黏膜的保護(hù)性機(jī)制受損，即黏液包裹著病原菌隨黏膜清除機(jī)制而排出體外，病原菌得以較長時間停留在黏膜表面。此外，維生素A缺乏還能引起鱗狀上皮化生，黏膜上皮的更新障礙，從而導(dǎo)致黏膜的完整性受損，病原菌易于穿過黏膜屏障而到達(dá)局部引流淋巴結(jié)和其他組織。維生素A缺乏還可改變Th1/Th2細(xì)胞因子的極化模式，使Th1的細(xì)胞因子IFN-γ增加，而Th2的細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-10減少。維生素A對巨噬細(xì)胞的作用是顯著增加其數(shù)目，促進(jìn)IL-12的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而使Th1細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ增加，IFN-γ增加反過來又使巨噬細(xì)胞進(jìn)一步活化，自發(fā)產(chǎn)生高水平的NO，增加炎癥反應(yīng)的強度。維生素A在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物視黃酸通過視黃酸受體途徑誘導(dǎo)誘導(dǎo)型NO合成酶的產(chǎn)生，在抵抗病原微生物的先天性免疫應(yīng)答中起重要作用。在有炎性細(xì)胞因子TNF-α、LPS等刺激下，維生素A在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物視黃酸能促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）DNA的結(jié)合活性，激發(fā)膜MHC-II和共刺激分子的表達(dá)，誘導(dǎo)不成熟DC向成熟DC分化，增強抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答[21,22]。常見感染能增加維生素A缺乏的風(fēng)險，維生素A缺乏反過來又損害了先天性免疫和特異性免疫應(yīng)答，尤其使黏膜的完整性及Th2介導(dǎo)的免疫應(yīng)答受損，使機(jī)體易于感染。糾正維生素A缺乏可減少麻疹、腹瀉和其他感染性疾病的發(fā)生率和死亡率[23,24]。

8 其他免疫調(diào)節(jié)劑

8.1 細(xì)胞毒T細(xì)胞細(xì)胞毒T細(xì)胞（cytotoxic T cell，Tc）又稱殺傷性T淋巴細(xì)胞（cytolytic T lymphocyte,T killer cell，CTL）是一種在病毒性感染和腫瘤型疾病中能殺傷帶抗原的靶細(xì)胞的效應(yīng)性淋巴細(xì)胞，是宿主清除病原因子的主要力量。由于在疾病發(fā)展過程中，宿主Tc細(xì)胞的增殖常落后于病情的發(fā)展，故及時輸入外源性抗原特異性Tc，有助于疾病的治療。Tc主要來源于胸腺，以Tc前體形式存在，此類細(xì)胞可識別抗原，但無殺傷靶細(xì)胞的功能。Tc前體細(xì)胞通過其表面的抗原特異性受體（TCR）識別并結(jié)合感染細(xì)胞表面的MHC-I類分子多肽復(fù)合物，特異性活化增殖成為抗原特異性Tc，并獲得細(xì)胞毒性和產(chǎn)生細(xì)胞因子等效應(yīng)功能。Tc的活化需要兩個不同的信號，一是TCR-CD3復(fù)合物與MHC-I類分子提呈的抗原肽結(jié)合提供的，二是抗原提呈細(xì)胞（APC）提供的共刺激信號。近年來發(fā)現(xiàn)多種共刺激信號，分為兩類，第一類稱為CD28家族，包括CD28、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原、可誘導(dǎo)協(xié)同刺激分子、程序性死亡蛋白1，第二類稱為腫瘤壞死因子（TNF）受體家族，包括4-1BB、CD27、CD30、CD40、OX40等。Tc通過細(xì)胞毒途徑和非溶胞途徑發(fā)揮其免疫效應(yīng)。細(xì)胞毒途徑是指特異性Tc通過分泌穿孔素、顆粒酶及其表面表達(dá)的Fas配體等介質(zhì)摧毀感染病毒的靶細(xì)胞。在這條途徑中特異性Tc在清除病毒的同時也將導(dǎo)致靶細(xì)胞的裂解。非溶胞途徑是指機(jī)體針對病毒編碼產(chǎn)物所產(chǎn)生的特異性Tc，通過分泌特定的細(xì)胞因子抑制病毒的復(fù)制繼而達(dá)到清除病毒的作用。在這條途徑中，特異性Tc只是清除了靶細(xì)胞內(nèi)的病毒，而對靶細(xì)胞本身并無損傷[25,26]。由于Tc在抗病毒和抗腫瘤中效應(yīng)顯著，因而受到廣泛重視。

8.2 干擾素誘生劑研究發(fā)現(xiàn)除了各種病毒、滅活病毒和病毒RNA等能誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生干擾素外，還有許多物質(zhì)具有同樣功能，它們都可稱作干擾素誘生劑（interferon inducer），包括人工合成的dsRNA（poly I:C，即聚肌苷:胞苷）、可在細(xì)胞內(nèi)繁殖的微生物（立克次氏體、衣原體、枝原體、細(xì)菌等）、微生物產(chǎn)物（LPS、真菌多糖等）、多聚化合物、植物血凝素（phytohaemagglutinin，PHA）、伴刀豆球蛋白A（cocanavalin A，Con A）、葡萄球菌腸毒素A和卡那霉素等。干擾素誘生劑雖很多，但因其多有毒性或抗原性，故無法用于臨床。干擾素誘生劑是一種抗腫瘤、抗病毒的生物活性物質(zhì)。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)十字花科植物蘿卜中含有大量干擾素誘生劑，其有效成分為雙鏈核糖核酸。有數(shù)據(jù)表明，一個分子雙鏈核糖核酸進(jìn)入細(xì)胞，即可使這個細(xì)胞釋放出全部干擾素。試驗證明，這種“干擾素誘生劑”能刺激細(xì)胞產(chǎn)生干擾素，對人的食管癌、胃癌、鼻咽癌、子宮頸癌等離體細(xì)胞均有顯著的抑制作用。動物試驗結(jié)果表明，皮下注射干擾素誘生劑可以抑制鼠網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤的生長，對乙腦病毒感染后的小白鼠也有極強的保護(hù)作用。更可貴的是，蘿卜中的雙鏈核糖核酸對口腔中核糖核酸酶的耐受性相當(dāng)高，在吞咽中不易被降解，且無任何副作用。但蘿卜煮熟后其有效成分被破壞，只有生吃細(xì)嚼才能使其中的有效成分釋放出來。白蘿卜、青蘿卜等所有十字花科蘿卜都含有相同的干擾素誘生劑有效成分雙鏈核糖核酸[27]。

8.3 免疫核糖核酸免疫核糖核酸（immunogenic RNA，iRNA）是從被免疫機(jī)體的淋巴細(xì)胞、淋巴組織中提取的核糖核酸，具有傳遞細(xì)胞免疫和體液免疫信息的功能。核酸是維持機(jī)體正常免疫功能的必需營養(yǎng)成份，當(dāng)機(jī)體缺乏核苷酸時，免疫細(xì)胞的數(shù)量減少，免疫細(xì)胞的活性下降。大量試驗研究證明，口服免疫核糖核酸無明顯的毒副作用，應(yīng)用安全。給機(jī)體補充外源性核苷酸，不僅可以恢復(fù)免疫細(xì)胞的功能，增強機(jī)體的免疫功能，有助于維持細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，而且還能部分解除免疫抑制。免疫核糖核酸的免疫調(diào)節(jié)機(jī)理包括能特異性誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞移動抑制因子（macrophage migration inhibition factor，MIF）、集落刺激因子（colony stimulating factors，CSF）、IFN-γ等淋巴因子的產(chǎn)生，激活自然殺傷細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞的活性，協(xié)助大顆粒淋巴細(xì)胞（LGL）增強NK細(xì)胞的活性，提高機(jī)體的免疫功能。完整的大分子免疫核糖核酸還能誘導(dǎo)機(jī)體淋巴細(xì)胞內(nèi)cGMP水平增高，進(jìn)而增強細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用[28,29]。免疫核糖核酸主要用于治療慢性支氣管炎、哮喘、帶狀皰疹、乙型肝炎、復(fù)發(fā)性口瘡、扁平苔癬以及胃癌、乳腺癌、大腸癌、鼻咽癌、肺癌等。

9 結(jié)語

按照WHO的標(biāo)準(zhǔn)，選擇一種物質(zhì)作為免疫調(diào)節(jié)劑的基本條件是：該種物質(zhì)的化學(xué)成分明確、易于降解、無致癌性或致突變性、刺激作用適中及無毒副作用或后續(xù)作用。免疫調(diào)節(jié)劑的研究在免疫學(xué)基礎(chǔ)研究及應(yīng)用研究中將受到高度重視，今后對免疫調(diào)節(jié)劑的研究與開發(fā)，一方面要建立更好的體外模型以篩選更多的免疫調(diào)節(jié)劑，同時更好地評價免疫調(diào)節(jié)劑在機(jī)體中的免疫調(diào)節(jié)活性；另一方面也要注意其安全性問題，在整體水平、細(xì)胞水平及分子水平上，探討新型免疫調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)制，為進(jìn)一步安全、有效、合理地使用免疫調(diào)節(jié)劑提供理論依據(jù)。

[1] 周德慶. 微生物學(xué)教程[M]. 3版. 北京: 高等教育出版社,2011: 321.

[2] Viza D,Fudenberg H H,Palareti A,et al. Transfer factor: an overlooked potential for the prevention and treatment of infectious diseases [J]. Folia Biol,2013,59(2): 53-67.

[3] Xu Y,Zhang Q,Zhan X,et al. Preparation and immunological evaluation of oral solution of egg yolkderived hepatitis B virus-specific transfer factor [J]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao,2013,33(12): 1827-1830.

[4] Crockford D,Turiman N,Allan C,et al. Thymosin beta4: structure,function,and biological properties support- ing current and future clinical applications [J]. Ann N Y Acad Sci,2010,1194(4): 179-189.

[5] Li D Y,Geng Z R,Zhu H F,et al. Immunomodulatory activities of a new pentapeptide (Bursopentin) from the chicken bursa of Fabricius [J]. Amino Acids,2011,40(2): 505-515.

[6] Liu X D,Zhou B,Cao R B,et al. Comparison of immunomodulatory functions of three peptides from the chick- en bursa of Fabricius [J]. Requl Pept,2013,186(10): 57-61.

[7] Guo L,Liu J,Hu Y,et al. Astragalus polysaccharide and sulfated epimedium polysaccharide synergistically resist the immunosuppression [J]. Carbohydr Polym,2012,90(2): 1055-1060.

[8] Qin T,Chen J,Wang D,et al. Optimization of selenylation conditions for Chinese angelica polysaccharide bas- ed on immune-enhancing activity [J]. Carbohydr Polym,2013,92(1): 645-650.

[9] Wagh V D. Propolis: a wonder bees product and its pharmacological potentials [J]. Adv Pharmacol Sci,2013,12(9): 10-11.

[10] Ashryel S H,Ahmad T A. The use of propoils as vaccine,sadjuvant [J]. Vaccine,2012,31(1): 31-39.

[11] Chan G C,Cheung K W,Sze D M. The immunomodulatory and anticancer properties of propolis [J]. Clin Rev Allergy Immunol,2013,44(3): 262-273.

[12] 趙霖,Windisch W,Roth F X,et al. 松花粉對家豬糞便特性及腸道菌群的影響 [J]. 營養(yǎng)學(xué)報,2006,28(3): 240-243.

[13] Satoko A,Ellen V R. Cell 2 type 2 specific epigenetic marking of the IL-2 gene at a distal cis 2 regulatory region in competent,nontranscribing T 2 cells [J]. Nucleic Acids Res,2005,33(10): 3200-3210.

[14] Erika R,Soyer H P. Prospective,randomized,multicenter,double 2 blind placebo 2 controlled trial comparing adjuvant interferon alfa and isotretinoin with interferon alfa alone in stage IIA and IIB melanoma: European coop- erative adjuvant melanoma treatment study group [J]. J Clin Oncol,2005,12(23): 8655-8663.

[15] Karki S,Li M M,Schoqqins J W,et al. Multiple interferon stimulated genes synergize with the zinc finger antiviral protein to mediate anti-alpha-virus activity [J]. Plos One,2012,7(5): e37398.

[16] Sapre N,Corcoran N M. Modulating the immune response to Bacillus Calmette-Guérin (BCG): a novel way to increase the immunotherapeutic effect of BCG for treatment of bladder cancer [J]. BJU Int,2013,112(6): 852-853.

[17] Casali A,Gionfra T,Rinaldi M,et al. Treatment of malignant pleural effusions with intracavitary Corynebact- erium parvum [J]. Cancer,1988,62(4): 806-811.

[18] Ali S H,Abdel-Fattah Yel-S,Shaimaa A M. Biochemical,immunomodulatory and antioxidant properties of le- vamisole at different storage conditions and administration routes [J]. Pak J Biol Sci,2012,15(20): 986-991.

[19] Yan J,Degn S J,Kuang B,et al. Selenium distribution pattern,antineoplastic and imunostimulatory activities of a noval organoselenium compound Eb [J]. J Chinese Pharm Sci,2004,13(3): 201-203.

[20] Peng X,Cui Y,Cui W,et al. The decrease of relative weight,lesions and apoptosis of bursa of Fabricuis induced by excess dietary Se in chickens [J]. Biol Trace Elem Res,2009,131(1): 33-42.

[21] Cassani B,Villablanca E J,De Calisto J,et al. Vitamin A and immune regulation: role of retinoic acid in gutassociated dendritic cell education,immune protection and tolerance [J]. Mol Aspects Med,2012,33(1): 63-67.

[22] Ross A C. Vitamin A and retinoic acid in T cell-related immunity [J]. Am J Clin Nutr,2012,96(5): 1166-1172.

[23] Brown N,Roberts C. Vitamin A for acute respiratory infection in developing countries: a meta-analysis [J]. Acta Paediatr,2004,93(11): 1437-1442.

[24] Mahalanabis D,Lahiri M,Paul D,et al. Randomized,double-blind,placebo-controlled clinical trial of the eff- icacy of treatment with zinc or vitamin A in infants and young children with severe acute lower respiratory infecti- on [J]. Am J Clin Nutr,2004,79(3): 430-436.

[25] Barber D L,Wherry E J,Masopust D,et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection [J]. Nature,2006,439(7077): 682-687.

[26] Day C L,Kaufnann D E,Kiepicla P,et al. PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell ex- haustion and disease progression [J]. Nature,2006,433(7109): 350-354.

[27] Wang Y P,Xu Z X,Qu F Z,et al. Studies on the active principle inducing interferon in the extract of raphanus sativus-root [J]. Chinese J Virol,1988,4(3): 203-207.

[28] Serrate S,Satz M L,Sztein M B,et al. Transfer of cellular immunity in vivo with immune RNA in an allergic murine model [J]. Clin Immunol Immunopathol,1982,22(1): 75-82.

[29] Burnett J C,Rossi J J. RNA-based therapeutics: current progress and future prospects [J]. Chem Biol,2012,19(1): 60-71.

RESEARCH PROGRESS AND IMMUNOMECHANISMS OF IMMUNOREGULATIVE PREPARATION

LI Xue-zhao1,HONG Yang2,WANG Zhi-cang1,LI Xiang-rui3,SONG Hong-yan4
(1. Gansu Polytechnique College of Animal Husbandry and Engineering,Wuwei 733006,China; 2. Shanghai Veterinary Research Institute,CAAS,Shanghai 200241,China; 3. College of Veterinary Medicine,Nanjing Agricultural University,Nanjing 210095,China; 4. Laboratory Animals Center,Nantong University,Nantong 226001,China)

This article introduces the concept of the immunoregulation,describes all categories of such preparations including biological,natural,cytokine,bacterial,chemical,nutritional and some other resources and illustrates their immunomechnisms and clinical applications in details.

Immunoregulative preparation; immunomechnism; low immune function; clinical application

S852.42

A

1674-6422（2014）05-0080-07

2013-12-09

2014年甘肅省高等學(xué)校科研項目（2014B-140）

李學(xué)釗，男，碩士，講師，主要從事動物疫病防治研究工作

李學(xué)釗，E-mail：lixuezhao@163.com