多廿烷醇治療高齡老年高脂血癥的療效與安全性研究

葉青 洪樂鳳 潘克勤 王鑫 劉元標

多廿烷醇治療高齡老年高脂血癥的療效與安全性研究

葉青 洪樂鳳 潘克勤 王鑫 劉元標

目的 探討多廿烷醇治療高齡老年（≥75歲）高脂血癥患者的有效性、安全性和耐受性。方法 選擇2011-06—2013-05確診的高齡老年高脂血癥患者150例，分為試驗組和對照組，各組75例。試驗組采用多廿烷醇10mg/d口服治療，對照組采用阿托伐他汀20mg/d口服治療，共治療16周。觀察兩組患者治療前后TC、TG、HDL-C、LDL-C、肝腎功能、空腹血糖、肌酸激酶（CK）的變化及不良反應情況。結果 兩組患者治療前各項指標均無統計學差異（均P＞0．05）。治療前試驗組TC、TG、LDL-C、HDL-C分別為（5．51±0．77）、（1．79±0．88）、（3．68±0．65）、（1．11±0．31）mmol/L，治療16周后分別為（4．90±1．03）、（1．26±0．64）、（3．21±0．92）、（1．31±0．30）mmol/L，治療前后比較均有統計學差異（均P＜0．01）；治療前對照組TC、TG、LDL-C、HDL-C分別為（5．59±1．10）、（1．90±0．76）、（3．68±1．00）、（1．18±0．37）mmol/L，治療后分別為（4．50±1．06）、（1．39±0．81）、（2．69±0．89）、（1．32± 0．35）mmol/L，治療前后比較均有統計學差異（均P＜0．01）。降脂幅度多廿烷醇組弱于阿托伐他汀組，尤其是降低LDL-C方面兩者具有統計學差異（P＜0．01）。兩組患者均未出現明顯不良反應。結論 多廿烷醇能有效降低患者血脂水平，對高齡老年患者治療安全性和耐受性良好。

多廿烷醇 阿托伐他汀 高齡老年患者 高脂血癥

血脂異常是心腦血管事件的確切高危因素，多項大宗臨床研究證實有效控制血脂水平，特別是血清TC和/或LDL-C水平可顯著降低心腦血管事件的發(fā)生率和患者病死率[1]。他汀類藥物是目前臨床一線應用的降脂藥物，但他汀類藥物會對部分患者造成肝臟功能和骨骼肌損害，甚至有誘發(fā)骨骼肌溶解導致患者死亡的危險，此外近期還發(fā)現他汀類藥物有致血糖異常和誘發(fā)糖尿病的風險[2]。由于老年患者臟器代償與修復能力下降，可能并存多種疾病，他汀類藥物應用的安全性受到嚴重挑戰(zhàn)。美國心臟病學會/美國心臟學會（ACC/AHA）最新發(fā)布的《控制血液膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管風險指南》就已不再推薦他汀類藥物應用于75歲以上的老年患者[3]。因此，對于他汀類藥物耐受不良者和高齡老年患者需要尋找新的既有效又安全的藥物。多廿烷醇（policosanol）是一種新型調脂藥，可抑制膽固醇合成并提高LDL-C的血液清除率，有效降低LDL-C水平，提高HDL-C水平，其臨床應用的有效性、安全性和耐受性已被多個臨床研究證實，但對75歲以上高齡老年患者的相關研究尚少見于報道。因此，本研究擬通過隨機對照研究的方法觀察多廿烷醇與他汀類藥物對75歲以上高齡老年高脂血癥患者的療效和不良反應，為高齡老年患者合理選擇調脂藥物提供臨床依據。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2011-06—2013-05在浙江省人民醫(yī)院望江山院區(qū)就診的年齡≥75歲以上的高脂血癥患者150例。采用完全隨機法將入選對象分為試驗組（多廿烷醇組）和對照組（阿托伐他汀組）各75例，其中試驗組男39例，女36例，年齡78～93歲，平均（83.66± 3.31）歲；對照組男40例，女35例，年齡76～92歲，平均（83.55±3.67）歲。高脂血癥診斷標準參照我國《中國成人血脂異常防治指南》2007年版。其它入選條件：（1）入組前2周內未服用其他調脂藥物，若服用其他調脂藥物者則需經2周的藥物洗脫期；（2）肝腎功能檢查各項指標均在正常范圍；（3）預計生存期在6個月以上。排除標準包括：（1）飲食未能嚴格控制者；（2）繼發(fā)性血脂異常者；（3）近半年內有心肌梗死或腦卒中等心腦血管事件史的患者；（4）慢性心功能不全患者；（5）肝腎功能不全患者；（6）有凝血障礙病史或近期有明顯的活動性出血病史的患者；（7）對多廿烷醇或他汀類藥物過敏者。

兩組患者用藥依從性均良好，無脫落或因藥物不良反應退組的病例。兩組患者性別、年齡及治療前血生化指標、血脂水平均無統計學差異（均P＞0.05），見表1～2。

表1 兩組患者治療前血生化指標比較

1.2 研究方法 試驗組采用多廿烷醇（古巴達爾瑪實驗室有限公司生產，商品名唄唄嘿）10mg/d，對照組采用阿托伐他?。ㄝx瑞制藥中國有限公司生產，商品名：立普妥）20mg/d，均為每日晚餐后1h內服用。兩組患者在試驗時均保持平常飲食，試驗期為16周。建立隨訪檔案，收集所有患者的基線資料，主要包括：（1）患者的一般情況：年齡、身高和體重；（2）實驗室檢測指標：空腹血糖（Glu）、血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、ALT、AST、肌酸激酶（CK）、TC、TG、LDL-C、HDL-C、超敏C反應蛋白（CRP）。分別測定上述指標的基線值和第16周后的水平。

1.3 評價指標包括 （1）主要療效評價指標：試驗組在16周時與基線相比，TC、LDL-C的變化；（2）次要療效評價指標：試驗組在第16周時與基線相比，TG、HDL-C的變化；（3）安全性指標：主要包括ALT、AST、CK、Scr、BUN。不良反應評估：（1）患者在治療期間發(fā)生嚴重的不良反應，或出現ALT或AST升高超過正常值的3倍或以上，或CK高于正常值10倍或以上，即使不伴隨任何臨床表現，1周之內應重復檢查，如果患者重復檢查結果有以上持續(xù)異常現象，則需退出試驗；（2）如CK超過正常值的5～10倍，并伴有肌痛現象，需停止服用；（3）若出現嚴重的不良反應時應立即停藥，并給予相應的對癥治療。

1.4 統計學處理 應用SPSS 20.0統計軟件。計量資料以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對資料t檢驗，藥物的不良反應采用統計描述。計數資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血脂水平的變化 經過16周的治療，兩組患者的TC、TG、LDL-C水平均顯著下降（均P＜0.01），HDL-C水平則有顯著升高（P＜0.01）。試驗組TC均數下降0.61mmol/L，較治療前下降11.07%；LDL-C均數下降0.47mmol/L，較治療前下降12.78%。對照組TC均數下降1.09mmol/L，較治療前下降19.48%；LDL-C均數下降0.99mmol/L，較治療前下降26.90%。試驗組多廿烷醇的降脂作用，尤其降低LDL-C的作用弱于對照組阿托伐他?。≒＜0.01），見表2。

表2 兩組患者治療前后主要療效指標比較

2.2 兩組患者治療安全性與不良反應比較 兩組患者均未出現嚴重不良反應。對照組中2例患者ALT輕度升高，均在正常值上限1.5倍范圍內，未見膽紅素升高，加用護肝藥物后迅速恢復正常；5例患者CK增高，均在正常值上限2倍內，未出現肌肉疼痛癥狀。但兩組間治療前后ALT、AST、CK、Scr、BUN均無統計學差異（均P＞0.05）。兩組均有個別患者出現倦怠、頭暈、惡心、便秘等癥狀，但癥狀輕微均可耐受，不影響試驗的進行。

3 討論

心腦血管病目前已成為我國城鄉(xiāng)人群中的第一位死亡原因。隊列研究表明，血清TC或LDL-C升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素之一。許多有關降低TC防治冠心病的研究結果也證實血清TC降低1.00%，冠心病事件發(fā)生危險降低2.00%。有效地降低血脂水平將意味著顯著地減少心血管病事件的發(fā)生和心血管疾病的死亡，降低心血管疾病的總體病死率。因此，對血脂異常的防治具有積極的臨床意義。他汀類藥物能大幅度降低血清LDL-C水平從而可使冠心病病死率、心血管事件發(fā)生率和致殘率明顯下降，確立了他汀類藥物在降脂治療中的重要地位。但由于他汀類藥物對肝臟和骨骼肌具有一定的損害作用，甚至有誘發(fā)骨骼肌溶解導致死亡的危險，近期研究還發(fā)現他汀類藥物還可能致血糖異常和誘發(fā)糖尿病。因此，對于不能耐受他汀類藥物的患者及臟器代償功能下降的老年患者需要尋求更為安全有效的降脂藥物。

多廿烷醇是一種從古巴西部特種甘蔗的甘蔗蠟中提取的純天然新一代植物調脂藥。其主要成分包含8種脂肪醇，其中5種脂肪醇含有20多個碳原子，故稱為多廿烷醇。與他汀類藥物不同，多廿烷醇主要通過以下兩條途徑起到降脂作用[4-5]：（1）通過激活腺苷酸激酶（AMP-kinase）途徑，抑制膽固醇合成中的關鍵酶羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的活性，或增加其降解，從而抑制膽固醇合成；（2）通過增加LDL受體的數量，增加LDL的血液清除率，促使血清中LDL-C的降低。此外，還有實驗研究顯示多廿烷醇可通過抗氧化、抑制血小板聚集、抑制平滑肌細胞增殖和內膜增生、穩(wěn)定斑塊、改善血管內皮功能等，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。Castan o等[6-7]的臨床研究顯示5～40mg/d（平均12mg/ d）的多廿烷醇可使LDL-C平均降低約23.70%，TC降低10.50%～24.20%，并且能升高HDL-C 9.00%～31.40%，大劑量（20mg/d）還可使TG降低達17.90%。Fernández等[8]針對2 200多例老年患者最長達3年的臨床觀察研究顯示了多廿烷醇對老年患者良好的安全性和耐受性。

本研究以75歲以上高齡老年患者這一特殊群體作為研究對象，以確切有效的阿托伐他汀作對照，旨在探討多廿烷醇對我國高齡老年高脂血癥患者治療的有效性、安全性和耐受性。結果顯示，多廿烷醇10mg/d治療16周后，可使TC、LDL-C均降低＞10.00%，提示其降脂作用有效，同時也有一定的降低TG和升高HDL-C的作用。與阿托伐他汀相比，多廿烷醇10mg/d降脂作用弱于阿托伐他汀20mg/d，而且本研究顯示的多廿烷醇降脂作用也稍弱于多數文獻報道的結果[9-10]。Chen等[11]進行Meta分析顯示多廿烷醇的最大降脂效應發(fā)生在治療30周左右，而本研究只觀察了治療16周后的結果。同時本研究對象均為75歲以上的高齡老年患者，多數患者合并有多種慢性疾病，服用多種藥物，可能對藥物代謝和藥物療效產生干擾。另外考慮到受試對象為高齡老年患者，故本研究中用藥的劑量也較?。?0mg/d）。以上原因都可能對本研究的結果造成一定影響。多廿烷醇的調脂作用是否存在量效關系或類似于他汀類藥物的Curves效應，則需要更多臨床研究加以證實。最近國內文獻報道多廿烷醇加小劑量阿托伐他?。?0mg/d）或可在保證安全性的前提下增強調脂作用[12]。本研究中所有患者用藥依從性好，沒有患者脫落或因不良反應退出試驗。在試驗組內也未觀察到肝腎功能、肌肉毒性及其它明確不良反應，證實了多廿烷醇在高齡老年患者中應用的安全性。

綜上所述，根據本研究結果并結合國內外多數文獻報道，多廿烷醇對高齡老年高脂血癥患者治療安全有效，不良反應甚少，但有關多廿烷醇對高齡老年患者的最佳治療劑量和療程則還有待更深入的臨床研究。

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Efficacy and safety of policosanol for elderly patients with hyperlipidemia

Objective To investigate the efficacy and safety of policosanol,a phytochemical product derived from Cuban sugar cane wax,for elderly patients with hyperlipidemia．Methods A hundred and fifty consecutive elderly patients (≥75 year old)with hyperlipidemia were randomly divided into treatment group(policosanol,10mg/d,n=75)and control group(atorvastatin, 20mg/d,n=75)．The levels of total cholesterol(TC),triglyceride(TG),high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C),low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C),liver enzymes and creatinine phosphokinase(CK)were assessed before and after 16 weeks of treatment．Any adverse effects were documented in both groups．Results Baseline characteristics were not significantly different between two groups．The reductions of TC,TG,LDL-C and the increase of HDL-C were statistically significant in both groups after 16 weeks of treatment(P＜0．01)．The lipid-lowering effect of policosanol appeared slightly weaker than atorvastatin,particularly lowering LDL-C level．Few adverse effects were observed in policosanol group and medication compliance was high．Conclusion Policosanol is an effective and safe lipid-lowering agent and is well tolerated in elderly patients with hyperlipidemia．

PolicosanolAtorvastatin Elderly patients Hyperlipidemia

2014-03-21）

（本文編輯：胥昀）

310024 杭州，浙江省人民醫(yī)院望江山院區(qū)干部科（葉青、洪樂鳳、潘克勤、王鑫）；南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院康復醫(yī)學科（劉元標）

劉元標，E-mail：liuyuanbiao@vip.163.com