母牛分支桿菌聯(lián)合化療藥物治療矽肺結(jié)核療效觀察

王淑娟 韓靜茵 胡祖應(yīng)

●藥物與臨床

母牛分支桿菌聯(lián)合化療藥物治療矽肺結(jié)核療效觀察

王淑娟 韓靜茵 胡祖應(yīng)

矽肺是以肺部廣泛結(jié)節(jié)性纖維化為主的全身性疾病，其正常結(jié)構(gòu)的破壞導(dǎo)致呼吸道防御功能進(jìn)行性減退，為結(jié)核菌的生長提供了有利條件[1]。因此，肺結(jié)核是矽肺患者最常見的并發(fā)癥(簡稱矽肺結(jié)核)，兩者相互影響，加速疾病的進(jìn)展及惡化，是導(dǎo)致矽肺患者死亡的重要原因之一。矽肺結(jié)核發(fā)病率高，患者免疫力低下，治療效果較單純肺結(jié)核差[2-3]。近年來，采用免疫增強(qiáng)劑或菌苗提高矽肺結(jié)核治療效果的研究逐漸受到關(guān)注。大量研究發(fā)現(xiàn)，母牛分支桿菌（微卡）具有預(yù)防及治療結(jié)核病的作用，能顯著增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，同時又是一種良好的雙向免疫調(diào)節(jié)劑，可以起到輔助治療作用[4]。但其是否對矽肺結(jié)核有輔助治療作用仍未十分清楚。近年來，我院對收治的矽肺結(jié)核病患者應(yīng)用微卡菌苗進(jìn)行治療，現(xiàn)將療效分析報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2008—2012年我院收治的男性矽肺結(jié)核初治患者48例，均無其他心、腎等嚴(yán)重并發(fā)癥，近3個月內(nèi)未使用過免疫制劑。其中痰菌陽性（包括痰培養(yǎng)陽性及氣管鏡取痰陽性）患者24例，陰性患者24例。采用隨機(jī)配對方法，將患者分為治療組與對照組。治療組25例，年齡48～81（61.5±9.2）歲；其中痰菌陽性13例，陰性12例。對照組23例，年齡45～80（60.2± 8.9）歲；其中痰菌陽性11例，痰菌陰性12例。兩組患者年齡及痰菌的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 矽肺診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華人民共和國職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)中的GBZ 70-2002《塵肺病診斷標(biāo)準(zhǔn)》和GBZ 70-2009《塵肺病診斷標(biāo)準(zhǔn)》；肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病分會2001年制定的肺結(jié)核診斷治療指南。

1.3 治療方法 兩組患者均采用標(biāo)準(zhǔn)初治抗結(jié)核治療方案，對照組僅采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案：3HRZE/6HR。治療組在標(biāo)準(zhǔn)化療方案的基礎(chǔ)上加用微卡（安徽龍科馬生物制藥有限責(zé)任公司）22.50μg深部肌肉注射，每2周1次，療程6個月。注射微卡后至少觀察30min，記錄有無過敏反應(yīng)，3d后觀察局部有無紅腫、硬結(jié)等情況。

1.4 療效觀察 癥狀與體征：治療前及治療開始后每個月均監(jiān)測咳嗽咳痰、呼吸困難、咯血及體溫等臨床表現(xiàn)的變化。痰菌檢查：治療前及治療開始后每個月均行痰涂片及痰培養(yǎng)檢測。胸部影像學(xué)評定：分別于治療前及治療后3、6個月行胸部CT檢查，治療后1、2、4個月行X線胸片檢查，觀察影像學(xué)吸收情況。明顯吸收：病灶吸收≥90%；中度吸收：病灶吸收50%～90%；輕度改善：病灶吸收10%～50%；無改變：病灶吸收≤10%。T淋巴細(xì)胞測定：分別于治療前及治療后6個月行CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞測定。應(yīng)用直接免疫熒光標(biāo)記全血溶血法標(biāo)記熒光抗體，流式細(xì)胞術(shù)檢測淋巴細(xì)胞免疫表型，分析淋巴細(xì)胞表面CD3+、CD4+的表達(dá)百分率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用檢驗及Fisher精確概率法。

2 結(jié)果

治療完成情況：48例完成治療，4例未完成治療。其中治療組和對照組各1例因出現(xiàn)局部硬結(jié)，中途退出；各1例不能耐受抗結(jié)核藥物，自行停藥后退出觀察。

2.1兩組患者臨床表現(xiàn)變化的比較 見表1。

表1 兩組患者臨床表現(xiàn)變化的比較（例）

由表1可見，治療后兩組患者臨床癥狀均有所改善。治療組治療1個月后患者咳嗽咳痰較對照組明顯改善（P＜0.05）；治療3個月后，呼吸困難和低熱等癥狀也較對照組有明顯緩解（P＜0.05）；治療6個月后，治療組咯血情況較對照組明顯減少（P＜0.05）。

2.2 兩組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率的比較 治療組治療1、3、6個月后，痰菌陰轉(zhuǎn)率分別為30.8%、92.3%、100%，高于對照組的18.2%、45.5%、90.9%，其中治療后3個月的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 兩組患者治療后影像學(xué)檢查情況的比較 見表2。

表2 兩組患者治療后影像學(xué)檢查情況的比較（例）

由表2可見，治療3個月后，治療組患者病灶明顯吸收者較對照組多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療6個月后，治療組吸收總有效率較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 兩組患者治療前后CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞檢測情況的比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞檢測情況的比較

由表3可見，兩組患者治療前CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），治療6個月后治療組CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞表達(dá)水平均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。

3 討論

矽肺患者由于氣道內(nèi)長期的慢性炎癥，導(dǎo)致氣管、支氣管纖毛破壞，分泌物堆積，并發(fā)結(jié)核感染概率增高。既往研究報道，矽肺并發(fā)結(jié)核的發(fā)生率與分期呈正相關(guān)，Ⅲ期矽肺甚至可達(dá)半數(shù)以上[5]。矽肺結(jié)核由于廣泛纖維化致使肺小血管狹窄及閉塞，導(dǎo)致藥物不易滲入結(jié)核病灶，使得治療時間長，耐藥菌產(chǎn)生，藥物治療效果差，病死率升高[6]。同時，由于矽肺結(jié)核的巨噬細(xì)胞活力減低，導(dǎo)致化療與免疫的協(xié)同作用削弱，致使患者免疫功能受損。大量研究表明，常規(guī)抗結(jié)核治療并不能糾正機(jī)體的免疫狀態(tài)，因此免疫調(diào)節(jié)治療可能是重要的輔助治療手段[7]。

近年來，有文獻(xiàn)報道母牛分支桿菌可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)，對巨噬細(xì)胞有激活作用，能提高巨噬細(xì)胞吞噬率和吞噬指數(shù)。母牛分支桿菌是Boenieke在1964年從母牛乳腺中分離出的無毒非結(jié)核分支桿菌，富含Ⅰ型抗原，可介導(dǎo)保護(hù)性免疫，是一種良好的雙向免疫調(diào)節(jié)劑[8]。WHO曾提出化療和免疫療法相結(jié)合治療結(jié)核病，母牛分支桿菌是此計劃中推薦的唯一免疫治療劑。其既可增強(qiáng)機(jī)體抗結(jié)核感染免疫力，還可抑制、阻斷結(jié)核分支桿菌感染引起的變態(tài)反應(yīng)，從而減輕組織的破壞性病理改變[9]。國內(nèi)亦有相關(guān)研究得到類似結(jié)論[10]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過3個月化療聯(lián)合免疫治療后，患者的咳嗽咳痰、呼吸困難、低熱等臨床癥狀明顯改善，較單純抗結(jié)核治療組改善時間縮短。同時，3個月后治療組累計痰菌轉(zhuǎn)陰率明顯較對照組高，6個月后治療組患者痰菌完全轉(zhuǎn)陰，而治療組尚有1例未轉(zhuǎn)陰。影像學(xué)吸收方面，治療組吸收速度較對照組快，治療6個月后治療組大部分患者吸收情況較好，對照組總體吸收率較治療組差。通過對CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞檢測顯示，聯(lián)合治療6個月后，淋巴細(xì)胞功能較治療前明顯恢復(fù)，基本達(dá)到正常免疫狀態(tài)，而對照組較治療前有所好轉(zhuǎn)，但仍處在免疫降低的狀態(tài)。

綜上所述，母牛分支桿菌在矽肺結(jié)核的治療中，可促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，改善細(xì)胞免疫功能，發(fā)揮較好的免疫調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)多種化療藥物協(xié)同作用，取得良好的藥物殺菌效果。母牛分支桿菌聯(lián)合聯(lián)合藥物化療，可以明顯縮短咳嗽、低熱等癥狀改善時間、增加痰菌轉(zhuǎn)陰率，影像學(xué)吸收效果好，加快了病情的好轉(zhuǎn)及病灶的吸收，糾正了患者免疫力低下的狀態(tài)，促進(jìn)疾病的恢復(fù)，是矽肺結(jié)核患者治療中一種有前景的輔助方法。

[1]楊陸霞,原保利,范波勝，等．矽肺同時并發(fā)肺結(jié)核及真菌感染30例臨床分析[J]．中華勞動衛(wèi)生職業(yè)病雜志,2010,28(4):302．

[2]李小萍,葛憲民,秦少珍,等．矽肺及矽肺結(jié)核患者T淋巴細(xì)胞與免疫球蛋白水平及相關(guān)性分析[J]．中國職業(yè)醫(yī)學(xué),2008,35(6):527-528．

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[4]劉林剛,李愛民．化療聯(lián)合母牛分支桿菌菌苗治療初治菌陽肺結(jié)核療效觀察[J]．臨床合理用藥雜志,2012,4:69．

[5]李儒枝,胡芳．矽肺結(jié)核與單純性肺結(jié)核的比較研究 [J]．臨床研究, 2011,24(9):4278-4279．

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[8] 李晉梅．微卡菌苗預(yù)防作用的研究[J]．河北聯(lián)合大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）, 2012,14(4):511-512．

[9]Waters W R,Palmer M V,Buddle B M,et al．Bovine tuberculosis vaccine research:historical perspectives and recent advances[J]．Vaccine,2012,30(16):2611-2622．

[10]董明清．母牛分支桿菌佐治耐多藥肺結(jié)核的效果觀察[J]．浙江預(yù)防醫(yī)學(xué),2011,23(2):26．

2013-07-05）

（本文編輯：歐陽卿）

310003 杭州市紅十字會醫(yī)院職業(yè)病科