丹參注射液提取工藝研究

黃和清， 鄭斯驥， 趙鳳生

（1.上海交通大學(xué)藥學(xué)院， 上海 200240； 2.上海中西制藥有限公司， 上海 201806）

丹參注射液提取工藝研究

黃和清1，2， 鄭斯驥2， 趙鳳生1*

（1.上海交通大學(xué)藥學(xué)院， 上海 200240； 2.上海中西制藥有限公司， 上海 201806）

目的 研究并優(yōu)化丹參注射液的提取工藝。 方法 以丹參有效成分含量和總固體含量為考察指標(biāo)， 用 HPLC測(cè)定藥液中有效成分含量， 采用單因素實(shí)驗(yàn)， 考察丹參醇沉調(diào)堿和水沉調(diào)酸過程中藥液溫度和 pH對(duì)有效成分和總固體含量的影響。 結(jié)果 醇沉調(diào)堿時(shí)隨著溫度和pH的升高， 藥液有效成分的損耗率遠(yuǎn)大于總固體的除去率； 水沉調(diào)酸時(shí)溫度影響不大， pH降低對(duì)有效成分含量影響不大， 但總固體量呈減少趨勢(shì)。 結(jié)論 提取丹參注射液的優(yōu)化工藝為：醇沉調(diào)堿過程控制藥液溫度 25 ～30 ℃， pH 8.0 ～8.5； 水沉調(diào)酸過程控制藥液溫度 20 ～30 ℃， pH 2.0 ～2.2。 按照優(yōu)化后的工藝在生產(chǎn)規(guī)模制備的丹參注射液質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

丹參注射液；提??；醇沉；水沉

丹參為唇 形 科 鼠尾草屬植 物 Salvia miltiorrhiza Bunge的干燥根及根莖，具有祛瘀止痛、 活血通經(jīng)、清心除煩的功效，用于治療心、腦血管疾?。?-4］。 丹參的有效成分主要分 為兩大 類： 水溶性成分 （如丹酚酸類） 和脂溶性成分 （如丹參酮類）［5-8］。丹參注射 液 是 臨 床 常 用 的 中 藥 針 劑， 利用丹參中水溶性的丹酚酸類有效成分發(fā)揮藥效作用。丹參注射液的提取已有許多研究。大多數(shù)采用水提醇沉 法［9-11］， 水提醇沉 法 已 用 于 工 業(yè) 化 生 產(chǎn)。也有其他提取方法的研究， 如大孔 樹脂吸 附［12-13］、膜分離［14］， 這些方法還僅限于實(shí)驗(yàn)室研究， 尚未應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。

目前的丹參注射液標(biāo)準(zhǔn)制備工藝［15］， 是丹參用水提取，經(jīng)過一次醇沉 （藥液含醇量 75%）、二次醇沉 （藥液含醇量 85%， pH 8 ～9）， 加注射用水沉淀， 調(diào)節(jié) pH至 2 ～3 沉淀， 再經(jīng)調(diào)節(jié) pH、 活性炭脫色、灌封、滅菌等步驟。其中一次醇沉、二次醇沉的目的是除去藥液中的淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、樹脂、鞣質(zhì)等水溶性雜質(zhì)，加注射用水進(jìn)行水沉和調(diào)節(jié)藥液 pH至2 ～3 的目的是除去藥液中丹參酮等脂溶性雜質(zhì)。但是在除去雜質(zhì)的同時(shí)，藥液中的有效成分也隨之損失。

丹參注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)［15］中規(guī)定總固體質(zhì)量濃度為 10 ～30 mg/mL?？偣腆w既包含藥液中的丹參素、原兒茶醛、丹酚酸B等水溶性有效成分，又包含藥液中的樹脂、鞣質(zhì)等雜質(zhì)。要提高產(chǎn)品質(zhì)量，就要降低丹參注射液的總固體量，又要使有效成分的收率不致降低過多。

丹參中水溶性有效成分丹酚酸B的收率受溫度和 pH影響很大， 而丹參注射液標(biāo)準(zhǔn)制備工藝［15］中規(guī)定的醇沉和水沉?xí)r控制的 pH范圍較寬，而且沒有明確規(guī)定醇沉和水沉?xí)r的溫度。在實(shí)際生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，因此需要在標(biāo)準(zhǔn)制備工藝范圍內(nèi)對(duì)丹參注射液的生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化。本實(shí)驗(yàn)以丹參素鈉、原兒茶醛、丹酚酸B的收率與總固體的除去率為指標(biāo)，考察醇沉調(diào)堿、水沉調(diào)酸時(shí)的溫度和pH的影響， 找出最佳的參數(shù)控制范圍以指導(dǎo)生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)儀器、 材料與方法

1.1 儀器與材料 Agilent 1100 高效液相色譜儀（ 德 國(guó) Agilent公 司）； METTLER SevenGo pH-SG2便攜式數(shù)顯 pH計(jì) （梅特勒-托利多公司）； METTLER AE-240 電子 天 平 （ 梅 特 勒-托 利 多 公 司）；HWS28 型電熱恒溫水浴鍋 （上海一恒科學(xué)儀器有限公司） ； GZX-GFC-101-2-BS 電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海博泰實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）。

丹參飲片，購自山東日照丹參藥材基地，經(jīng)鑒定為唇形科鼠尾草屬植物丹參 （ Salvia miltiorrhiza Bunge） 的 干 燥 根； 丹 參 素 鈉 對(duì) 照 品 （ 批 號(hào)110855-201210）、 原兒茶醛對(duì)照品 （批號(hào) 110810-201007）、 丹 酚 酸 B 對(duì) 照 品 （ 批 號(hào) 111562-201111），購自中國(guó)食品藥品檢定研究院； 乙腈（分析純）、 三氟乙酸 （分析純）、 甲醇 （分析純）均購自 Merk KGaA公司； 95%乙醇 （藥用級(jí)）， 購自江蘇太倉新太有限公司。

1.2 丹參2 次醇沉的溫度和 pH條件優(yōu)化 本實(shí)驗(yàn)所用的丹參提取樣品為上海中西制藥有限公司中藥提取車間的生產(chǎn)中間品，提取按照丹參注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的制備工藝進(jìn)行［15］。 取丹參 200 kg， 加水煎煮3 次， 第 1 次 2 h， 第 2、3 次各 1.5 h。合并煎液，過濾，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15 ～1.28 （60 ℃測(cè)定） 的清膏。 加乙醇使含醇量為75%， 冷藏 48 h， 過濾。 濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為 1.16 ～1.26 （60 ℃測(cè)定） 的清膏， 加乙醇使含醇量為 85%， 靜置， 取上清液， 為丹參 2次醇沉液。

取丹參 2 次醇沉液若干份， 每份 500 mL， 分別置于指定溫度的恒溫水浴鍋中。待藥液溫度恒定后，在攪拌條件下向藥液中加入氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)至指定 pH。 冷藏 48 h， 過濾。 濾液取樣測(cè)定丹參素鈉、原兒茶醛、丹酚酸B的量和總固體的量。每種實(shí)驗(yàn)條件做3次平行實(shí)驗(yàn)。

1.3 丹參水沉的溫度和 pH條件優(yōu)化 上述丹參 2次醇沉液用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié) pH至 8 ～9， 冷藏48 h， 過濾。濾液必要時(shí)回調(diào) pH至中性， 減壓濃縮回收乙醇至無醇味。加注射用水成相對(duì)密度為1.01 ～1.05 （60 ℃測(cè)定） 的清膏， 冷藏 16 h， 濾過。 濾液濃縮至相對(duì)密度為 1.02 ～1.06 （60 ℃測(cè)定）的清膏，為丹參水沉液。

取丹參水沉液若干份， 每份 500 mL， 分別置于指定溫度的恒溫水浴鍋中。待藥液溫度恒定后，在攪拌條件下向藥液中加入鹽酸溶液，調(diào)節(jié)至指定pH。 冷藏， 過濾。濾液取樣測(cè)定丹參素鈉、 原兒茶醛、丹酚酸B的量和總固體的量。每種實(shí)驗(yàn)條件做3次平行實(shí)驗(yàn)。

1.4 車間生產(chǎn)規(guī)模丹參提取優(yōu)化工藝的驗(yàn)證 按照優(yōu)化的丹參2次醇沉和水沉的工藝條件，在車間生產(chǎn)規(guī)模進(jìn)行提取驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)進(jìn)行3批。

每一批驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)取丹參 600 kg， 加水煎煮 3次。 第1 次加水6 000 L， 93 ～96 ℃保溫2 h， 藥液體積 4 860 ～4 930 L。 第 2 次加水 4 200 L， 93 ～96 ℃保溫 1.5 h， 藥液體積 3 840 ～3 930 L。 第 3次加水3 000 L， 93 ～96 ℃保溫 1.5 h， 藥液體積2 630 ～2 720 L。 合并 3 次煎液， 體積 11 400 ～11 510 L， 過濾。 濾液 減 壓 濃縮至相對(duì)密 度 為1.15 ～1.28 （60 ℃測(cè)定） 的清膏， 加入乙醇進(jìn)行1 次 醇 沉， 含 醇 量 為 （75 ±2）%， 藥 液 體 積1 380 ～1 412 L， 1 ～6 ℃冷藏48 h。 過濾， 濾液濃縮至相對(duì)密度為 1.16 ～1.26 （60 ℃測(cè)定） 的清膏， 加入乙醇進(jìn)行 2 次醇沉， 含醇量為 （85 ± 2）%， 藥液體積 1 252 ～1 276 L。 靜置， 取上清液， 藥液溫度控制在 25 ～30 ℃， 用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié) pH至 8.0 ～8.5， 1 ～6 ℃冷藏 48 h。 過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇至無醇味，加注射用水成相對(duì)密度為 1.01 ～1.05 （60 ℃測(cè)定） 的清膏， 進(jìn)行水沉， 藥液體積 337 ～352 L， 1 ～6 ℃冷藏 16 h。過濾， 濾液濃縮至相對(duì)密度為 1.02 ～1.06 （60 ℃測(cè)定） 的清膏， 濾液溫度控制在 20 ～30 ℃， 用鹽酸溶液調(diào)節(jié) pH至 2.0 ～2.2， 3 ～7 ℃冷藏 24 h。過濾， 濾液用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié) pH至 6.8 ～7.0，加適量 注射用 水， 藥 液體積 122 ～136 L，煮沸0.5 h。 冷至 80 ℃，加入藥液體積 1% （W/V） 的活性炭， 攪拌，過濾。 濾液放冷后在3～7℃冷藏。過濾， 加注射用水至 400 L， 調(diào)節(jié) pH至 6.5 ～7.2，灌封， 在 105 ℃滅菌 30 min， 即得成品。

1.5 有效成分的定量測(cè)定［15］丹參素鈉、 原兒茶醛、 丹酚酸 B的測(cè)定采用高效液相色譜法。 Kromasil 100-5 C18色譜柱 （4.6 mm×250 mm， 5 μm）。流動(dòng)相 A為乙腈， 流動(dòng)相 B為 0.05%三氟乙酸水溶液， 梯度洗脫 （0 ～65 min， 2%→30%A； 65 ～66 min， 30%→2%A； 66 ～80 min， 2%A）。 體積流量 0.8 mL/min。 檢測(cè)波長(zhǎng) 288 nm。 柱溫 40 ℃。進(jìn)樣量10 μL。理論板數(shù)按丹酚酸 B峰計(jì)算應(yīng)不低于 200 000。

精密稱取丹參素鈉對(duì)照品、原兒茶醛對(duì)照品和丹酚酸 B對(duì)照品適量， 加 10% 甲醇溶液 （ 含0.2%冰乙酸） 配制成含丹參素鈉 200 μg/mL、 原兒茶醛 50 μg/m L和丹酚酸 B 50 μg/m L的混合溶液，即得對(duì)照品溶液。

精密吸取丹參2次醇沉或水沉的條件實(shí)驗(yàn)樣品5 m L， 置 25 mL的量瓶中， 加 10%甲醇溶液 （含0.2%冰乙酸） 稀釋至刻度， 搖勻， 即得供試品溶液。

樣品測(cè)定采用外標(biāo)法。

有效成分收率按下式計(jì)算：

有效成分收率 /%=

1.6 總固體量的測(cè)定［15］精密吸取丹參二次醇沉或水沉的條件實(shí)驗(yàn)樣品 10 mL， 置已干燥至恒定質(zhì)量的蒸發(fā)皿中， 在水浴上蒸干， 于105 ℃干燥箱中干燥 3 h， 移置干燥器中冷卻 30 min， 迅速稱定質(zhì)量。

總固體除去率按下式計(jì)算：

1.7 丹參注射液成品中蛋白質(zhì)、 鞣質(zhì)、 樹脂的測(cè)定［15］

1.7.1 蛋白質(zhì) 取丹參注射液成品 1 mL， 加新配制的 30% 磺基水楊酸溶 液 1 mL， 搖勻， 放置5 min， 不得出現(xiàn)渾濁。

1.7.2 鞣質(zhì) 取丹參注射液成品 1 mL， 加新配制的含 1%雞蛋清的生理鹽水 5mL， 放置 10 min， 不得出現(xiàn)渾濁或沉淀。

1.7.3 樹脂 取丹參注射液成品 5 mL， 置分液漏斗中， 加三氯甲烷10mL振搖提取， 分取三氯甲烷液，置水浴上蒸干，殘?jiān)颖姿?2 mL使溶解，置具塞試管中， 加水 3 mL， 混勻， 放置 30 min，不得出現(xiàn)沉淀。

1.8 丹參注射液成品中熱原、 異常毒性、 過敏試驗(yàn)、 溶血與 凝 聚 的測(cè) 定［16］熱 原 按 照 《 中 國(guó) 藥典》 2010 年版一部附錄 XⅢ A規(guī)定的方法進(jìn)行測(cè)定， 劑量按家兔體質(zhì)量每 1 kg注射1.5 mL。

異常毒性按照 《中國(guó)藥典》 2010 年版一部附錄XⅢ E規(guī)定的方法進(jìn)行測(cè)定，按靜脈注射法給藥。

過敏試驗(yàn)按照 《中國(guó)藥典》 2010 年版一部附錄XⅢ G規(guī)定的方法進(jìn)行測(cè)定。

溶血與凝聚按照 《中國(guó)藥典》 2010 年版一部附錄XⅢ H規(guī)定的方法進(jìn)行測(cè)定。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

2.1 丹參2 次醇沉的溫度和 pH條件優(yōu)化 醇沉所用的乙醇一般在室溫存放。根據(jù)醇沉調(diào)堿實(shí)際操作過程中藥液的溫度， 選取 25、 30、 35 ℃ 3 種條件進(jìn)行考察。 丹參 2 次醇沉在 pH 8.5， 溫度分別為 25、 30、 35 ℃時(shí)， 丹參有效成分收率和總固體除去率見表1。

表 1 pH 8.5 時(shí)各種溫度下丹參 2 次醇沉的結(jié)果 （n=3）Tab.1 Results of ethanol sediment of Salvia m iltiorrhiza at pH 8.5 and various tem peratures（n=3）

從表 1 可以看出， 藥液 pH 8.5， 溫度從 25 ℃升至30℃， 丹參素鈉、 原兒茶醛、 丹酚酸 B的收率變化不大，總固體除去率變化也不大；但當(dāng)溫度繼續(xù)升高至35℃， 丹參素鈉、 原兒茶醛、 丹酚酸B收率明顯降低，而總固體除去率下降。原因是溫度升高，藥液中溶解的雜質(zhì)增多。所以藥液溫度升高不利于保留其中的有效成分，也不利于總固體的除去。 在實(shí)際生產(chǎn)時(shí)， 藥液溫度一般處于常溫25～35 ℃的狀態(tài)， 應(yīng)控制藥液溫度在25 ～30 ℃范圍。

丹參二次醇沉溫度 28 ℃， pH分別為 8.0、8.5、 9.0 時(shí)， 丹參有效成分收率和總固體除去率見表2。

表 2 28 ℃時(shí)各種 pH下丹參 2 次醇沉的結(jié)果 （n=3）Tab.2 Resu lts of ethanol sediment of Salviamiltiorrhiza at 28 ℃ and various pH values（ n=3）

從表 2 可以看出， 藥液溫度 28 ℃，pH從 8.0升至8.5， 丹參素鈉、 丹酚酸 B收率減少， 但總固體除去率增大并高于有效成分的損耗； 當(dāng)藥液 pH繼續(xù)升高至 9.0 時(shí)， 總固體除去率明顯增加， 可是丹參素鈉、原兒茶醛收率損失較多，丹酚酸B收率損失最多，遠(yuǎn)高于總固體除去率的增加。因此確定優(yōu)選 pH范圍為8.0 ～8.5。

2.2 丹參水沉的溫度和 pH條件優(yōu)化 丹參水沉在 pH 2.5， 溫度分別為 20、25、 30 ℃時(shí)， 丹參有效成分收率和總固體除去率見表3。

表 3 pH 2.5 時(shí)各種溫度下丹參水沉的結(jié)果 （n=3）Tab.3 Results of water sediment of Salvia m iltiorrhiza at pH 2.5 and various tem peratures（n=3）

從表 3 可以看出，藥液 pH 2.5， 溫度從 20 ℃升至30℃時(shí)， 丹參素鈉、 原兒茶醛、 丹酚酸 B的收率變化很小，總固體除去率的變化也不大，說明水沉調(diào)酸時(shí)藥液溫度在 20 ～30 ℃范圍對(duì)有效成分和總固體的影響較小。在實(shí)際生產(chǎn)中，控制藥液溫度在20 ～30 ℃的室溫狀態(tài)下進(jìn)行操作。

丹參水沉溫度 25 ℃， pH分別為 2.0、 2.5、3.0 時(shí)， 丹參有效成分收率和總固體除去率見表 4。

表 4 25 ℃時(shí)各種 pH下丹參水沉的結(jié)果 （n=3）Tab.4 Results of water sediment of Salvia m iltiorrhiza at 25 ℃ and various pH values（ n=3）

從表 4 可以看出， 藥液溫度 25 ℃，pH從 2.0升至2.5， 丹參素鈉、 原兒茶醛的收率變化很小，丹酚酸B的收率增大較多，總固體除去率略有減少。 pH從 2.5 升至 3.0， 丹參素鈉、 原兒茶醛的收率基本上沒有改變，丹酚酸B的收率稍有增加，總固體除去率略有減少。著眼于增加總固體除去率， 工藝優(yōu)選 pH范圍為 2.0 ～2.2。

2.3 車間生產(chǎn)規(guī)模丹參提取優(yōu)化工藝的驗(yàn)證 在生產(chǎn)車間按照丹參提取的優(yōu)化工藝進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，每一批實(shí)驗(yàn)用丹參600 kg， 重復(fù)實(shí)驗(yàn)3 次， 結(jié)果見表 5， 所得丹參提取液成品的質(zhì)量見表6。

表 5 車間生產(chǎn)規(guī)模驗(yàn)證丹參提取優(yōu)化工藝的結(jié)果 （n=3）Tab.5 Results of verification experiments about optim ized technology of Salviamiltiorrhiza extraction on shop scale（ n=3）

表6 車間生產(chǎn)規(guī)模優(yōu)化工藝提取的丹參注射液成品質(zhì)量Tab.6 Qualities of Salviamiltiorrhiza injection extracted with optim ized technology on shop scale

從表6的數(shù)據(jù)可以看出，按照優(yōu)化的丹參注射液提取工藝生產(chǎn)的3批成品的各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到質(zhì)量控制要求。

3 結(jié)論

目前的丹參注射液標(biāo)準(zhǔn)制備工藝中，關(guān)于2次醇沉調(diào)堿和水沉調(diào)酸時(shí)溫度和 pH的控制條件， 或者沒有明確規(guī)定，或者規(guī)定的范圍較寬，致使生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量不夠穩(wěn)定。 通過本實(shí)驗(yàn)， 對(duì)溫度和 pH控制參數(shù)做出明確和細(xì)致的規(guī)定，在除去固體物質(zhì)的同時(shí)，盡可能保留有效成分。確定丹參2次醇沉調(diào)堿的工藝控制參數(shù)為藥液溫度 25 ～30 ℃， pH 8.0 ～8.5；丹參水沉調(diào)酸的工藝控制參數(shù)為藥液溫度 20 ～30 ℃， pH 2.0 ～2.2。 按照優(yōu)化后的工藝在生產(chǎn)規(guī)模制備的丹參注射液質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求，操作過程穩(wěn)定。

從本實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，丹參注射液的醇沉和水沉過程中有效成分的損失較大。主要原因是醇沉和水沉的分辨率較低，在沉淀雜質(zhì)的同時(shí)，相當(dāng)多的有效成分也一同沉淀出來。醇沉和水沉后冷藏的時(shí)間很長(zhǎng)，時(shí)間和能源消耗大。在以后的工作中，需要進(jìn)一步探索更有效的分離方法。

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Extraction technology of Danshen Injection

HUANG He-qing1，2， ZHENG Si-ji2， ZHAO Feng-sheng1*
（1.School of Pharmacy， Shanghai Jiaotong University， Shanghai 200240， China； 2.Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201806， China）

Danshen Injection； extraction； ethanol sediment； water sediment

R284.2

： A

： 1001-1528（2014）03-0526-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.03.017

2013-05-26

黃和清 （1971—）， 男， 碩士生， 研究方向： 中藥制劑生產(chǎn)工藝。

*通信作者： 趙鳳生， 男， 教授， 研究方向： 生物藥物的分離提取。 Tel： （021） 34204528 ， E-mail： fszhao@sjtu.edu.cn