葛根素磷脂復合物固體自微乳的研制及體外評價

谷珊珊， 李津明， 趙金鳳， 武文強

（1.哈爾濱商業(yè)大學 藥學院， 黑龍江 哈爾濱 150076； 2.廈門醫(yī)學高等專科學校， 福建 廈門 361008）

葛根素磷脂復合物固體自微乳的研制及體外評價

谷珊珊1， 李津明2*， 趙金鳳1， 武文強1

（1.哈爾濱商業(yè)大學 藥學院， 黑龍江 哈爾濱 150076； 2.廈門醫(yī)學高等?？茖W校， 福建 廈門 361008）

目的 研制葛根素磷脂復合物固體自微乳制劑并對其進行體外評價。 方法 采用 HPLC方法， 以葛根素的溶解度為指標，采用偽三元相圖法對油相、表面活性劑、助表面活性劑進行篩選，從而確定葛根素磷脂復合物自微乳制備的最佳處方。 結(jié)果 最佳的處方比為油酸乙酯-復合表面活性劑 （ 吐溫 80 ∶聚氧乙烯蓖麻油 EL=1 ∶2） -無水乙醇為20 ∶40 ∶40。 經(jīng) HPLC法測定空白自微乳的最大載藥量為 238 mg/g（相當于葛根素 100mg/g）。 結(jié)論 本工藝制備的葛根素磷脂復合物固體自微乳制劑，性質(zhì)穩(wěn)定，形成的自微乳粒徑小，溶出速度快，有利于藥物的體內(nèi)吸收。

葛根素；磷脂復合物；偽三元相圖；固體自微乳

葛根素 （puerarin） 是從豆科植物野葛 Pueraria labata （Willd） Ohwi或甘葛 藤 Pueraria thansonii Benth 的干燥根中提取、 分離得到的異黃酮類化合物，臨床上主要用于心肌缺血、高血壓、冠心病、心絞痛、 心腦梗 塞等心腦血管疾病的治療［1］。 其水溶性和脂溶性均較小，口服吸收差，生物利用度低，目前臨床以注射給藥為主，但其注射液可引起皮疹、速發(fā)喉頭水腫、消化道出血、急性血管內(nèi)溶血及肝腎損害等多種不良反應［2］， 且生產(chǎn)成本高、生產(chǎn)過程中難過濾。本研究首先將葛根素制備成葛根素磷脂 復 合 物［3-4］， 增 加 其 脂 溶 性［5-7］， 之 后 采用固體自微乳技術(shù)，制備成葛根素磷脂復合物固體自微 乳［8-10］， 提 高 其 水 溶 性， 從 而 克 服 其 半 衰 期短、消除快、口服生物利用度低的缺點，有效規(guī)避注射給藥引起的不良反應［11］， 對于改進臨床應用現(xiàn)狀，具有較大的實際意義，同時為自乳化給藥系統(tǒng)的研究開辟了新的思路。

1 儀器與試藥

1.1 AUTO-SCIENCE AS3120A超聲波清洗儀 （上海黃海藥檢儀器廠）； XK 96-A快速混勻器 （姜堰市新康醫(yī)療器械有限公司）； ZRS-8G智能溶出儀（天津大學無線電廠）；UV-2102PC型紫外可見分光光度計 （尤尼科儀器有限公司）； 79-Z型雙向恒溫磁力攪拌器 （江蘇省金壇市榮華儀器制造有限公司）； SHA-A水浴恒溫振蕩器 （江蘇金壇市環(huán)宇科學 儀 器 廠 ）； DGX-9243BC-1R-202 旋 轉(zhuǎn) 蒸 發(fā) 器（上海申勝生物技術(shù)有限公司）； 數(shù)控恒溫水浴鍋HWS12 （上海一恒科技有限公司）； Dionex高效液相色譜儀 （泵系統(tǒng) P680 HPLC Pump， 進樣系統(tǒng)ASI-100 Automated Sample Injector， 柱溫箱 Thermostatted Column Compartment TCC-100 ， 檢 測 器UVD340U）；ODSC18色譜柱 （4.6 mm×250 mm，5 μm， 迪馬公司） ； JEM-100CXR透射電鏡 （ 日本電子公司） ； BI-200SM 型廣角度動 /靜態(tài)激光散射儀 （美國 Brookhaven 公司）。

1.2 葛根素 （陜西中鑫生物科技有限公司，純度≧99%， 批號 111102）； 大豆卵磷脂 Lipoid E80（德國 Lipoid， 批號 1031783-31901 ） ； 愈風寧心片（北京同仁堂制藥有限公司，批號 1120282）； 三氯甲烷、甲醇 （色譜純， 天津市科密歐化學試劑有限公司， 批號 20110505、 20110328）； 乙腈 （色譜純，山東禹王實業(yè)有限公司化工分公司，批號2011111606）； 其他試劑均為國產(chǎn)分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 葛根素磷脂復合物的制備及含藥量測定

2.1.1 制備方法 稱取葛根素 16 g， 磷脂 24 g于150 mL錐形瓶中， 加入 100 mL無水乙醇， 使反應物質(zhì)量濃度為 160 mg/mL， 于恒溫磁力攪拌器上30 ℃恒溫攪拌 1.5 h， 得黃色澄明溶液。 將溶液移入500 mL磨口梨形瓶中于50 ℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去反應溶劑后加入三氯甲烷復溶，減壓抽濾，除去未反應沉淀，再旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去三氯甲烷，所得干燥物真空干燥， 過 100 目篩， 即得黃白色略黏的葛根素磷脂復合物細粉。

2.1.2 葛根素磷脂復合物中葛根素的測定 精密稱取葛根素對照品 0.002 3 g， 置 50 mL量瓶中用無水乙醇定容， 再分別精吸 0.5、 1.0、 1.5、 2.0、2.5 mL置 10 mL量瓶中定容， 于紫外分光光度計250 nm處測定吸光度［12］， 繪制葛根素在無水乙醇中的標準曲線， 得出標準曲線方程為 y=67.26x-0.021， r=0.999 9， 線性范圍 2 ～10 μg/mL。 取精密稱定的按 “2.1.1” 項下方法平行制備的 3 批葛根素磷脂復合物各 0.005 5、 0.005 7、 0.005 4 g置50 mL量瓶中， 加入無水乙醇定容至刻度， 制得的母液質(zhì)量濃度分別為： 0.016 5、 0.017 1、 0.016 2 mg/mL。 再精吸 1.5 mL置 10 mL量瓶中定容， 于紫外分光光度計 250 nm處測定吸光度， 平行 3 次。所測得的吸光度值分別為 0.485、0.458、 0.422。將測得的吸光度代入標準曲線方程計算質(zhì)量濃度。3批葛根素磷脂復合物中葛根素的含有量分別為42%、38%、37%。

2.1.3 精密度試驗 取低、 中、 高 3 個質(zhì)量濃度（4.2、 6.3、 8.4 μg/mL） 的葛根素無水乙醇溶液，按 “2.1.2” 項下方法測定吸光度， 每個質(zhì)量濃度一天內(nèi)連續(xù)測 5 次，連續(xù)測 5 d， 求各質(zhì)量濃度 RSD值。結(jié)果日內(nèi)、日間吸光度的 RSD均 ＜1.65%， 表明儀器精密度良好。

2.1.4 回收率考察 精密稱取 80、 100、 120 mg葛根素磷脂復合物各 3 份， 置 100 mL量瓶中， 加無水乙醇超聲 10min， 冷卻后加無水乙醇稀釋至刻度， 用0.45 μm微孔濾膜濾過， 棄去初濾液， 取續(xù)濾液1 m L于 100 mL量瓶中定容。 按 “2.1.2”項下方法測定吸光度，代入標準曲線方程得回收率， 結(jié)果回收率均 ＞99.7%，RSD＜0.35%。

2.2 葛根素磷脂復合物的測定

2.2.1 色譜條件 ODS C18色譜柱 （4.6 mm× 150 mm， 5 μm）。 流動相為水-乙腈 （75 ∶25）；檢測波長為 250 nm。 理論板數(shù)按葛根素峰計算不低于 5 000。

2.2.2 葛根素標準曲線的制備 取葛根素對照品0.024 0 g用流動相溶解于 100mL量瓶中， 取 5mL于10 mL量瓶中， 依次稀釋5 次，得6 個等比例濃度系列溶液， 用 0.45 μm濾過， 取續(xù)濾液 5 μL進樣，以質(zhì)量濃度為橫坐標，以峰面積為縱坐標，繪制標準曲線，所得標準曲線方程為 y=0.568 2x-0.489 8， 線性范圍 7.5 ～120 μg/mL。

2.2.3 精密度試驗 取低、 中、 高 3 個質(zhì)量濃度（22.30、 33.50、 45.00 μg/mL） 的葛根 素 溶 液，按 “2.2.1” 項下方法測定吸光度，每個質(zhì)量濃度一天內(nèi)連續(xù)測 5 次，連續(xù)測 5 d， 求各質(zhì)量濃度 RSD值。 結(jié)果日內(nèi)、 日間精密度 RSD值均 ＜1.75%， 表明儀器精密度良好。

2.2.4 回收率試驗 精密稱取 80、 100、 120 mg葛根素磷脂復合物各3 份， 置50 mL量瓶中， 加流動相超聲 10 min， 冷卻， 加流動相稀釋至刻度， 用0.45 μm微孔濾膜濾過， 棄去初濾液取續(xù)濾液1 mL于 50 mL量瓶中定容。 取 5 μL進樣， 將峰面積代入標準曲線方程得回收率。結(jié)果回收率均 ＞99.8%， RSD均 ＜0.35%。

2.3 葛根素磷脂復合物自微乳的處方研究［13]

2.3.1 油相的選擇 本研究選擇豆油、 蓖麻油、亞油酸和油酸乙酯為油相，分別取5 mL油相于試管中，加入適量的葛根素磷脂復合物制成過飽和溶液， 于 60 ℃水浴渦旋混合， 再于 37 ℃恒溫水浴振蕩器上平衡 24 h 后， 經(jīng) 3 000 r/min 離心 15 min，取上清或下清液用流動相稀釋適宜的倍數(shù)后，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾， 按 “2.2” 項下方法測定，結(jié)果見表1。

表1 葛根素磷脂復合物在各油相中的溶解度Tab.1 Puerarin phospholipid com plex solubility in the oil phase

由表1可知葛根素磷脂復合物在油酸乙酯中的溶解度最大，故選擇油酸乙酯為油相。

2.3.2 表面活性劑的選擇 選擇吐溫 80、 吐溫60、 聚氧乙烯蓖麻油為表面活性劑， 按 “2.2” 項下方法，以葛根素磷脂復合物溶解度為指標考察上

述3種表面活性劑， 結(jié)果見表2。

表2 葛根素磷脂復合物在各表面活性劑中的溶解度Tab.2 Solubility of puerarin phospholipid complex in the surface active agen ts

根據(jù)文獻報道，復合乳劑可顯著增大 O/W型微乳的成乳區(qū)域， 故選擇吐溫 80和聚氧乙烯蓖麻油 EL為復合乳化劑， 二者比例為 2 ∶1， 1 ∶1，1 ∶2與油酸乙酯按 4 ∶6 比例混合， 進行自乳化考察， 以蓖麻油為對照， 平行3次。 結(jié)果見表3。

表3 油相與表面活性劑的自乳化效果Tab.3 Self-emulsifying effect of oil phase and su rfactant

由表3可知，以油酸乙酯為油相，與不同比例的吐溫 80 和聚氧乙烯蓖麻油 EL組成的復合表面活性劑均能形成澄清并有藍色乳光的自微乳。故選擇吐溫 80 和聚氧乙烯蓖麻油 EL作為復合表面活性劑。

2.3.3 助表面活性劑的選擇 選擇無水乙醇、1，2-丙二醇、 丙三醇、聚乙二醇-400 為助表面活性劑。 按 “2.2” 項下方法， 以葛根素磷脂復合物溶解度為指標考察上述4種助表面活性劑，結(jié)果見表4。

表4 葛根素磷脂復合物在各助表面活性劑中的溶解度Tab.4 Solubility of puerarin phospholipid complex in the cosur factant

假定油相與乳化劑、助乳化劑的重量比為4 ∶6， 將篩選的混合表面活性劑與上述助表面活性劑以 Km=1 ∶1 的比例， 即吐溫 80-聚氧乙烯蓖麻油 EL-無水乙醇的比例為 1 ∶2 ∶3 或 1 ∶1 ∶2 或2 ∶1 ∶3相混合， 再與篩選的油相進行成乳試驗，以確定助乳化劑。 結(jié)果見表5。

表5 油相、 表面活性劑與助表面活性劑成乳情況Tab.5 Oil phase， surfactant and cosurfactant emulsifying situation

由表5可知，當油相、表面活性劑、助表面活性劑分別為油酸乙酯、 吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油EL混合物、無水乙醇時且各組分比例為4∶1∶2 ∶3時能形成淡藍色澄明微乳。 故選擇吐溫 80 和聚氧乙烯蓖麻油EL作為復合表面活性劑， 且二者比例為1 ∶2， 無水乙醇為助表面活性劑。

2.3.4 偽三元相圖的制備 將篩選的復合表面活性劑吐溫 80 和聚氧乙烯蓖麻油 EL與助表面活性劑無水乙醇按 Km分別為 4 ∶1、 3 ∶2、 1 ∶1、2 ∶3、 1 ∶4的比例的混合物， 與確定的油相油酸乙酯按照1 ∶9、 2 ∶8、3 ∶7、4 ∶6、 5 ∶5、 6 ∶4、7 ∶3、 8 ∶2、 9 ∶1 的比例混勻， 37 ℃恒溫， 在攪拌下逐滴加水，記錄形成微乳臨界點時各組分的質(zhì)量百分數(shù)。

以油相、水相、表面活性劑與助表面活性劑混合物為3個頂點，繪制偽三元相圖，確定微乳區(qū)界限。若所形成的混合液為乳白色且平行光入射有散射現(xiàn)象，即為乳劑；混合液為澄清透明或有藍色乳光，且平行光入射時有丁達爾現(xiàn)象，即為微乳；若稠厚且澄清透明，則為凝膠。沿著偽三元相圖中微乳區(qū)域的邊線由水的頂點做切線，朝向混合乳化劑的頂點區(qū)域內(nèi)的體系可以用水無限稀釋，為自微乳化區(qū)域。 所繪制偽三元相圖如圖 1， ME區(qū)為微乳區(qū)。

圖1 空白微乳的偽三元相圖Fig.1 Pseudo-ternary phase diagram of the blank m icroemulsion

由圖1可知， 隨著Km值的減小所形成的的微乳區(qū)域逐漸增大， 當Km=1∶1時所形成的微乳區(qū)域最大，之后又隨 Km值的繼續(xù)減小而呈減小趨勢。 故當 Km=1∶1時各組分的質(zhì)量百分數(shù)為制備自微乳的最佳配比量。油相油酸乙酯為 20%， 復合乳化劑吐溫 80 和聚氧乙烯蓖麻油 EL與助乳化劑無水乙醇各為 40%。

2.4 葛根素磷脂復合物固體自微乳的處方研究

2.4.1 空白自微乳的制備 根據(jù)偽三元相圖研究所得最佳處方比例， 稱取吐溫 80 4 g，聚氧乙烯蓖麻油 EL 4 g， 于25 mL錐形瓶中于 37 ℃恒溫磁力攪拌至混合均勻，再加入8 g無水乙醇繼續(xù)攪拌、混合均勻，最后加入油酸乙酯4 g繼續(xù)保溫攪拌、混勻，即得黃色澄明空白自微乳。

2.4.2 載藥量的測定 稱取過量葛根素磷脂復合物 （過100 目篩） 細粉， 準確加入 1 mL空白自微乳， 渦旋 15 min， 充分混勻， 使之成過飽和狀態(tài)，置于 37 ℃ 恒溫水浴振蕩器中振蕩 24 h， 離心（3 000 r/min， 30 min）， 取 上 清 液， 用 流 動 相 稀釋， 經(jīng) 0.45 μm微孔濾膜過濾后， 按 “2.2” 項下方法測定，平行做3份，代入標準曲線方程，計算求得空白自微乳的最大載藥量為 238 mg/g（相當于含葛根素 100 mg）。

2.4.3 葛根素磷脂復合物自微乳的制備 取制備的空白自微乳 10 g， 加入葛根素磷脂復合物細粉2.38 g， 于 25 mL錐形瓶中利用超聲波使其充分溶解，即得黃色澄明葛根素磷脂復合物自微乳 （每1 g微乳中含葛根素 100 mg）。

2.4.4 固體吸收劑的選擇 取 5 種固體吸收劑甘露醇、 PEG 6000、 淀粉、 微晶纖維素、 微粉硅膠各1 g， 分別逐滴加入葛根素磷脂復合物自微乳，直至形成固體自微乳。所能吸收的自微乳量，見表6。

表6 5種固體吸收劑吸收的自微乳量的比較Tab.6 Comparison of five kindsof solid absorbent self-m icroemulsion volume

由表6可知，淀粉、微晶纖維素、微粉硅膠的吸附能力較強。故對其作進一步的溶出度考察。稱取制備的葛根素磷脂復合物自微乳3份， 每份1 g，分別加入淀粉、微晶纖維素、微粉硅膠中混合直至形成固體自微乳粉， 放入 100 mL蒸餾水的溶出杯中， 溫度 （37 ±0.5）℃， 轉(zhuǎn)速 50 r/min， 藥粉與水接觸時開始轉(zhuǎn)動漿桿并計時， 分別于 5、 10、20、 30、 45、 60 min 取樣， 稀釋， 超聲， 經(jīng) 0.45 μm微孔濾膜過濾后按 “2.2” 項下方法進樣， 計算累積溶出百分率。 結(jié)果見表7。

表7 3種固體吸收劑的累積溶出率Tab.7 Cumulative percentage release 3 solid absorbent

由表7可知，其中3種固體吸收劑的累積溶出率均 ＞90%， 差別不顯著， 但微粉硅膠的用量較少且吸附能力最強，故選擇微粉硅膠為吸收劑。

2.4.5 葛根素磷脂復合物固體自微乳的制備 于室溫下，取制備的葛根素磷脂復合物自微乳，加入一定量的固體載體，混勻， 研細， 過 60目篩即得葛根素磷脂復合物固體自微乳制劑。

2.5 葛根素磷脂復合物固體自微乳的體外評價

2.5.1 外觀 所制備的葛根素磷脂復合物固體自微乳為黃白色細粉，觸手略黏。

2.5.2 形態(tài)學研究 將上述制備的葛根素磷脂復合物固體自微乳適量， 加入 100 倍的蒸餾水稀釋，超聲溶解，至乳化完全。即得淡黃色澄明葛根素磷脂復合物自微乳。取葛根素磷脂復合物自微乳適量， 用2%磷鎢酸復染， 在透射電鏡下觀察， 乳滴為圓球形，大小基本均勻，經(jīng)測定其平均粒徑為30 nm左右。 采用染色法對葛根素磷脂復合物固體自微乳的類型進行鑒別，選用色素為亞甲藍 （水溶性染料）和蘇丹紅 （油溶性染料）， 經(jīng)鑒別葛根素磷脂復合物固體自微乳為 O/W型。

2.5.3 葛根素磷脂復合物固體自微乳的穩(wěn)定性研究 將制備的葛根素磷脂復合物固體自微乳在室溫、 40 ℃、60 ℃、 4 500 Lx及相對濕度 75%的條件下， 于第 5、 10 天取樣， 分別對其外觀， 葛根素含有量進行測試，結(jié)果外觀無明顯變化，仍為黃白色細粉， 定量測定所得結(jié)果見表8。

表8 葛根素磷脂復合物固體自微乳的測定結(jié)果 （mg· m L-1）Tab.8 Preparation and in vitro evaluation of puerarin phospholipid com p lex the self-m icroemulsion solid content（mg·m L-1）

由表可知，葛根素磷脂復合物固體自微乳在上述條件下性質(zhì)穩(wěn)定，外觀性狀和成分量均符合要求。

2.5.4 溶出度的測定 按 《中國藥典》2010 年版二部附錄 XC第二法槳法溶出度測定法［14］， 分別以 900 mL超聲除氣的蒸餾水、 0.1 mol/L HCl、 pH 6.8 PBS 為溶出介質(zhì)，稱取制備的葛根素磷脂復合物固體自微乳適量 （含葛根素 100 mg）， 溫度（37 ±0.5） ℃， 轉(zhuǎn)速 50 r/min， 藥粉與水接觸時開始轉(zhuǎn)動漿桿并計時， 分別于 5、 10、 20、 30、 45、60 min 取樣 5 mL， 同時補充各溶出介質(zhì) 5 mL，超聲， 經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾后 HPLC進樣， 計算累積溶出百分率。以自制的葛根素磷脂復合物、葛根素自微乳 （制備方法同葛根素磷脂復合物自微乳） 及市 售 的 愈風 寧 心 片［15］為 對 照。結(jié)果 見 圖2 ～4。

圖2 葛根素磷脂復合物固體自微乳與各對照制劑在蒸餾水中的溶出率Fig.2 Puerarin phospholip id com p lex solid self-m icroemulsion and the controlagents in the stripping percentage distilled water

圖 3 葛根素磷脂復合物固體自微乳與各對照制劑在 0.1 m ol/L HCl中的溶出率Fig.3 Puerarin phospholip id com p lex solid self-m icroemulsion with the control preparations in 0.1 m ol/L HCl in the stripping percentage

由圖2～4可知， 制備的葛根素磷脂復合物固體自微乳在蒸餾水、 0.1 mol/L HCl、 pH 6.8 PBS，3 種溶出介質(zhì)中 5 min 時累積溶出均在 90%以上，均高于自制的葛根素磷脂復合物、葛根素自微乳及市售的愈風寧心片。而市售的愈風寧心片在蒸餾水、 0.1 mol/L HCl、 pH 6.8 PBS， 3 種溶 出介質(zhì)中， 5 min 時累積溶出僅為 20%左右。 以上結(jié)果說明葛根素制備成磷脂復合物固體自微乳后溶出度明顯得到提高。

圖 4 葛根素磷脂復合物固體自微乳與各對照制劑在 pH 6.8 PBS中的溶出率Fig.4 Puerarin phospholipid complex solid self-m icroemulsion w ith the control preparations in pH 6.8 PBS in the stripping percentage

3 結(jié)論

以市售的愈風寧心片作為參比制劑，本實驗所制備的葛根素磷脂復合物固體自微乳在蒸餾水、0.1 mol/L HCl、pH 6.8 PBS， 3 種溶出介質(zhì)中的溶出度均明顯提高。且葛根素制備成磷脂復合物固體自微乳，性質(zhì)穩(wěn)定，溶出速度快，所形成的自微乳粒徑小，有利于藥物的體內(nèi)吸收。本研究對擴大葛根素的臨床給藥途徑，減少因注射給藥而導致的諸多不良反應，具有一定的理論與實際應用價值。但因時間和條件的限制，葛根素磷脂復合物固體自微乳制劑在體內(nèi)吸收及藥效學等方面尚需深入研究。

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Preparation and in vitro evaluation of puerarin phospholipid com p lex solid self-m icroemulsion

GU Shan-shan1， LIJin-ming2*， ZHAO Jin-feng1， WUWen-qiang1
（1.College of Pharmacy， Harbin University of Commerce， Harbin 150076， China； 2.Xiamen Medical College， Xiamen 361008， China）

puerarin； phospholipid complex； pseudo-ternary phase diagram； solid selfmicroemulsion

R944

： A

： 1001-1528（2014）05-0946-06

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.05.014

2013-08-15

黑龍江省教育廳科技資助項目 （11521060）

谷珊珊 （1989—） ， 女， 碩士生， 研究方向： 中藥制劑新劑型。 Tel： 15846343917， E-mail： gushanshan0320@163.com

*通信作者： 李津明， 教授， 博士生導師， 研究方向： 中藥制劑現(xiàn)代劑型。 Tel： 18054821390， E-mail： lijinming1962@163.com