膿毒癥診斷與預后的血清學標志物研究進展

黎霞，石玉玲

1.廣州醫(yī)科大學，廣東 廣州 510010；2.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院 檢驗科，廣東 廣州 510010

膿毒癥是指因感染因素而引起的全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），分為膿毒癥、嚴重膿毒癥和膿毒癥休克等3種類型，可引起患者的多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），從而導致嚴重燒傷、手術(shù)后、孕產(chǎn)婦[1]、重癥監(jiān)護病房（ICU）和新生兒監(jiān)護病房（NICU）的患者死亡。膿毒癥位居世界致死因素前10 位[2]。美國疾病預防控制中心的統(tǒng)計資料顯示，每年約有75萬人患膿毒癥，約9%的膿毒癥患者發(fā)展為重癥膿毒癥，3%發(fā)展成膿毒性休克，超過21 萬患者因此而死亡，是ICU 中主要的死亡原因之一[3-4]。我國在過去的10 年中，重癥膿毒癥發(fā)生率增加了91.3%，并以每年1.5%～8.0%的速度上升，重癥膿毒癥和膿毒性休克的發(fā)生率和病死率均居高不下，特別是某些患者發(fā)生膿毒癥時并不出現(xiàn)發(fā)熱，如老年和尿毒癥患者。缺乏膿毒癥急性相反應的患者病死率更高[5]。

1991 年8月在芝加哥舉行的美國胸科醫(yī)師學會（American College of Chest Physicians，ACCP）和世界危重病醫(yī)學協(xié)會（Society of Critical Care Medicine，SC-CM）聯(lián)席會，將膿毒癥明確定義為感染所致的全身炎癥反應，而臨床上不一定出現(xiàn)血培養(yǎng)陽性和局部感染灶。此次會議首次提出了“全身炎癥反應”的概念：①SIRS：體溫＞38℃或＜36℃，心率＞90/min；呼吸頻 率＞20/min 或過度 通氣致PaCO2＜32 mmHg，白細胞計數(shù)＞12 000/μL 或＜4000/μL；②膿毒癥：感染+SIRS（≥2項）；③嚴重膿毒癥：膿毒癥+器官功能衰竭，如低灌注或低血壓、乳酸性酸中毒、少尿或急性意識改變；④膿毒癥性休克：膿毒癥+持續(xù)性低血壓；⑤MODS：急性患者出現(xiàn)多器官功能障礙，在無干預情況下，內(nèi)環(huán)境不穩(wěn)定[6]。

在2001 年的國際膿毒癥會議上，對膿毒癥增加了一些新的診斷標準，臨床上有神志變化、液體平衡情況，實驗室有血糖、血小板、血乳酸、凝血功能等，還有血流動力學的指標。在炎性標志物方面，增加了C 反應蛋白和降鈣素原這2 個標志物。同時會議主要推薦了膿毒癥PIRO 分級系統(tǒng)［易患因素（prdisposition，P）、感染（infection，I）、機體反應（response，R）及器官功能障礙（organ dysfunction，O）］，指導選擇最佳個體化治療策略，在機體反應中也提及生化標志物的檢測[7]。

尋找快速、簡潔，敏感性、特異性高的膿毒癥的實驗室診斷指標，已成為臨床實驗室長期以來的研究課題。

1 C-反應蛋白

C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是由于其能與肺炎鏈球菌細胞壁上的C 多糖發(fā)生沉淀反應而得名的[8]，屬于寡聚鈣結(jié)合蛋白，由5 個完全相同的非糖基化的亞基經(jīng)非共價鍵聯(lián)結(jié)而成，在電鏡下呈盤狀對稱的五聚體結(jié)構(gòu)，被歸于五聚素家族。CRP主要由肝細胞合成與分泌，并受多種細胞因子如IL-6、IL-1、TNF-α等的調(diào)節(jié)與誘導。CRP 能通過結(jié)合病原菌細胞壁上的特殊配體激活經(jīng)典補體途徑來殺死病原菌，防御外來病原微生物入侵機體。

CRP 已在臨床應用多年，是急性炎癥重要的非特異性炎癥標志物。CRP是一個極其敏感的急性期的反應物，機體感染后能快速合成且血清濃度急劇升高，以促進機體的防御反應，是臨床上廣泛應用的炎癥標志物之一。感染刺激后CRP 在4～6 h即可開始分泌，此后其濃度每8 h 可成倍升高，在36～50 h達到高峰，能超出正常參考值上千倍。在感染刺激消除后其濃度急驟下降，1 周內(nèi)可恢復正常。正常成人血漿CRP濃度不超過10 mg/L。

研究表明，作為膿毒癥診斷的免疫標志物之一，血漿CRP 水平為50～100 mg/L 是最合理的診斷值，敏感度為70%～98%，特異度為65%～75%，診斷ROC曲線下面積只有0.58～0.74[9]。有研究者認為，危重患者的病情越重，CRP 水平的升高就越明顯[10]。但也有文獻稱CRP水平對鑒別膿毒癥的嚴重程度無顯著的臨床意義[11]。因此，CRP 對膿毒癥的特異性還存在爭議。對于感染性休克或膿毒癥病人，建議動態(tài)監(jiān)測血液CRP 水平變化，可提高CRP 的診斷和預后價值[7]。

2 降鈣素原

Assicot在1993年首次發(fā)現(xiàn)降鈣素原（procalcitonin，PCT）在嚴重細菌和真菌感染膿毒癥病人中顯著升高，而在非細菌和真菌感染時不升高或升高不明顯，而后逐漸引起研究者的重視。臨床上已將PCT作為全身嚴重感染或膿毒癥時的一個重要觀察指標，用于診斷和抗生素的指導應用。

PCT 是一種無激素活性的糖蛋白，是降鈣素（calcitonin，CT）的前肽物質(zhì)，由含有141 個氨基酸殘基的PCT 前體轉(zhuǎn)變而來，成為具有116 個氨基酸殘基的糖蛋白。

在正常生理情況下，PCT 由甲狀腺的C 細胞分泌產(chǎn)生，不釋放入血循環(huán)，因此健康人體內(nèi)血清PCT的含量極其微量（＜0.1μg/L），且在體內(nèi)外的穩(wěn)定性很好。當全身嚴重感染（細菌或真菌）發(fā)生3～4 h，后血清PCT 開始升高，6～24 h 可達高峰，可持續(xù)升高48 h，然后逐漸回復，病毒感染一般不升高。與感染相關(guān)的PCT 的產(chǎn)生和釋放機制目前還不很清楚，可能是甲狀腺外的組織產(chǎn)生如單核白細胞。有研究提示內(nèi)毒素能誘發(fā)PCT 升高，或與TNF-α的誘導有關(guān)。因此，PCT 可能是炎癥因子級聯(lián)釋放的調(diào)節(jié)物，對感染性休克病人有潛在的有害后果。2001年國際膿毒癥會議把PCT推薦為膿毒癥診斷的標志物之一。

自Assicot 等首先發(fā)現(xiàn)細菌和真菌感染膿毒癥病人的PCT 濃度顯著增高后，不斷有大量研究證實PCT在嚴重感染中的意義和診斷價值[12]。

Uzzan 等[13]對25例外科或創(chuàng)傷危重病人的PCT研究Meta 分析顯示，PCT 對危重病人的嚴重感染/感染性休克的診斷靈敏度為42%～97%，甚至可達100%，特異度為48%～100%，診斷域值為0.6～5.0μg/L，總的診斷ROC 曲線下面積為0.78，優(yōu)于CRP，指出PCT 是一個精確性高的免疫標志物，建議作為危重病人嚴重感染的診斷指引。

但PCT對感染是非特異的，在其他情況如創(chuàng)傷、燒傷或心臟等大手術(shù)下也能檢測到較高濃度的PCT。有部分研究質(zhì)疑PCT 對膿毒癥的診斷和預后的準確性，指出了病人疾病和感染的嚴重程度不同與PCT 的不一致性。McLean 等也選取了18例PCT研究進行Meta 分析，總結(jié)出PCT 的診斷性能不高，平均靈敏度和特異度只有71%，ROC 曲線下面積也只有0.78，因此不建議廣泛使用PCT 作為危重病人的診斷測試[14]。目前還在不斷研究尋找優(yōu)于PCT 的感染免疫標志物。

3 腦鈉肽

B 型腦鈉肽（B type natriuretic peptide，BNP）是鈉脲肽家族的第二個成員，是Sudoh 等于20 世紀80年代首次從豬腦內(nèi)分離得到的。BNP能維持循環(huán)系統(tǒng)的容量、滲透壓、壓力調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)，并且能夠拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的體液潴留及縮血管作用。

嚴重感染、感染性休克繼發(fā)多器官功能障礙，最主要的是心血管系統(tǒng)功能不全或衰竭，主要表現(xiàn)為外周血管擴張阻力下降和心肌抑制。心肌抑制一般在嚴重感染/感染性休克的2～3 d 后發(fā)生，發(fā)病率可高達50%，特征性表現(xiàn)為心室容積急性增加和左室射血分數(shù)下降，會進一步加重組織低灌注缺氧，導致其他器官功能不全，是感染性休克預后不良甚至死亡的因素之一[15]。因此，在感染性休克的治療策略中，心血管系統(tǒng)功能支持及血流動力學監(jiān)測是至關(guān)重要的，肺動脈漂浮導管的有創(chuàng)性和心臟超聲多普勒檢查的高技術(shù)要求，促使許多學者研究有關(guān)心功能的生化標志物來評價感染性休克病人的病情嚴重度和預后。

4 髓樣細胞觸發(fā)受體1

髓樣細胞觸發(fā)受體1（triggering receptor expressed onmyeloid cells 1，TREM1）是免疫球蛋白超家族的受體成員，是一種跨膜糖蛋白，與多種炎癥性疾病相關(guān)，有可能成為反映炎癥的重要指標。TREM1 是感染性疾病炎癥激發(fā)及級聯(lián)放大的關(guān)鍵介質(zhì)，可以增強炎癥反應對機體的影響。

Bouchon 于2001 年首次報道了TREM1 作為介導膿毒性休克的關(guān)鍵介質(zhì)觸發(fā)并擴大了炎性反應，顯示機體若細菌（如銅綠假單胞菌和金黃葡萄球菌）感染或真菌（如煙曲霉菌）感染時，單核/巨噬細胞和中性粒細胞表達TREM1 顯著增加；而在非微生物感染性炎癥（如潰瘍性結(jié)腸炎或免疫相關(guān)的血管炎）和胞內(nèi)細菌（如分枝桿菌）感染時，TREM1 的表達沒有增加。

TREM1 在激活的中性粒細胞或巨噬細胞表面高度表達并能脫落，因而能在體液中檢測到其可溶性形式sTREM1。有研究檢測血漿sTREM1 水平，評價對ICU 內(nèi)疑似感染病人的診斷價值，發(fā)現(xiàn)對嚴重感染/感染性休克的診斷有很高的準確度，感染時sTREM1 水平顯著增高（149 vs 0μg/L），診斷ROC曲線下面積達0.97，診斷域值為60μg/L 時，靈敏度為96%，特異度為89%[16-17]，明顯高于PCT、IL-6 及CRP，而且血漿TREM1 水平與預后明顯相關(guān)，描繪TREM1 的時間曲線顯示存活組早期1 周內(nèi)血漿sTREM1 能迅速下降，而非存活組血漿sTREM1 不降甚或逐漸上升[18]。

5 白細胞介素8

白細胞介素8（interleukin 8，IL-8）是繼IL-6 后研究較多的促炎因子，是在TNF-α等因素的刺激作用下由單核/巨噬細胞、內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生釋放，具有中性粒細胞趨化作用，是中性粒細胞趨化因子，使中性粒細胞向炎癥區(qū)移動，介導炎性反應，在機體感染性休克的炎癥過程中起很重要的作用[19]。有研究證實IL-8 可作為感染性休克的早期診斷、嚴重程度及病死率的標志物。

Livaditi[20]等報道，感染性休克病人血清IL-8 可顯著增高，而且不同程度的膿毒癥病人的IL-8 水平有統(tǒng)計學差異，并在不同SOFA 評分和APACHEII 評分中IL-8 也有統(tǒng)計學差異，診斷感染性休克的ROC曲線下面積為0.93，界值為693 ng/L 時，靈敏度為81.8%，特異性為96.7%，陽性預測值為90%，陰性預測值為93.5%；同時還顯示IL-8 對28 d 病死率的預測價值較高，其ROC曲線下面積為0.73，相關(guān)危險度為1.26，即血清IL-8 水平每增加100 U 則死亡的概率增高1.26倍[7]。

6 白細胞介素10

IL-10是抗炎癥介質(zhì)，是公認的介導免疫抑制的細胞因子，反映了抗炎反應的強弱程度。其主要作用是抑制Th1 細胞，減少IL-2 等重要促炎因子的釋放，抑制單核/巨噬細胞的抗原提呈功能。IL-10 能夠抑制局部組織及全身過度釋放致炎因子及趨化因子，抑制抗原特異性T 細胞反應，同時還能上調(diào)部分抗炎細胞因子的表達。

IL-10通過抑制NF-κB抑制蛋白IκB-a的降解，阻斷單核巨噬細胞中NF-κB 的活化，抑制炎癥細胞因子及趨化因子的表達，限制急性炎癥反應[21]。

IL-10能促進中性粒細胞的凋亡。研究表明，與健康人相比，嚴重膿毒癥病人中性粒細胞的自發(fā)性凋亡能力明顯降低，體內(nèi)大量衰老的中性粒細胞堆積，引起毒性代謝產(chǎn)物的過度釋放。IL-10可與酪氨酸激酶作用，減少酪氨酸磷酸化，從而加速中性粒細胞的凋亡[22]。

許多研究已表明，感染時過度表達的炎癥細胞因子在機體炎癥反應的發(fā)生和發(fā)展中起著決定性作用。IL-10能夠抑制炎癥細胞因子的特性，使其在膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征、風濕性關(guān)節(jié)炎及炎癥性腸病等炎性疾病中的應用成為可能，并在抑制炎癥反應、促進疾病轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮了重要作用[23]。

宋振舉等[24]為探討膿毒癥患者血清中促炎和抗炎細胞因子的濃度與程度間的關(guān)系，選取膿毒癥和重癥膿毒癥患者為試驗組、健康成年人為對照組進行研究，發(fā)現(xiàn)膿毒癥和重癥膿毒癥患者血清中的IL-10 濃度明顯高于對照組，重癥膿毒癥患者血清中的IL-10濃度高于膿毒癥組，差異均有統(tǒng)計學意義。因此認為細胞因子的表達在不同病情程度膿毒癥患者中有明顯差異，膿毒癥時表現(xiàn)為炎癥反應持續(xù)激活，重癥膿毒癥時表現(xiàn)為抗炎癥因子表達顯著增加。

7 脂多糖結(jié)合蛋白

脂多糖結(jié)合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP）是1986 年Tobias 等首先描述的一個新的急性期反應蛋白，相對分子質(zhì)量為58×103，在肝臟中合成，通過結(jié)合革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的脂多糖（LPS）形成LBP-LPS 復合物，再與能表達CD14 分子的單核細胞和巨噬細胞膜結(jié)合，導致吞噬作用，清除病原微生物，或激活單核/巨噬細胞系統(tǒng)的TLR-4，啟動信號轉(zhuǎn)導，激活MAPK（細胞分裂素活化蛋白激酶）和NF-κB 途徑，產(chǎn)生大量的促炎因子如IL-1和TNF-α等。血清LBP的正常濃度為5～10 mg/L，急性反應期高峰濃度可達200 mg/L。

血清LBP 濃度在SIRS、膿毒癥和感染性休克中都有升高，但在未感染的SIRS 患者與膿毒癥患者中的不存在統(tǒng)計學差異；感染性休克患者血清中的LBP 濃度則明顯高于SIRS 患者，差異具有統(tǒng)計學意義。當診斷域值為29.8 mg/L時，診斷膿毒癥或感染性休克的特異度為50%，敏感度為74.2%。鑒別SIRS和膿毒癥的ROC 曲線下面積為0.66，而診斷嚴重感染/感染性休克的ROC 曲線下面積為0.71，稍有提高[25]。另外，血清LBP 濃度與APCHEII 評分不存在相關(guān)性，在存活組和非存活組之間比較無差異，但感染性休克的非存活病人血清中的LBP濃度明顯高于感染性休克存活病人。因此，LBP 是一個非特異的急性期反應蛋白，不能有效鑒別膿毒癥與非感染的炎癥情況，與疾病嚴重程度、預后的相關(guān)性不強，不是合適的標志物，但在感染性休克中血清LBP 仍有一定的指示作用。

8 生長相關(guān)癌基因α

生長相關(guān)癌基因α（growth-regulated oncogene-alpha，GRO-α）編碼的蛋白又稱CXCL1，屬于CXC 趨化因子家族，分子較小，相對分子質(zhì)量約為8×103，其氨基酸序列上有4個保守的半胱氨酸殘基，前2 個半胱氨酸殘基通過一個非保守氨基酸殘基相隔。由于第一個半胱氨酸殘基前具有谷氨酸-亮氨酸-精氨酸（Glu-Leu-Arg，ELR）結(jié)構(gòu)域，因此屬于趨化因子家族中的ELR 趨化因子[26-27]。趨化因子通過與相應的受體結(jié)合而發(fā)揮作用，GRO-α的受體為CXCR2。GRO-α對于嗜中性粒細胞具有強烈的趨化作用，但不能趨化單核細胞，可刺激正常上皮細胞、內(nèi)皮細胞的生長[28-29]。

研究表明，新生鼠缺氧缺血性腦損傷1 h 后腦組織中GRO-α的mRNA 水平增高，12 h 達到高峰，以后逐漸下降。發(fā)生損傷前期僅有少量中性粒細胞侵入，且GRO-α mRNA 表達增高，先于梗塞區(qū)中性粒細胞的聚集，二者達到高峰的時間一致，提示GRO-α在中性粒細胞的誘導、激活過程中起重要作用。Tani 等的動物試驗表明，GRO-α過度表達的轉(zhuǎn)基因小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)有大量白細胞浸潤[30]。

總而言之，膿毒癥是一個復雜的免疫網(wǎng)絡(luò)，產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，從中選擇適當?shù)难鍢酥疚锶ピ缙诿鞔_感染性休克的存在、評估炎癥反應強度或免疫抑制、指示疾病的嚴重程度和預后，仍是臨床醫(yī)生面對的巨大挑戰(zhàn)。好的標志物要有高的靈敏度和特異性，易快速檢測，且檢測成本合理。理想的膿毒癥診斷與預后的血清學標志物目前仍未確定，建議綜合檢測多個標志物來提高準確度，進行更多的多中心研究證實各免疫標志物的臨床意義。

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