組蛋白甲基酶EZH2的研究進(jìn)展

陳薪宇，張紅勝，吳同超

北京工業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100124

人體的生長發(fā)育過程十分復(fù)雜，從微觀角度來看，細(xì)胞的增殖、分化會受到多種物質(zhì)的調(diào)節(jié)。PcG（polycomb group）蛋白就是這眾多具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)中的一員，它可以與TrxG蛋白共同作用于Hox基因，兩者之間發(fā)生拮抗作用，維持細(xì)胞內(nèi)部轉(zhuǎn)錄模式穩(wěn)定運行[1]。多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）是PcG蛋白家族成員，是PcG蛋白行使沉默功能的起始復(fù)合物。PRC2復(fù)合物以基因啟動子為標(biāo)靶，催化組蛋白H3K27的甲基化，從而導(dǎo)致染色質(zhì)凝結(jié)，造成基因表達(dá)沉默。PRC2復(fù)合物的核心組分包括SUZ12、EED和EZH2，其中SUZ12和EED主要起穩(wěn)定復(fù)合物的作用，而EZH2作為PRC2的催化亞基，直接參與對H3K27甲基化的催化作用[2]。EZH2（enhancer of zeste homolog 2）是果蠅zeste基因增強子的人類同源物，它是PRC2的核心組分，具有組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶活性，主要功能是參與催化H3K27的二甲基化和三甲基化，在細(xì)胞的生長周期中起調(diào)節(jié)作用，通過抑制相關(guān)的靶基因來調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化。同時，該基因的超表達(dá)會導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入S期，從而加速細(xì)胞的分裂[3]。EZH2可介導(dǎo)許多重要目的基因，如細(xì)胞命運的決定、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞分化、衰老、腫瘤發(fā)生等基因的表達(dá)沉默[4]。我們就EZH2的最新研究進(jìn)展做簡要綜述。

1 EZH2簡介

人類的EZH2基因定位于染色體7q35位置上，包含20個外顯子，在基因組中約占40 kb，編碼746個氨基酸殘基構(gòu)成的蛋白，包含4個保守區(qū)域，即區(qū)域Ⅰ、區(qū)域Ⅱ、半胱氨酸富集區(qū)、C端的SET區(qū)域[5]。其中，SET區(qū)域進(jìn)化高度保守的結(jié)構(gòu)域在EZH2介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制中有至關(guān)重要的作用，PRC2復(fù)合物就是通過這段結(jié)構(gòu)域?qū)诵◇w組蛋白H3的第9位和第27位殘基進(jìn)行甲基化的，從而觸發(fā)PRC1復(fù)合物成分在特定基因位點聚集，最終沉默靶基因[6]。EZH2最早是由Hobert等在酵母雙雜交實驗中發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)時將其命名為ENX-1[7]；后來，Chen等在研究唐氏綜合征致病基因位點附近的基因時，發(fā)現(xiàn)EZH2基因位于染色體21q22.2位置[8]；但在2000年，Cardoso等在染色體7q35處發(fā)現(xiàn)了EZH2的功能基因，并證實染色體21q22.2位置上的序列是一個假基因[9]。

由于具有核定位信號，EZH2主要位于細(xì)胞核中，但也可以出現(xiàn)在細(xì)胞質(zhì)中[10]。自從發(fā)現(xiàn)EZH2是一種具有染色體修飾的酶以來，有關(guān)EZH2表達(dá)水平和多種腫瘤相關(guān)性的報道越來越多，在前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、胃癌等腫瘤組織中都發(fā)現(xiàn)EZH2的過度表達(dá)，EZH2也被定義為癌基因，并且與腫瘤的進(jìn)展程度和不良預(yù)后有關(guān)[11]。另外，EZH2通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因的表達(dá)譜在干細(xì)胞的自我更新、保持和分化成特定的細(xì)胞群等方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用[12]。

2 EZH2的作用機(jī)制

EZH2作為轉(zhuǎn)錄抑制子，導(dǎo)致包括抑癌基因在內(nèi)的一系列靶基因高度失活的機(jī)制可能有[13]：①EZH2與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）存在物理上和功能上的聯(lián)系。PRC2的亞單位（EZH2和EED）可與人類3種DNMT發(fā)生免疫共沉淀，且某些基因的表達(dá)沉默需要EZH2和DNMT的共同參與。②人類細(xì)胞中，EZH2與組蛋白去乙酰化酶（HDAC）1、2存在功能和物理上的聯(lián)系，HDAC的抑制劑曲古霉素A（TSA）可以減弱PRC2介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制，盡管HDAC并不是PRC2的核心組分，但短暫的相互作用仍然很可能介導(dǎo)了二者的協(xié)同效應(yīng)。③當(dāng)PRC2募集到染色質(zhì)時，EZH2發(fā)揮組蛋白H3K27甲基轉(zhuǎn)移酶活性，在H3K27上留下三甲基化標(biāo)志，這導(dǎo)致了隨后RRC1復(fù)合物的募集并且單泛素化H2AK119，阻止RNA聚合酶Ⅱ依賴的轉(zhuǎn)錄延伸。

3 EZH2介導(dǎo)的信號通路

目前，隨著越來越深入的研究，得出的數(shù)據(jù)指明EZH2在癌癥中通過轉(zhuǎn)錄抑制來控制的關(guān)鍵信號通路中有重要的調(diào)控功能。PI3K-AKT信號途徑參與了細(xì)胞的許多重要功能，如存活、增殖、生長、運動等，而AKT可以磷酸化EZH2的第21位Ser，這種磷酸化沒有改變EZH2的亞細(xì)胞定位或它與其他PcG蛋白，如Suz12、EED的相互作用，但改變了EZH2和組蛋白H3的親和力，進(jìn)而可導(dǎo)致H3K27me3的減少和沉默基因的去抑制，可能有助于腫瘤的發(fā)生[14]。

以Ras和NF-κB信號通路為例，Ras效應(yīng)物通路（ERK和AKT激酶通路）的超活化可以促進(jìn)致癌作用包括前列腺癌。然而編碼磷酸酶和張力蛋白同系物（PTEN）基因的缺失可以激活A(yù)KT，稱為ERK活化，其機(jī)理目前還不清楚。最近已鑒定了RasGAP家族的DAB2IP是前列腺腫瘤中新的腫瘤抑制基因，該RasGAP家族由Ras信號的負(fù)調(diào)節(jié)器構(gòu)成，DAB2IP通過抑制ERK和AKT通路起作用。而且，DAB2IP通過它的周期性區(qū)域?qū)F-κB信號進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)，DAB2IP的缺失激活NF-κB通路，導(dǎo)致前列腺癌侵入。研究表明，EZH2在表觀遺傳上沉默DAB2IP并活化Ras、ERK、AKT和NF-κB，而DAB2IP的重構(gòu)本質(zhì)上抑制了活化作用。這一研究提供了體外和體內(nèi)可靠的數(shù)據(jù)，證明在2條突出的致癌通路中協(xié)同的表觀遺傳中的調(diào)節(jié)EZH2的成因，因此要建立一個在前列腺癌中促進(jìn)其生長和轉(zhuǎn)移的由致癌基因造成的腫瘤抑制基因通路的串聯(lián)[15]。

4 EZH2與組蛋白脫乙酰酶的相互關(guān)系

研究證明組蛋白的去乙?；c轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)。已發(fā)現(xiàn)的組蛋白去乙酰酶大致可分為4類：①與酵母 Rpd3 同 源 ，包 括 HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8；②與酵母Hda1同源，包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、HDAC10；③與酵母Sir2同源，與前2類有諸多不同，在去乙?；磻?yīng)中不受前2類酶的抑制劑的影響，主要依賴NAD+進(jìn)行反應(yīng)，在哺乳動物中主要發(fā)現(xiàn)了7種這類蛋白，命名為SIRT1～7；④HDAC11，其結(jié)構(gòu)與Ⅰ、Ⅱ型脫乙酰酶有同源性，但功能還不甚了解。以上脫乙酰酶在體內(nèi)參與了多條信號通路的信號傳導(dǎo)，并存在于多種染色質(zhì)抑制復(fù)合物中。組蛋白脫乙酰酶一般都缺少底物特異性，但也有例外情況，如酵母Hda1偏好于H3和H2B，Hos2更易與H3和H2B反應(yīng)，人類SIR蛋白家族的SIRT2也有特定的反應(yīng)偏好[16]。

在細(xì)胞內(nèi)，PRC2能夠與Ⅰ型組蛋白脫乙酰酶反應(yīng)，直接參與一些沉默機(jī)制。人類細(xì)胞中，PRC2與HDAC1、HDAC2存在一定關(guān)聯(lián)，研究表明HDAC抑制劑TSA可以抑制PRC2所介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄沉默。雖然大量生化研究證明HDAC不是組成PRC2的核心元件，但兩者之間短暫的相互作用可作用于相關(guān)的轉(zhuǎn)錄酶，但目前的研究還不夠深入，未能闡明這種作用的具體機(jī)制。HDAC能夠脫去H3K27的乙酰基，使ε位氨基酸殘基可以被PRC2復(fù)合物甲基化。同時，HDAC也可以對其他組蛋白氨基酸進(jìn)行脫乙酰基作用，從而調(diào)整沉默的局部組蛋白成分，如H3K9、H3K14、H3K8等[17]。

大量研究證明SIRT1有十分重要的生理功能。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，若神經(jīng)元軸突從胞體上斷開，而SIRT1的活性又有所提高的話，該軸突的生存時間就會大大延長[18]。多種多酚類物質(zhì)包括白藜蘆醇等都可以激活SIRT1，這也可能闡釋了葡萄酒對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用[19]。在細(xì)胞周期中，SIRT1可以對p53、Ku70、Fox03A、NBS1等發(fā)生去乙?；饔茫辜?xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下減少凋亡，從而增加了細(xì)胞存活和自身修復(fù)的機(jī)會。這也表明SIRT1可能是人類的長壽基因之一。同時，SIRT1可以去乙?；疦F-κB P65亞基，不僅參與細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)，也可能調(diào)節(jié)一些炎癥反應(yīng)。SIRT1可以通過調(diào)節(jié)FOXO家族成員及PPARy、PGC-1α等來調(diào)節(jié)糖類和脂類代謝，SIRT1還在胰島β細(xì)胞中參與胰島素釋放的調(diào)節(jié)[20]。

也有研究發(fā)現(xiàn)EZH2可以和去乙?；窼IRT1間接作用。體外實驗表明，EZH2和SIRT1之間的相互作用可能是通過SIRT1與Suz12之間的相互作用實現(xiàn)的。在細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)的EZH2會與SIRT1形成一種新的復(fù)合物PRC4，該復(fù)合物中EED2會取代EED。目前的研究表明，EED2僅存在于癌細(xì)胞和未分化的干細(xì)胞中，在平常的體細(xì)胞中基本沒有表達(dá)。而PRC2復(fù)合物的這種改變使得EZH2的性質(zhì)也發(fā)生了一定的改變，它更傾向于對組蛋白H1進(jìn)行甲基化作用，而且這種作用會強于對組蛋白H3的作用。這種底物偏好性的改變，可能與SIRT1本身對組蛋白H1的去乙?；饔糜嘘P(guān)[21]。

5 EZH2在干細(xì)胞中的作用

胚胎干細(xì)胞具有分化成多種組織細(xì)胞的潛能性，其分化潛能性的維持及細(xì)胞分化的決定方向都與PcG蛋白有很大關(guān)聯(lián)[22]。PcG蛋白在內(nèi)細(xì)胞群、胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞中的表達(dá)都很豐富，但在干細(xì)胞分化過程中的表達(dá)水平有所降低。EZH2作為PcG蛋白家族的重要組成部分，通過調(diào)節(jié)與細(xì)胞分化相關(guān)的作用因子，使細(xì)胞分化成特定的細(xì)胞系。同時，EZH2是多能上胚層細(xì)胞H3K27發(fā)生甲基化所必需的[23]。2006年，Bracken等在人類胚胎成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了1000多種PcG蛋白的沉默靶基因，這些基因在胚胎發(fā)育和細(xì)胞決定分化方向方面都起著重要作用，包括 Notch、Hox、Hedehog、Wnt、TGF 和FGF信號通路[24-25]。

大量研究證明，包括EZH2在內(nèi)的PcG蛋白家族可以沉默多種與分化有關(guān)的因子，如Gate、Sox、Fox、Pou和Pax轉(zhuǎn)錄因子家族，以及Wnt、TGF-β、Notch、FGF和維甲酸信號通路的組成元件[26]。同時，三大轉(zhuǎn)錄因子Oct4、Sox2、Nanog的靶基因也與PRC2復(fù)合物存在結(jié)合位點。這三大轉(zhuǎn)錄因子在程序性控制胚胎干細(xì)胞的基因表達(dá)及保持干細(xì)胞的多潛能性過程中有重要作用。因此，PRC2是胚胎干細(xì)胞發(fā)育過程中重要的協(xié)同抑制因子[27]。與此同時，EZH1作為EZH2的同源物，被證實在EZH2對胚胎干細(xì)胞的分化和自我更新過程的作用中有代償作用[28]。更多研究證明，通過轉(zhuǎn)染小干擾RNA（siRNA）或小發(fā)夾RNA（shRNA）可以抑制EZH2的表達(dá)，會使細(xì)胞周期停滯在G1、G2和G2/M期，從而說明EZH2在細(xì)胞增殖過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[29-32]。

6 EZH2在癌癥中的作用

近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)多種惡性腫瘤中常伴隨著EZH2的過量表達(dá)，但在良性腫瘤中卻沒有這種現(xiàn)象，而這其中以前列腺癌、乳腺癌最為典型。因此，EZH2的異常表達(dá)可以作為區(qū)分良性腫瘤和惡性腫瘤的標(biāo)記，對EZH2表達(dá)的調(diào)控也可以作為今后腫瘤治療的一個新的方向[4]。

Varambally等在基因水平上第一次在前列腺癌中發(fā)現(xiàn)EZH2 mRNA的明顯增加，進(jìn)一步通過RNA干擾特異性沉默EZH2基因，從而下調(diào)EZH2蛋白表達(dá)后，細(xì)胞的增殖明顯受到抑制；用流式細(xì)胞儀進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)EZH2 siRNA可使前列腺癌細(xì)胞G2/M期阻滯。因此證明，在前列腺癌中EZH2表達(dá)的上調(diào)可以抑制基因轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)細(xì)胞增殖[33]。蔡干慧等通過免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，EZH2可能與胃腺上皮的增殖活動有關(guān)，可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖，這種能力可能參與胃癌的發(fā)生與發(fā)展；EZH2的表達(dá)水平與腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期相關(guān)，可能會促進(jìn)胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[34]。EZH2可以控制免疫球蛋白重鏈的重排，其高表達(dá)量參與了淋巴瘤的形成[35]。

在EZH2的致癌機(jī)制方面也進(jìn)行了大量研究。一組與細(xì)胞增殖和侵略有關(guān)的基因受EZH2調(diào)控，這些基因中的RAD51、RUNX3、CDKN1C調(diào)控細(xì)胞增殖，F(xiàn)OXC1和CDH1與轉(zhuǎn)移有關(guān)。EZH2水平的提高與一些基因（RAD51、RUNX3、CDKN,C、FOXC1和CDH1）啟動子區(qū)域的H3K27的三甲基化有關(guān)，這些基因的表達(dá)量將會降低。RAD51水平降低會導(dǎo)致Raf/ERK信號通路的激活。RUNX3控制的CDKNIA基因的轉(zhuǎn)錄和更低的RUNX3濃度造成了p21水平的降低，這未能徹底阻礙細(xì)胞周期。CDKNIC基因編碼CDK抑制物p57，這是一個細(xì)胞周期蛋白E1和CDK2復(fù)合物的很強的抑制劑。CDKNIC基因的表達(dá)是通過其啟動子的H3K27的三甲基化調(diào)控的。p57的減少導(dǎo)致細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)變的加快，這有利于乳癌的進(jìn)程。FOXCI和CDHI（編碼E-鈣黏著蛋白）基因啟動子中H3K27me3的積累已經(jīng)在乳癌細(xì)胞系中被發(fā)現(xiàn)。這2種基因編碼的蛋白的降低，將會加強細(xì)胞的侵略和轉(zhuǎn)移[36]。

研究EZH2與疾病的相關(guān)性，進(jìn)一步明確EZH2在癌癥等疾病發(fā)病、防治過程中的分子作用機(jī)理，可為臨床上開發(fā)新藥提供新的靶點，也將為今后進(jìn)一步探究疾病治療方法提供新的思路。另外，由于基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用之間還存在一定距離，更多的與EZH2相關(guān)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究將有助于使其作為預(yù)防和治療疾病的潛在靶點變成現(xiàn)實。

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