輔助生殖技術(shù)的并發(fā)癥及預(yù)防策略

鄒薇薇，曹云霞

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，合肥 230022）

全世界約有五百萬(wàn)個(gè)孩子由輔助生殖技術(shù)（ART）助孕出生，但人類輔助生殖技術(shù)就像一把雙刃劍，在造福千千萬(wàn)萬(wàn)個(gè)家庭的同時(shí)，也帶來(lái)一系列并發(fā)癥。ART的相關(guān)并發(fā)癥包括控制性卵巢刺激（COS）引起的并發(fā)癥、穿刺取卵術(shù)引起的并發(fā)癥、ART治療后的妊娠相關(guān)并發(fā)癥以及遠(yuǎn)期影響。本文就ART助孕引起的并發(fā)癥及其預(yù)防措施進(jìn)行論述。

一、COS相關(guān)并發(fā)癥：卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）

1．定義：ART過(guò)程中，使用促性腺激素（Gn）誘導(dǎo)多個(gè)卵泡生長(zhǎng)和發(fā)育是所有治療措施的基礎(chǔ)。OHSS是指卵巢受到Gn刺激后引起的，以腹脹、腹痛、腹水、胸水、卵巢增大、血液濃縮、少尿或無(wú)尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)的綜合征。根據(jù)OHSS患者的臨床表現(xiàn)和超聲征象，可以將OHSS分為輕、中、重度。

2．發(fā)病率：目前全國(guó)各個(gè)生殖醫(yī)學(xué)中心對(duì)OHSS發(fā)病率的報(bào)道各不相同。有研究估計(jì)在所有治療周期中，中度和重度OHSS的發(fā)病率分別為3%～6%和0．1%～3%［1］。OHSS也可以分為另外兩種類型：早發(fā)型OHSS（卵巢對(duì)Gn的刺激產(chǎn)生的過(guò)度反應(yīng)，由HCG誘發(fā)）和遲發(fā)型OHSS（HCG扳機(jī)10d后發(fā)生，主要與胎盤HCG分泌或使用HCG作為黃體支持藥物有關(guān)）［1］。

3．預(yù)防：由于目前OHSS的發(fā)生機(jī)制尚不明確，且沒(méi)有特異有效的治療措施，因此OHSS的早期預(yù)防至關(guān)重要。OHSS早期預(yù)防的基礎(chǔ)是識(shí)別OHSS的高風(fēng)險(xiǎn)人群。研究認(rèn)為OHSS的首要高危因素包括年輕、既往卵巢對(duì)Gn高反應(yīng)史或既往OHSS病史、多囊卵巢綜合征（PCOS），次要高危因素為卵巢對(duì)Gn高反應(yīng)（包括血清雌二醇絕對(duì)值較高或短期內(nèi)迅速升高、卵泡大量發(fā)育、獲卵數(shù)多等）［2］。目前有多種方法可以用來(lái)預(yù)測(cè)OHSS的發(fā)生和發(fā)展，包括血清基礎(chǔ)抗苗勒氏管激素（AMH）水平、竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）、年齡、既往OHSS病史、卵巢對(duì) Gn刺激產(chǎn)生的反應(yīng)等［2，3］。其中，基礎(chǔ)AMH水平和AFC被推薦作為預(yù)測(cè)OHSS的主要方法和手段。

OHSS的預(yù)防措施包括一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防。OHSS一級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵是對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估之后，采取個(gè)體化的COS方案。

一級(jí)預(yù)防包括：（1）降低Gn劑量：目的是在卵泡刺激素（FSH）閾值下刺激單個(gè)或數(shù)個(gè)主導(dǎo)卵泡的發(fā)育，避免多個(gè)卵泡生長(zhǎng)。目前主要的給藥方案有初始小劑量緩慢遞增方案、溫和的卵巢刺激方案等［4］；（2）促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）方案：Cochrane研究證明拮抗劑方案中重度OHSS的發(fā)生率顯著低于激動(dòng)劑（GnRH-a）方案，而且GnRH-a方案中需要采取后續(xù)二級(jí)預(yù)防措施的概率顯著升高［4］。Meta分析發(fā)現(xiàn)GnRH-ant方案中的OHSS患 者 住 院 率 顯 著 低 于 GnRH-a 方 案［5］。GnRH-ant的優(yōu)點(diǎn)包括無(wú)伴隨的類圍絕經(jīng)期癥狀、無(wú)藥物低反應(yīng)期、降低卵巢囊腫形成的風(fēng)險(xiǎn)、縮短治療周期和減少FSH的使用量。對(duì)于兩種方案的妊娠結(jié)局，不同的研究發(fā)現(xiàn)了相反的結(jié)果：有研究發(fā)現(xiàn)IVF周期中GnRH-ant方案和GnRH-a方案的活產(chǎn)率無(wú)顯著差異［4］，然而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)Gn-RH-ant組的臨床妊娠率顯著低于 GnRH-a組［4］。因此，我們還需要大規(guī)模多中心研究來(lái)進(jìn)一步證明拮抗劑方案的安全性和有效性；（3）避免使用HCG作為黃體支持藥物：與安慰劑相比，使用HCG作為黃體支持藥物明顯對(duì)妊娠結(jié)局有利，然而HCG會(huì)誘發(fā)OHSS的發(fā)生。使用孕激素代替HCG可以顯著降低這種風(fēng)險(xiǎn)［2］，并且二者對(duì)改善妊娠率和流產(chǎn)率有相同的效果［1］；（4）卵母細(xì)胞體外成熟技術(shù)（IVM）：對(duì)于PCOS或其他OHSS高風(fēng)險(xiǎn)的異常排卵患者，IVM技術(shù)被證明可以有效地預(yù)防OHSS的發(fā)生。然而，近年來(lái)IVM的臨床妊娠率雖然已經(jīng)有了顯著提高，但是與標(biāo)準(zhǔn)IVF相比，IVM由于較低的活產(chǎn)率尚未被廣泛地使用。

二級(jí)預(yù)防：OHSS二級(jí)預(yù)防是指在治療周期中發(fā)現(xiàn)卵巢對(duì)刺激產(chǎn)生過(guò)度反應(yīng)，從而采取撤退、延遲用藥或改變卵巢刺激方案等措施，以避免OHSS患者發(fā)展為更加嚴(yán)重的程度。主要包括：（1）Coasting：對(duì)12項(xiàng)研究的系統(tǒng)性綜述研究，發(fā)現(xiàn)coasting沒(méi)有完全消除高危人群發(fā)展為OHSS的風(fēng)險(xiǎn)，但是可以降低OHSS發(fā)病率、減輕疾病的嚴(yán)重程度［4］。目前，coasting被廣泛用來(lái)作為對(duì)卵巢刺激產(chǎn)生過(guò)度反應(yīng)患者降低OHSS風(fēng)險(xiǎn)和病情嚴(yán)重性的一線干預(yù)措施。然而，由于目前大多數(shù)coasting的文獻(xiàn)報(bào)道屬于回顧性分析，尚需要大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)探索coasting的最佳使用指南，并與其他預(yù)防措施比較以評(píng)估coasting的安全性和有效性［4］；（2）降低 HCG 誘導(dǎo)排卵（扳機(jī)）劑量：由于HCG被認(rèn)為是誘發(fā)OHSS的危險(xiǎn)因子，人們一直在探索使用低劑量的HCG誘發(fā)排卵。有研究認(rèn)為根據(jù)婦女的血清雌二醇（E2）水平將HCG扳機(jī)量降至5，000～3，300IU依舊可以獲得近似的妊娠率，并顯著降低早發(fā)型OHSS的發(fā)病率［4］。然而，也有研究并未發(fā)現(xiàn)低劑量HCG的使用可以降低發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)［4］。因此，減低HCG劑量是否可以有效預(yù)防OHSS的發(fā)生，目前尚不明確［4］；（3）全胚胎冷凍：另一種選擇則是按常規(guī)方法進(jìn)行卵巢刺激直至取卵，將獲得的所有優(yōu)質(zhì)胚胎進(jìn)行玻璃化冷凍，等待患者體內(nèi)雌激素水平不再升高后再進(jìn)行凍融胚胎移植。雖然這種情況下無(wú)法避免早發(fā)型OHSS的發(fā)生，但是可以避免妊娠引起的內(nèi)源性HCG增加造成的更為嚴(yán)重的病情——即早發(fā)型OHSS患者病情更加嚴(yán)重惡化，以及遲發(fā)型OHSS的發(fā)生［4］。然而，由于擔(dān)憂冷凍胚胎可能造成胚胎損傷、降低妊娠率，而且目前并無(wú)充分證據(jù)顯示全胚胎冷凍可以有效預(yù)防OHSS的發(fā)生，或降低OHSS的病情嚴(yán)重程度，全胚胎冷凍尚未成為預(yù)防OHSS的標(biāo)準(zhǔn)方法。

值得注意的是，血栓形成雖然是OHSS的一種罕見(jiàn)并發(fā)癥，卻是OHSS的主要致死原因。有研究認(rèn)為，盡管提前采取了預(yù)防或抗凝治療措施，血栓的形成仍然與OHSS相關(guān)。這種對(duì)肝素的抵抗顯示了凝血系統(tǒng)的局部過(guò)度激活和雌激素的升高可能損害了內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝特征，由于目前沒(méi)有相關(guān)的對(duì)照研究，無(wú)法確定是否應(yīng)該在肘前靜脈注射肝素［6］。對(duì)于OHSS患者，該研究推薦使用預(yù)防性劑量的低分子量肝素（如40mg依諾肝素或5，000IU達(dá)肝素）聯(lián)合／不聯(lián)合使用彈力襪。對(duì)于未懷孕的患者，抗血栓形成的治療可以持續(xù)至OHSS緩解后。對(duì)于懷孕的患者，則可以持續(xù)至孕前三個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間，主要根據(jù)是否存在其他危險(xiǎn)因素和OHSS的病情進(jìn)展情況。由于目前尚無(wú)對(duì)OHSS患者預(yù)防血栓形成的最佳策略和大樣本研究，專家建議對(duì)所有采用COS方案的女性均應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)高危患者的治療也提倡個(gè)體化，推薦根據(jù)患者體重來(lái)調(diào)整藥物劑量［7］。

二、穿刺取卵術(shù)相關(guān)并發(fā)癥

目前經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下穿刺取卵已經(jīng)廣泛成為IVF周期中獲得卵泡的主要方法。雖然這種方法簡(jiǎn)便易行，而且出現(xiàn)并發(fā)癥的可能性極?。?］，但是我們需要準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)這些并發(fā)癥并及時(shí)采取干預(yù)措施。穿刺取卵術(shù)的主要并發(fā)癥是損傷鄰近臟器、出血和感染。研究發(fā)現(xiàn)，其中8．6%的患者發(fā)生陰道出血，其中出血達(dá)到100ml的患者占0．8%，0．07%的患者發(fā)生腹腔內(nèi)出血，而術(shù)后盆腔感染的發(fā)生率是0．6%［9］。其中，腹腔內(nèi)出血發(fā)生的可能原因包括直接損傷盆腹腔內(nèi)臟器或血管，絕大多數(shù)腹腔內(nèi)出血屬于輕度出血，嚴(yán)重的危及生命的出血極罕見(jiàn)。為了降低出血的發(fā)生率和嚴(yán)重性，我們應(yīng)特別注意監(jiān)測(cè)凝血功能，避免反復(fù)穿刺陰道壁，患者取卵術(shù)后應(yīng)入院監(jiān)測(cè)至少4h［10］。有文獻(xiàn)報(bào)道，瘦小的PCOS患者發(fā)生術(shù)后急性出血的風(fēng)險(xiǎn)更大［11］。這類患者的獲卵數(shù)多，血清E2水平高可能導(dǎo)致卵巢組織脆性大，易發(fā)生撕裂。也有研究認(rèn)為瘦弱、年輕、既往手術(shù)史以及卵巢高反應(yīng)都是術(shù)后出血的危險(xiǎn)因素［12］。對(duì)于這類患者，在行穿刺取卵術(shù)時(shí)應(yīng)該更加小心謹(jǐn)慎，盡量避免在卵巢組織內(nèi)反復(fù)移動(dòng)穿刺針，有時(shí)IVM可能是一種更安全可靠的選擇。陰道壁或?qū)m頸穿刺點(diǎn)的少量出血可用紗布?jí)浩戎寡??；颊叱霈F(xiàn)持續(xù)一小時(shí)以上的彌漫性腹痛、惡心、嘔吐、極度虛弱乏力可以認(rèn)為是術(shù)后急性出血的典型癥狀［11］。少量盆腔內(nèi)出血可給予止血藥，臥床休息，嚴(yán)密觀察血壓、脈搏，一般可以自行停止，不需手術(shù)治療。發(fā)生大量的不可控制的內(nèi)出血，應(yīng)在輸液或輸血條件下，立即剖腹手術(shù)治療。

為避免感染，取卵術(shù)前應(yīng)注意外陰、陰道、宮頸的清潔和沖冼，手術(shù)時(shí)盡量減少穿刺次數(shù)，避免損傷腸管，必要時(shí)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。一旦確認(rèn)盆腔感染發(fā)生，應(yīng)放棄后續(xù)的步驟，并進(jìn)行相應(yīng)的治療。

三、ART助孕治療后的妊娠并發(fā)癥

1．自然流產(chǎn)：據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，ART助孕的異位妊娠率和自然流產(chǎn)率比自然妊娠高［13］，造成這種現(xiàn)象的原因可能是輸卵管異常、生殖道畸形、子宮內(nèi)膜異位癥、患者年齡偏高、染色體異常率高，以及較高的多胎妊娠率［13，14］。

2．多胎妊娠：發(fā)生多胎妊娠的可能原因包括：IVF的成功率難以滿足人們的要求，人們?cè)噲D通過(guò)多胚胎移植提高妊娠率；缺乏可靠的預(yù)測(cè)胚胎生存和種植潛能的方法，無(wú)法提高單胚胎移植的妊娠率；臨床醫(yī)生和患者尚不能充分認(rèn)識(shí)和估計(jì)多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。來(lái)自瑞典的研究發(fā)現(xiàn)，單胚胎移植和雙胚胎移植后多胎妊娠的發(fā)生率分別為1．2%和21．2%［15］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，雙胎妊娠的早產(chǎn)率、低出生體重兒發(fā)生率、極低出生體重兒發(fā)生率均顯著增高，新生兒呼吸窘迫綜合征、膿毒癥和黃疸的發(fā)生率顯著增高，孕婦先兆子癇發(fā)生率、胎膜早破率和剖宮產(chǎn)率顯著增高［16］。多胎妊娠使不良妊娠結(jié)局增加，危害母兒健康，是ART必須面對(duì)的問(wèn)題之一。我們提倡選擇性單胚胎移植。

3．產(chǎn)科并發(fā)癥：由于ART助孕成功的孕產(chǎn)婦年齡偏大，與自然妊娠相比其產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率可能較高，尤其是多胎妊娠更加明顯。從1985年至今，多個(gè)隊(duì)列和病例對(duì)照研究報(bào)道，相比自然妊娠，ART婦女妊娠期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，如流產(chǎn)、異位妊娠、先天性畸形、早產(chǎn)、低出生體重、妊娠期糖尿病和先兆子癇。許多系統(tǒng)性綜述、Meta分析和大型人口研究也認(rèn)為ART妊娠會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)科不良結(jié)局增加，尤其是與單胎妊娠相比的雙胎妊娠［13］。這些不良的結(jié)局增多的原因目前尚不清楚，我們不知道究竟是ART技術(shù)（如卵巢刺激、配子操作、冷凍保存和體外培養(yǎng)）還是潛在的母方因素扮演著更重要的角色。有些研究指出COS或冷凍保存技術(shù)更加影響妊娠結(jié)局，而有些研究則認(rèn)為母方因素，如年齡、種族、醫(yī)療條件和不孕原因等可能是更重要的決定因素［13］。由于ART的多胎妊娠發(fā)生率較高、年齡較大、胎兒珍貴，其剖宮產(chǎn)率也高于正常人群。

四、遠(yuǎn)期影響

由于ART治療中促排卵藥物的應(yīng)用會(huì)增加循環(huán)中的雌激素水平，一直以來(lái)人們對(duì)這些藥物的應(yīng)用是否會(huì)增加患雌激素敏感性腫瘤（如乳腺癌、卵巢癌等）的風(fēng)險(xiǎn)表示深切擔(dān)憂。此外，對(duì)于大多數(shù)年輕的乳腺癌幸存女性，未來(lái)的生育問(wèn)題也令人擔(dān)憂。

一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究中，對(duì)4，575名已知存在乳腺癌擴(kuò)散的婦女和4，682名有乳腺癌病史的婦女的問(wèn)卷調(diào)查顯示，除了使用超過(guò)6個(gè)周期（或月）的人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）外，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)促排卵藥物的使用會(huì)影響乳腺癌的發(fā)展［17］。一項(xiàng)對(duì)1900～2013年25個(gè)研究的綜合分析認(rèn)為，鑒于顯示卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加的回顧性研究缺少對(duì)潛在混雜因素的估計(jì)以及樣本量較小，因此目前沒(méi)有確切證據(jù)表明超促排卵藥物會(huì)增加罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)［18］。接受IVF治療的不孕婦女交界性卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加［18］。

因此，臨床醫(yī)生應(yīng)適當(dāng)評(píng)估誘發(fā)排卵中高水平的雌激素和孕激素對(duì)乳腺癌和卵巢癌生長(zhǎng)的潛在危險(xiǎn)。對(duì)接受過(guò)促超排治療的患者應(yīng)追蹤檢查，特別是有高危因素者，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤并進(jìn)行治療。

ART的廣泛應(yīng)用為眾多不育癥患者帶來(lái)了福音，然而其引起的并發(fā)癥也給患者帶來(lái)了痛苦，甚至可能威脅患者生命。臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格掌握輔助生殖相關(guān)技術(shù)的應(yīng)用指征，對(duì)患者進(jìn)行充分評(píng)估，為每位患者制定個(gè)體化治療方案，及時(shí)預(yù)測(cè)、發(fā)現(xiàn)和治療相關(guān)并發(fā)癥，在保證臨床妊娠率的同時(shí)，最大限度地緩解患者的不適和痛苦。

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