卵巢過(guò)度刺激綜合征與輔助生殖的妊娠結(jié)局

姜璇，金力，陳蔚琳

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730）

卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）嚴(yán)重影響患者的身體健康，甚至危及生命。OHSS主要發(fā)生于黃體期和妊娠早期，各類誘導(dǎo)和刺激卵巢藥物的使用均可能誘發(fā)OHSS［1］。OHSS的發(fā)生基礎(chǔ)是多發(fā)卵泡的存在，外源性或內(nèi)源性人絨毛膜促性腺激素（HCG）是OHSS發(fā)生的繼發(fā)因素。其潛在病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但卵巢來(lái)源的血管活性因子參與了血管通透性的增加和新生血管的生成，表現(xiàn)為卵巢囊性增大，液體從血管內(nèi)迅速轉(zhuǎn)移至第三間隙，血容量急劇降低，引發(fā)血流動(dòng)力學(xué)改變，繼而引起腹水、胸水、心包積液甚至全身水腫，出現(xiàn)腹脹腹痛、血液濃縮、低血容量、少尿、肝腎功能障礙，嚴(yán)重者可引起血栓形成、急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）、腎功能衰竭甚至危及生命［2］。

已有研究報(bào)道，約33%的體外受精（IVF）周期會(huì)發(fā)生輕度OHSS［2］，但通常無(wú)明顯表現(xiàn)，OHSS病情的嚴(yán)重性往往隨著時(shí)間推移逐漸加重，中度和重度OHSS的發(fā)病率分別為3%～6%和0.1%～3%，危重 OHSS發(fā)病率為0.1%～0.2%［2－3］。也有OHSS致死病例的報(bào)道，Braat等［4］報(bào)道OHSS致死率為3／100 000，致死病因多為肝腎功能衰竭、血栓事件、急挫呼吸窘迫綜合征（ARDS）等。

一、OHSS發(fā)病機(jī)制及不良妊娠結(jié)局的相關(guān)因素

OHSS的發(fā)病機(jī)制主要涉及卵巢局部的腎素－血管緊張素系統(tǒng)活化，以及卵巢來(lái)源的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）為主的血管活性因子大量釋放［1］。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行較為深入地研究，認(rèn)為OHSS發(fā)病的病理生理過(guò)程易造成患者妊娠結(jié)局不良［5］。

1.OHSS患者長(zhǎng)期處于超生理劑量的雌激素內(nèi)環(huán)境中：輔助生殖技術(shù)（ART）中藥物刺激卵巢的目的是獲得足夠的優(yōu)質(zhì)卵母細(xì)胞數(shù)目［1］，在卵巢刺激方案中，部分患者因卵巢對(duì)藥物刺激反應(yīng)過(guò)大而發(fā)生OHSS，從而誘發(fā)超生理劑量的血清雌激素水平，而較自然妊娠周期顯著升高的血清雌激素水平，這可能會(huì)對(duì)早期胚胎產(chǎn)生不良影響［5］。

2.OHSS繼發(fā)的血流動(dòng)力學(xué)異常：由于血管通透性增加，大量液體進(jìn)入第三間隙，出現(xiàn)血液濃縮、血容量降低、重要臟器缺血缺氧、電解質(zhì)紊亂，甚至出現(xiàn)血栓形成、ARDS、腎衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，這些病理改變均可能會(huì)對(duì)早期妊娠產(chǎn)生不良影響［5］。

3.炎性細(xì)胞因子的大量釋放：OHSS患者血清和腹水中的炎性細(xì)胞因子濃度顯著升高，有學(xué)者認(rèn)為，OHSS的發(fā)生機(jī)制在于免疫炎癥介質(zhì)的大量釋放，炎性細(xì)胞因子與非炎性細(xì)胞因子失衡，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)［6］，這些炎性細(xì)胞因子包括白介素－2、6、8、10、18，VEGF、血管生成素、內(nèi)皮素、前列腺素、組胺、腎素－血管緊張素、激肽等［1］，從而對(duì)胚胎著床產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致流產(chǎn)率升高，或胎盤形成不良，同時(shí)，妊娠相關(guān)高血壓疾?。≒IH）、子癇前期、早產(chǎn)、低體重出生兒等發(fā)病率也升高［7］。

4.凝血纖溶系統(tǒng)的失衡：OHSS患者的凝血功能亢進(jìn)，血栓標(biāo)記物如凝血酶－抗凝血酶復(fù)合物（TAT）、纖溶酶－抗纖溶酶復(fù)合物（PAP）、血小板、D－二聚體（D－dimer）等濃度顯著升高，可持續(xù)超過(guò)4周，甚至持續(xù)到OHSS臨床癥狀消失后［8］。OHSS患者的血栓事件發(fā)生率明顯高于非OHSS患者［9］。有部分患者僅給予輕、中度的卵巢刺激即發(fā)生血栓事件，此類患者一般為遺傳性易栓癥的高危狀態(tài)，例如凝血因子V因子Leiden突變，凝血酶原mRNA的3′末端非翻譯區(qū)（UTR）點(diǎn)突變、活化C蛋白抵抗、抗凝血酶Ⅲ、S蛋白缺乏等［10］。此外，OHSS的血液動(dòng)力學(xué)異常［11］、超生理劑量的血雌激素水平［9］、狼瘡抗凝物陽(yáng)性［8］、抗磷脂抗體綜合征［11］這些也都是OHSS繼發(fā)血栓的高危因素，同時(shí)也是OHSS不良妊娠結(jié)局的因素之一。如果患者存在遺傳性易栓癥，孕期不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、胎盤早剝、子癇前期等的發(fā)生率大大升高，因此在ART啟動(dòng)前應(yīng)進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)［1］。Rogolino等［12］研究發(fā)現(xiàn)，血清中TAT、D－dimer濃度顯著升高的OHSS患者較其他OHSS患者妊娠結(jié)局差。

5.不育病因?qū)θ焉锝Y(jié)局的影響：有研究發(fā)現(xiàn)，卵巢的儲(chǔ)備能力決定了OHSS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，一般由于男方因素、輸卵管阻塞因素行IVF的患者更易發(fā)生卵巢過(guò)度刺激，而由于排卵障礙、卵巢功能下降、卵巢早衰行IVF的患者OHSS發(fā)生率較低，多囊卵巢綜合征患者或多囊卵巢患者的OHSS發(fā)生率亦較高。普遍認(rèn)為多囊卵巢的多發(fā)小卵泡代表了卵巢的儲(chǔ)備能力，當(dāng)藥物刺激卵巢后，多發(fā)卵泡同時(shí)生長(zhǎng)，分泌大量血管活性因子導(dǎo)致OHSS的發(fā)生。因此當(dāng)卵巢儲(chǔ)備能力正常或較高時(shí)，由于其對(duì)藥物的敏感性相對(duì)較高，OHSS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相應(yīng)增高［13］。IVF能解決因機(jī)械因素導(dǎo)致的不育，但無(wú)法徹底改變因排卵因素所致的不育，因此臨床上OHSS的發(fā)生往往反映了患者較高的卵巢儲(chǔ)備能力，同時(shí)也預(yù)示了較好的妊娠結(jié)局，臨床表現(xiàn)為較高的臨床妊娠率和活產(chǎn)率；而流產(chǎn)率及圍產(chǎn)期并發(fā)癥的高發(fā)生率則可能與前述的體內(nèi)不穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)、較高的血清雌激素水平、炎性因子的大量釋放、血栓前狀態(tài)等有關(guān)。

二、OHSS妊娠結(jié)局的研究現(xiàn)狀

1.關(guān)于臨床妊娠率、流產(chǎn)率和活產(chǎn)率：最早有文獻(xiàn)研究資料觀察發(fā)現(xiàn)，OHSS患者的臨床妊娠率、流產(chǎn)率均顯著高于非OHSS患者，比如Abramov等［3］1998年發(fā)現(xiàn)OHSS患者的臨床妊娠率、流產(chǎn)率、多胎妊娠率均顯著高于同時(shí)期其他多個(gè)國(guó)家多家生殖中心的IVF患者。Raziel等［14］2002年報(bào)道OHSS患者臨床妊娠率、流產(chǎn)率顯著高于非OHSS患者（分別為58%vs.23%、22%vs.15%）。由于Abramov等［3］的研究中，OHSS患者明顯增高的多胎妊娠率以及不夠理想的對(duì)照組選擇，導(dǎo)致研究所得結(jié)論“OHSS患者流產(chǎn)率升高”的可信性下降。流產(chǎn)率的升高即意味著活產(chǎn)率的下降，之后相繼有學(xué)者開(kāi)展了進(jìn)一步的研究，2010年Luke等［13］基于全美生殖協(xié)會(huì)臨床結(jié)局報(bào)告系統(tǒng)的資料數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)分析了1 523例中度OHSS、655例重度OHSS以及212 041例非OHSS患者資料，發(fā)現(xiàn)中重度OHSS患者較非OHSS患者的臨床妊娠率和活產(chǎn)率顯著升高。盡管如此，該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，OHSS患者較非OHSS患者的不良妊娠結(jié)局（死產(chǎn)、早產(chǎn)夭折、低出生體重夭折）發(fā)生率顯著升高，提示OHSS患者的圍產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率可能高于非OHSS患者。

2.關(guān)于圍產(chǎn)期并發(fā)癥：盡管OHSS患者較非OHSS患者流產(chǎn)率是否升高，尚無(wú)明確結(jié)論，但不少研究發(fā)現(xiàn)OHSS患者的圍產(chǎn)期并發(fā)癥如PIH、妊娠期糖尿病（GDM）、早產(chǎn)、低出生體重兒、胎死宮內(nèi)等發(fā)生率高于非OHSS患者。前述Abramov等［3］研究發(fā)現(xiàn)，OHSS妊娠患者的圍產(chǎn)期并發(fā)癥包括早產(chǎn)、單胎早產(chǎn)、早產(chǎn)胎膜早破、單胎／雙胎低出生體重兒、PIH、GDM、胎盤早剝等的發(fā)生率較其他IVF患者均顯著增高。而 Wiser等［15］2005年比較了165例OHSS患者（101例單胎、64例雙胎）和156例對(duì)照組患者（85例單胎、71例雙胎）的圍產(chǎn)期并發(fā)癥（GDM、PIH）發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)兩組無(wú)顯著性差異。Courbiere等［7］2011年對(duì)40例OHSS妊娠患者與嚴(yán)格匹配的80例非OHSS妊娠患者比較，兩組流產(chǎn)率無(wú)顯著性差異（17.5%vs.16.0%），同時(shí)發(fā)現(xiàn)，OHSS患者較非OHSS患者的PIH和早產(chǎn)發(fā)生率顯著增高。

由于各醫(yī)療中心患者的臨床特點(diǎn)、病情程度、不育病因、藥物刺激卵巢方案、著床胚胎數(shù)、多胎妊娠率等因素差異，對(duì)結(jié)果做出準(zhǔn)確判斷相對(duì)困難［7］，得出的結(jié)論往往不盡一致，如重度患者比例高、多胎妊娠率高可能會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)率、圍產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率升高等。且現(xiàn)有文獻(xiàn)研究結(jié)果價(jià)值有限，嚴(yán)格設(shè)計(jì)的大樣本病例對(duì)照研究較少，尤其是缺乏最新的前瞻性研究，鮮有研究致力于不同藥物刺激卵巢方案發(fā)生OHSS對(duì)妊娠結(jié)局影響的比較。因此，OHSS本身是否會(huì)導(dǎo)致既定的妊娠不良結(jié)局，仍然難以得出明確答案。但有研究明確報(bào)道，妊娠會(huì)加重OHSS患者的病情，尤其是多胎妊娠，OHSS患者較高的著床胚胎數(shù)有可能在黃體期及妊娠早期導(dǎo)致流產(chǎn)率增高，較高的多胎妊娠率有可能使圍產(chǎn)期并發(fā)癥如早產(chǎn)、胎膜早破、胎死宮內(nèi)、低體重出生兒等發(fā)生率增高［13］。

三、OHSS不同的預(yù)防方案與妊娠結(jié)局的關(guān)系

預(yù)防OHSS發(fā)生的方法，主要分為3個(gè)方面：抑制VEGF作用，取消或減少HCG的使用，用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH－a）替代HCG；取消移植周期，避免內(nèi)源性HCG加劇OHSS病情，可將胚胎進(jìn)行凍存后擇期移植；抑制炎癥反應(yīng)，如使用多巴胺激動(dòng)劑、類固醇類激素、靜脈內(nèi)免疫球蛋白等。

1.取消或減少HCG注射，尋找HCG的替代藥物：已有研究證實(shí)抗VEGF抗體能夠成功降低OHSS患者的腹水量［16］。HCG是VEGF強(qiáng)有力的促釋放因子，通過(guò)逐漸降低HCG劑量可以抑制VEGF的產(chǎn)生和作用。有研究表明，將HCG促排卵的劑量降至3 300或2 500U，并不影響IVF結(jié)果，所獲成熟卵子數(shù)、受精率、臨床妊娠率均無(wú)明顯影響，且無(wú)中重度 OHSS發(fā)生［17－18］。Radesic等［19］對(duì)OHSS高危人群應(yīng)用GnRH－a促排卵后，自取卵日開(kāi)始低劑量給予 HCG（1 500U）行黃體支持治療，成功避免了中重度OHSS的發(fā)生，而且獲得了不錯(cuò)的妊娠率。在促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH－ant）方案中，使用 GnRH－a取代 HCG促排卵，能獲得良好的妊娠結(jié)局，且中重度OHSS的發(fā)生率明顯降低［19－22］。GnRH－ant方案與 GnRH－a長(zhǎng)方案比較，GnRH－ant起效迅速，刺激持續(xù)時(shí)間短，無(wú)低雌激素效應(yīng)，且有研究報(bào)道二者妊娠率和活產(chǎn)率均無(wú)顯著性差異，GnRH－ant組OHSS的發(fā)生率明顯降低［23］，故 GnRH－ant方案有逐漸取代 Gn－RH－a方案的趨勢(shì)［2］。但使用 GnRH－a替代 HCG僅能用于GnRH－ant方案中。替代方案的應(yīng)用，關(guān)鍵問(wèn)題是黃體功能的支持，否則會(huì)由于黃體功能缺陷而大大降低妊娠率，升高流產(chǎn)率［24］。

2.適時(shí)取消移植周期：如不能尋找到最佳黃體支持方案進(jìn)行黃體功能補(bǔ)救，也可采取冷凍胚胎移植［25］。隨著玻璃化冷凍復(fù)蘇技術(shù)的發(fā)展，解凍胚胎移植和新鮮胚胎移植之間的妊娠率差異大大縮小，玻璃化冷凍胚胎有望成為預(yù)防OHSS發(fā)生的常規(guī)方案［25］。兩項(xiàng)大型的RCT研究報(bào)道，玻璃化冷凍卵細(xì)胞復(fù)蘇后移植與新鮮胚胎移植比較，妊娠率無(wú)顯著性差異［26－27］。Herrero等［28］的一項(xiàng)觀察性研究證實(shí)，GnRH－a促排卵后玻璃化冷凍卵細(xì)胞，不僅降低了OHSS的風(fēng)險(xiǎn)，且相比于滑行法（coasting），妊娠率明顯增高。有研究認(rèn)為采用GnRH－ant方案行垂體降調(diào)節(jié)，使用GnRH－a行促排卵，玻璃化冷凍胚胎或卵細(xì)胞后，在自然周期或人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜后行解凍胚胎移植，有望將OHSS的發(fā)病率降為零［25］。

3.抑制炎性反應(yīng)：卡麥角林通過(guò)作用于多巴胺受體－2（DR2）拮抗 VEGF作用，能有效預(yù)防 OHSS的發(fā)生［29］。亦有研究證實(shí)卡麥角林作用于體外培養(yǎng)的顆粒細(xì)胞，抑制顆粒細(xì)胞產(chǎn)生VEGF［6］。Tang等［30］對(duì)卡麥角林預(yù)防OHSS發(fā)生的安全性和有效性進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，發(fā)現(xiàn)卡麥角林能夠顯著降低中度OHSS的發(fā)生率，但對(duì)重度OHSS的發(fā)生無(wú)明顯影響，臨床妊娠率、流產(chǎn)率以及其他不良妊娠事件均無(wú)顯著性差異。有學(xué)者認(rèn)為，卡麥角林對(duì)OHSS的預(yù)防作用不僅僅緣于其對(duì)VEGF的抑制作用，也因?yàn)槠湟驯蛔C實(shí)的抗炎作用。目前已公認(rèn)卡麥角林具備調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)的作用，能抑制炎性因子釋放，從而抑制OHSS引發(fā)的全身反應(yīng)。類固醇類激素和靜脈內(nèi)免疫球蛋白抑制OHSS的發(fā)生也是基于其抗炎癥作用。前文所述的諸多與OHSS的發(fā)生相關(guān)的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等均可以被抗炎物質(zhì)所抑制［6］。

如果證實(shí)OHSS會(huì)對(duì)妊娠造成既定的不良影響，可能對(duì)現(xiàn)今廣為接受的控制性促排卵方案產(chǎn)生一定沖擊，藥物刺激卵巢方案將趨于保守而不再繼續(xù)傾向最大化方案［5］。調(diào)整后的藥物刺激卵巢方案是否能夠平衡妊娠率、流產(chǎn)率和嚴(yán)重并發(fā)癥三者之間的關(guān)系，在保證臨床妊娠率的前提下，進(jìn)一步降低流產(chǎn)率，同時(shí)避免OHSS嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，需要大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行研究。近年來(lái)，各生殖中心致力于研究OHSS零發(fā)生同時(shí)不影響妊娠結(jié)局的藥物刺激卵巢方案，目前已取得了初步成果。目前比較公認(rèn)采用GnRH－ant方案行垂體降調(diào)節(jié)，使用GnRH－a行促排卵，進(jìn)行玻璃化冷凍胚胎或卵細(xì)胞，在自然周期或人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜后行解凍胚胎移植的方法，具有不錯(cuò)的應(yīng)用前景。

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