黃金大米減少VA缺乏癥的研究進(jìn)展

陳思敏，張印紅

（蘭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，甘肅蘭州730010）

黃金大米（Golden Rice）是一種新型轉(zhuǎn)基因大米，其β-胡蘿卜素的含量是普通大米的23 倍[1]，因大米在拋光后呈黃色而得名。普通拋光大米中不含有β-胡蘿卜素，糙米中含有微量的β-胡蘿卜素。在轉(zhuǎn)基因大米中有3 個(gè)新插入的基因編碼，分別表達(dá)茄紅素合成酶（PSY）和胡蘿卜素脫氫酶（CRTI）以調(diào)控β-胡蘿卜素蛋白在胚乳中的合成途徑，3 個(gè)外源基因片段分別來(lái)自水仙花和土壤中的歐文氏菌。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)是由Potrykus（瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院）和Beyer（德國(guó)弗萊堡大學(xué)）等人于1999年研究所得[2]，并于次年公布研究結(jié)果。這類(lèi)通過(guò)外源基因調(diào)控食物中微量元素合成的實(shí)驗(yàn)被稱為“生物營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化”[3]。英國(guó)先正達(dá)公司最早獲得培育黃金大米的專(zhuān)利，并免費(fèi)向亞洲部分地區(qū)的實(shí)驗(yàn)室提供這種大米品種，供它們進(jìn)行試種和推廣，以解決這些以大米為主食的發(fā)展中國(guó)家兒童VA缺乏癥和營(yíng)養(yǎng)不良問(wèn)題。黃金大米是基因工程用于豐富主食作物營(yíng)養(yǎng)的典型，本文對(duì)黃金大米緩解VA缺乏癥的有效性、實(shí)用性、食用安全性和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 VA 缺乏癥概況

世界衛(wèi)生組織調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：在全球范圍內(nèi)，約有1.4 億學(xué)齡前兒童和700 萬(wàn)孕婦患有VA缺乏癥，每年因VA缺乏癥導(dǎo)致300 萬(wàn)兒童死亡[4]，這些患者主要分布在非洲和東南亞的一些發(fā)展中地區(qū)。臨床上，缺乏VA可導(dǎo)致兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，夜盲癥，大面積黏膜損傷及其它伴隨微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏的疾病，如貧血癥等；另外，VA不足會(huì)降低機(jī)體免疫力，由此大大增加了兒童常見(jiàn)感染病如呼吸系統(tǒng)感染、腹瀉病和蕁麻疹的發(fā)病率。孕婦缺乏VA會(huì)影響胎兒的生長(zhǎng)和生殖功能發(fā)育，嚴(yán)重會(huì)引起流產(chǎn)[5]。

VA主要來(lái)源于動(dòng)物制品和深色葉類(lèi)蔬菜。在發(fā)展中國(guó)家，由于貧窮導(dǎo)致的食品消費(fèi)力有限加上缺乏健康飲食的意識(shí)造成人們飲食不均衡、缺乏多樣性，僅靠大米為主要食物并不能滿足處在生長(zhǎng)發(fā)育期兒童的營(yíng)養(yǎng)需求，這將對(duì)他們未來(lái)的身體健康造成不可逆的影響。20 世紀(jì)80年代中期，在印尼、印度和加納地區(qū)已被證明改善兒童的VA營(yíng)養(yǎng)狀況可以顯著降低兒童死亡率[6]。為了加快減少世界范圍VA缺乏癥（VAD）的進(jìn)度，世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)、加拿大國(guó)際開(kāi)發(fā)署（CIDA）、美國(guó)國(guó)際開(kāi)發(fā)署（USAID）和微營(yíng)養(yǎng)素協(xié)會(huì)于1998年發(fā)起全球補(bǔ)充VA倡議：通過(guò)多樣化飲食，食用補(bǔ)充劑和加工營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化食品等干預(yù)措施防治VA缺乏癥[7]。相關(guān)的流行病監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)表明這些干預(yù)措施對(duì)降低營(yíng)養(yǎng)失調(diào)的比例起到一定作用，但營(yíng)養(yǎng)不良的問(wèn)題尚未完全解決。Potrykus 等研究者意識(shí)到，大米作為日常營(yíng)養(yǎng)素和能量的主要來(lái)源，提高其中的β-胡蘿卜素含量可以更有效的解決以大米為主食人群的VA缺乏癥，“黃金大米”可持續(xù)的補(bǔ)充傳統(tǒng)VA缺乏癥干預(yù)措施的不足，同時(shí)潛在大幅提高主食的食用多樣性[3]。

2 黃金大米中VA 的有效性

VA在人體內(nèi)的吸收和轉(zhuǎn)化效果取決于其所在化合物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度和周?chē)衫玫闹竞?。大米中的淀粉易溶于口腔和腸道，且胚乳中含有少量的脂肪，與含有大量的植物纖維和零脂肪的深色蔬果相比較，黃金大米中的VA轉(zhuǎn)化率較高[8]。黃金大米中的β-胡蘿卜素含量為1.6 μg/g～3.0 μg/g，在儲(chǔ)存和蒸煮過(guò)程中損失10%～25%[9-10]。2012年8月，塔夫茨大學(xué)研究表明：黃金大米中的β-胡蘿卜素在人體中轉(zhuǎn)化率為8 ∶1，等同于油脂中β-胡蘿卜素在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化率，而深色蔬果的VA轉(zhuǎn)化率為僅為12 ∶1[11]。美國(guó)臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)雜志發(fā)表了一篇關(guān)于黃金大米中VA的研究，通過(guò)同位素標(biāo)記法和質(zhì)譜分析法測(cè)得：對(duì)健康的成人來(lái)說(shuō)，100 g新鮮的黃金大米可提供500 μg～800 μg 的視黃醇，相當(dāng)于男性和女性日常平均需要量的80%～100%、推薦攝入量的55%～70%。對(duì)于4～8 歲的兒童，50 g 黃金大米可以提供VA的每日平均攝入量（275 μg/d 視黃醇）90%以上[11]。另一方面，也有觀點(diǎn)認(rèn)為，黃金大米對(duì)減輕VAD 不一定有效，有以下幾個(gè)因素：β-胡蘿卜素的消化，吸收和運(yùn)輸需要有一定量蛋白質(zhì)和脂肪的儲(chǔ)存。事實(shí)證明，大量患有VA缺乏的兒童也患有蛋白質(zhì)和脂肪供給不足及腸道感染疾病，從而干擾β 胡蘿卜素的轉(zhuǎn)化率，并影響其吸收效果[12]。對(duì)于以上質(zhì)疑，黃金大米在VA缺乏癥患者體內(nèi)的吸收轉(zhuǎn)化效果還有待進(jìn)一步研究。

此外，有研究表明小劑量的VA或β-胡蘿卜素可以增加身體對(duì)谷物中內(nèi)源性非血基質(zhì)鐵的吸收。因此，食用富含β-胡蘿卜素的轉(zhuǎn)基因大米能減輕因以大米作為熱量和能量的主要來(lái)源的人群的VA缺乏和缺鐵性貧血癥[13]。

3 黃金大米對(duì)減緩VA 缺乏癥的實(shí)用性

3.1 消費(fèi)者的態(tài)度

盡管開(kāi)發(fā)黃金大米旨在減少人群的VA缺乏情況，但大部分消費(fèi)者對(duì)新型轉(zhuǎn)基因食品缺乏科學(xué)的認(rèn)識(shí)，因而保持謹(jǐn)慎的態(tài)度。在轉(zhuǎn)基因食品的長(zhǎng)期安全性還無(wú)法得到保障的情況下，我國(guó)消費(fèi)者的態(tài)度和日本、歐盟等地的消費(fèi)者的態(tài)度一致，對(duì)于“非轉(zhuǎn)基因食品”的偏好明顯。目前，在消費(fèi)者完全知情情況下參與食用黃金大米的調(diào)查還未大量開(kāi)展。比起含有豐富營(yíng)養(yǎng)的糙米，大多數(shù)亞洲人更喜歡拋光的白米。雖然有關(guān)進(jìn)一步提高黃金大米中VA含量的實(shí)驗(yàn)還在繼續(xù)中，但任何影響都是雙面的，比如維生素含量的增高可能會(huì)影響大米的味道，從而影響消費(fèi)者的選擇行為。因此，在黃金大米投入食用前，還需要大量開(kāi)展相關(guān)的宣傳教育活動(dòng)，讓消費(fèi)者以科學(xué)的態(tài)度對(duì)待轉(zhuǎn)基因食品，合理利用它以幫助減少VA缺乏問(wèn)題[14]。另外，黃金大米在不以大米為主食的非洲-撒哈拉地區(qū)接受率也不高。雖然這些地區(qū)的VA缺乏癥患病率相當(dāng)高[15]。

3.2 黃金大米投放合法化

黃金大米從研發(fā)成功至今已近10年，但由于未通過(guò)投放市場(chǎng)合法化的標(biāo)準(zhǔn)，還不能在一些發(fā)展中國(guó)家廣泛種植，這導(dǎo)致每年數(shù)以萬(wàn)計(jì)的VA缺乏癥患者不能被及時(shí)救治而失去生命[16]。一旦黃金大米投放的程序建立，達(dá)到監(jiān)管要求，獲得批準(zhǔn)是很快的，但是這些負(fù)責(zé)建立和維護(hù)法規(guī)的機(jī)構(gòu)干擾了黃金大米的投放程序，他們對(duì)轉(zhuǎn)基因食品的立場(chǎng)使得申請(qǐng)批準(zhǔn)必須特別嚴(yán)格[17]。大部分歐盟國(guó)家，非政府組織，及許多媒體對(duì)轉(zhuǎn)基因食品的安全性持否定態(tài)度，這對(duì)發(fā)展中國(guó)家政府和社會(huì)的態(tài)度造成負(fù)面影響。很多非洲國(guó)家在此影響下也不接受轉(zhuǎn)基因糧食的援助或采取措施防止轉(zhuǎn)基因糧食作物的種植和傳播。印度的大米出口商聯(lián)合會(huì)也強(qiáng)烈呼吁香米種植大省不允許發(fā)展及種植轉(zhuǎn)基因大米[18]。黃金大米由于未通過(guò)相關(guān)法規(guī)的許可而不能廣泛種植，這對(duì)窮人生活和福利的損害是巨大的，而非那些負(fù)責(zé)建立和維護(hù)法規(guī)的富裕的西方社會(huì)。黃金大米人道主義委員會(huì)認(rèn)為以一些小的風(fēng)險(xiǎn)和假設(shè)為理由而推遲先進(jìn)科技的運(yùn)用，歐盟一些國(guó)家嚴(yán)格設(shè)立監(jiān)管機(jī)制，有些要求甚至以目前的科研方法不能解決，導(dǎo)致成千上萬(wàn)的人不必要死亡或患有嚴(yán)重健康問(wèn)題（如不可逆轉(zhuǎn)的失明），而不是健康和富有成效的生活[19]不符合人道主義的標(biāo)準(zhǔn)。鑒于這一事實(shí)，我們不能只考慮食物豐富的歐洲消費(fèi)者的敏感性，而更需要考慮那些生命和健康被營(yíng)養(yǎng)不良困擾的人群（每天因此24000 例死亡）。盡管黃金大米不能扭轉(zhuǎn)世界各地存在的健康或經(jīng)濟(jì)的不平等，但如果那反轉(zhuǎn)基因作物組織可以接受，卻可以改善世界的營(yíng)養(yǎng)不良問(wèn)題[19]。

3.3 黃金大米食用安全性

黃金大米在為人類(lèi)緩解VA缺乏癥的同時(shí)，公眾對(duì)它的食用安全性仍有爭(zhēng)議。第一個(gè)轉(zhuǎn)基因生物發(fā)明于30年前，數(shù)百萬(wàn)人已經(jīng)吃了轉(zhuǎn)基因植物或其相關(guān)產(chǎn)品，并沒(méi)有對(duì)人體的健康產(chǎn)生影響。對(duì)于評(píng)價(jià)黃金大米的食用安全性包括：①轉(zhuǎn)基因的直接影響，包括營(yíng)養(yǎng)成分、毒性或增加食品過(guò)敏物質(zhì)的可能。引入水稻中的新基因表達(dá)的蛋白質(zhì)可能是致敏原；或者在大米中新基因與其他蛋白發(fā)生交叉反應(yīng)，或過(guò)度表達(dá)而引起過(guò)敏反應(yīng)，特別是對(duì)兒童和具有過(guò)敏體質(zhì)的成人，但目前尚無(wú)外源基因編碼蛋白質(zhì)有過(guò)敏性的直接證據(jù)[20]。2006年，內(nèi)布拉斯加大學(xué)通過(guò)生物信息學(xué)方法鑒定黃金大米中插入基因片段表達(dá)的蛋白質(zhì)同所有潛在過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)蛋白的交叉反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)運(yùn)用BLASTP 鑒定與報(bào)道過(guò)敏蛋白的同源性。結(jié)果顯示，在黃金大米中，由插入基因合成的蛋白中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何過(guò)敏原[21]。②黃金大米經(jīng)由胃腸道的吸收而將基因轉(zhuǎn)移至腸道微生物中，從而對(duì)人體健康造成影響。Guanwen Tang 在研究黃金大米中VA的有效性時(shí)，對(duì)食用黃金大米的志愿者跟蹤觀察一定時(shí)間后，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何過(guò)敏反應(yīng)或胃腸道紊亂疾病。但是該研究結(jié)果的局限性在于對(duì)志愿者只提供了單一的食物，關(guān)于黃金大米對(duì)人類(lèi)的安全性還需要做更長(zhǎng)時(shí)間的調(diào)查研究和大量的累積食用得出明確結(jié)論[11]。目前還沒(méi)有相關(guān)黃金大米毒理的實(shí)驗(yàn)研究，Gruere 等通過(guò)小鼠急性毒性試驗(yàn)、大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)和精子致畸試驗(yàn)驗(yàn)證了攜帶溶菌酶基因、NPT—II 標(biāo)記外源基因的轉(zhuǎn)基因大米無(wú)明顯的毒性和致畸作用[22]。Keiko 對(duì)比了飼喂轉(zhuǎn)基因大米和非轉(zhuǎn)基因大米的小鼠一般免疫毒理指標(biāo)（體重、臟體比、血常規(guī)、白細(xì)胞分類(lèi)）、細(xì)胞免疫指標(biāo)（T 淋巴細(xì)胞分類(lèi)、遲發(fā)型皮膚變態(tài)反應(yīng)）、體液免疫指標(biāo)（PFC、血清抗體滴度）以及巨噬細(xì)胞功能檢測(cè)（腹腔巨噬細(xì)胞吞噬雞紅細(xì)胞試驗(yàn)）來(lái)看，均未發(fā)現(xiàn)有明顯差異，說(shuō)明轉(zhuǎn)基因大米和傳統(tǒng)的母系非轉(zhuǎn)基因大米對(duì)小鼠的免疫系統(tǒng)的影響具有實(shí)質(zhì)等同性[23]。但是，由于轉(zhuǎn)基因技術(shù)仍處于發(fā)展過(guò)程中，國(guó)際上生物安全方面評(píng)估技術(shù)尚不成熟。用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行的黃金大米的安全評(píng)價(jià)經(jīng)常受到許多除了該食物之外的不確定因素的影響，而人體在長(zhǎng)期服用小劑量黃金大米的實(shí)驗(yàn)需要符合相關(guān)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，也造成黃金大米毒理學(xué)評(píng)價(jià)的滯后。

3.4 黃金大米對(duì)減緩VA 缺乏癥的預(yù)期社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益

黃金大米是第一例轉(zhuǎn)基因技術(shù)用于解決發(fā)展中國(guó)家營(yíng)養(yǎng)不良問(wèn)題的典型。黃金大米的受益人群中，貧困者占了相當(dāng)大的比例，它的開(kāi)發(fā)和投放并沒(méi)有利益的驅(qū)動(dòng)，而是旨在把種子免費(fèi)發(fā)給發(fā)展中國(guó)家的農(nóng)民，讓他們合法種植和食用。據(jù)世界銀行估算，到目前為止，傳統(tǒng)干預(yù)措施中最有效的是免費(fèi)發(fā)放VA補(bǔ)充劑，美國(guó)援助組織（USAID）支持的VA補(bǔ)充劑項(xiàng)目在尼泊爾、菲律賓等亞洲國(guó)家已開(kāi)展多年[24]。Fiedker 等人通過(guò)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析：VA補(bǔ)充劑的實(shí)際成本是人均每年$7.50-9.00，且該項(xiàng)目需要其他方面投入大量經(jīng)費(fèi)，因此，政府很難長(zhǎng)期提供財(cái)政支持；投放營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化面粉成本為人均每年$3-5，況且窮人對(duì)面粉的消費(fèi)還是有限的。投放黃金大米只有$3，其中這3 美元包含了之前黃金大米的研發(fā)，生物安全試驗(yàn)及后期的宣傳教育所有方面的花費(fèi)，農(nóng)民在沒(méi)有后續(xù)性的費(fèi)用支出情況下可無(wú)限培育；在福利收益的同時(shí)伴隨著農(nóng)業(yè)生產(chǎn)率的提高是黃金大米的另一優(yōu)勢(shì)[20]。2007年，在菲律賓，孟加拉國(guó)，印度通過(guò)實(shí)驗(yàn)性小范圍投放黃金大米，表明黃金大米的開(kāi)發(fā)成本顯著低于其給人們帶來(lái)的福利和改善健康的收益成本[25-27]。印度最新調(diào)查數(shù)據(jù)也表明，在一個(gè)政府全力支持黃金大米投放的區(qū)域內(nèi)，黃金大米投放3年可以減少一半以上VAD 兒童數(shù)量，同時(shí)也能節(jié)省相當(dāng)大其它干擾措施花費(fèi)的比重[26]。在菲律賓的一項(xiàng)現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)黃金大米可減少25%的婦女VA缺乏癥和11%的兒童VA缺乏癥，主要原因是兒童的大米攝入量少于成人，且對(duì)貧困家庭的益處顯著高于高收入家庭[28-29]。

4 結(jié)論

黃金大米在過(guò)去的幾年中已經(jīng)取得重大進(jìn)展，直到今天，還沒(méi)有研究確定這種新型大米在單獨(dú)食用或搭配食用，長(zhǎng)時(shí)間還是短時(shí)間食用能發(fā)揮最大作用。通過(guò)給小范圍的VA缺乏人群投放黃金大米，其以較低的成本，較高的生物利用率，能有效和顯著的減緩VA缺乏癥。但微量營(yíng)養(yǎng)元素缺乏是由經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、文化幾個(gè)方面的因素引起的，生物技術(shù)并不是一顆神奇的萬(wàn)能藥，黃金大米不能取代其他干擾措施如：營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化食品，營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，或飲食多樣性宣傳計(jì)劃。它應(yīng)該被當(dāng)成對(duì)抗VA缺乏癥的一種補(bǔ)充措施[30]。未來(lái)可以研究通過(guò)多種途徑解決VA缺乏癥，根據(jù)患病人群的生活環(huán)境選擇最合適的方法。補(bǔ)充劑和營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化食品對(duì)城市的人群，VA喂養(yǎng)項(xiàng)目針對(duì)特定的目標(biāo)群體，黃金大米則對(duì)農(nóng)村有相對(duì)較廣的覆蓋范圍[31]。

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