抑郁癥發(fā)病機(jī)制與臨床抗抑郁藥研究進(jìn)展

王婷婷，吳輝，張蓓蓓，吳曉俊，王崢濤

（1. 上海市復(fù)方中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海市201203；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所，上海市201203）

引言

抑郁癥(depression)是指由多種因素如心境障礙、遺傳等引起的，以顯著而持久的心境低落和認(rèn)知功能障礙為主要臨床特征的一類心境及情感障礙。隨著社會壓力的加劇，抑郁癥已成為現(xiàn)代社會的常見病，嚴(yán)重危害著人類的身心健康。近年來，對抑郁癥病理認(rèn)識的逐步深入，抗抑郁藥作用機(jī)制的研究也取得了較大的進(jìn)展。傳統(tǒng)的單胺遞質(zhì)和受體理論已不能充分解釋抗抑郁藥的臨床效應(yīng)滯后現(xiàn)象，而一些新的作用機(jī)制則越來越引起人們的重視?，F(xiàn)就抑郁癥的病因病理機(jī)制和抗抑郁藥作用機(jī)制的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 抑郁癥的生化機(jī)制研究進(jìn)展

1.1 神經(jīng)遞質(zhì)假說

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在一些小分子的極性化合物，它們可以透過血-腦脊液屏障，起到神經(jīng)傳遞作用?，F(xiàn)腦內(nèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)約50余種類似神經(jīng)遞質(zhì)的化合物，其中，與抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)有：乙酰膽堿（Ach），去甲腎上腺素（NE），腎上腺素（A），多巴胺（DA），5-羥色胺（5-HT），谷氨酸（Glu），γ氨基丁酸（GABA）等。

1.1.15-羥色胺（5-HT）

早在1967年Alec Coppen就提出抑郁癥的5-HT假說，并已成為普遍接受的抑郁癥發(fā)病機(jī)制之一。抑郁癥患者臨床表現(xiàn)出腦干和額葉5-HT 含量降低，海馬5-HT 受體總量減少[1]。而增加腦內(nèi)5-HT水平可以有效減輕抑郁癥癥狀[2]。然而在新的一項(xiàng)研究表明，5-HT合成限速酶色氨酸羥化酶（TPH2）基因敲出小鼠并未表現(xiàn)出抑郁癥狀，并且從整體而言，基因敲除小鼠對選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)并無反應(yīng)[3]，該結(jié)果提示，5-HT可能在抑郁癥中并不是唯一的重要角色，可能有其他因素共同參與。這個(gè)研究為新型抗抑郁藥的研發(fā)帶來重要參考信息。

5-HT受體在海馬中廣泛分布，是目前抗抑郁治療的主要靶點(diǎn)之一，包括5-HT1A-B，5-HT2A-C，5-HT3，5-HT4，5-HT5A-B，5-HT6，和5-HT7。其中5-HT1A是目前被認(rèn)為與抑郁癥最密切相關(guān)的受體。抑郁癥自殺患者腦干中縫背核5-HT1A受體減少[4]，但也有研究表明抑郁癥患者5-HT1A受體表達(dá)增加[5]，并且表明5-HT 自身受體的增加可抑制5-HT 的釋放，從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[6]。5-HT2受體在抑郁癥的病因及抗抑郁藥的研究中也較為受到關(guān)注，研究表明抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT2A受體密度顯著增加[7]。

1.1.2兒茶酚胺

兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺（DA）、腎上腺素（A）和去甲腎上腺素（NE）等，其中DA是神經(jīng)精神疾病中研究得最多的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)之一。

1.1.2.1多巴胺（DA ）

Randrup在1975年首先提出DA可能參與抑郁癥的發(fā)病。中腦-皮質(zhì)-邊緣DA通路控制著認(rèn)知、情感、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和攝食等許多功能，抑郁癥患者DA能系統(tǒng)功能低下。Jay TM等通過刺激中腦腹側(cè)背蓋區(qū)而加強(qiáng)前額皮質(zhì)DA的釋放，最終導(dǎo)致海馬-額葉皮質(zhì)傳遞的長時(shí)間增效作用，并且刺激海馬導(dǎo)致瞬間但顯著的前額皮質(zhì)DA釋放和D1(DA受體)受體的激活。結(jié)果提示，抑郁癥病人DA能功能低下將導(dǎo)致海馬-額葉皮質(zhì)突觸可塑性的受損，從而出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[8]。

研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)激刺激，大鼠邊緣系統(tǒng)的 D1受體密度顯著增加了29%，而給予抗抑郁藥物治療后D1受體密度降低，表明 D1受體參與了抑郁癥的病理機(jī)制[9]。

1.1.2.2去甲腎上腺素（NE）

Bunney最早提出抑郁癥的去甲腎上腺素降低假說[10]。研究普遍認(rèn)為NE含量下降或活性下降會引起抑郁，反之則發(fā)生狂躁。但目前的研究不一致，也有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦脊液和血清中NE高于正常對照組[11]。而Wik 等發(fā)現(xiàn)抑郁癥腦脊液中NE的代謝正常。這些研究的不一致可能由于中樞及血清中NE含量與抑郁癥病程長短和嚴(yán)重程度有關(guān)。

與抑郁癥有關(guān)的腎上腺素受體有α1、α2、β1、β2，抑郁癥患者NE的持續(xù)降低將導(dǎo)致β受體代償性超敏，并反饋性調(diào)節(jié)突觸前膜α2受體超敏，而該受體激動能抑制腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)，最終增高胞漿Ca2+濃度，抑制NE合成和釋放[12]。

1.1.3氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)

氨基酸類包括谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）、γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（Gly）等，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的大部分神經(jīng)遞質(zhì)，其中Glu 和 Asp 對神經(jīng)元有極強(qiáng)的興奮作用，故為興奮性氨基酸（excitatory amino acid,EAA），GABA和 Gly 對神經(jīng)元有抑制作用，故稱為抑制性氨基酸（inhibitory amino acid IAA）[13]。

1.1.3.1谷氨酸（Glu ）

谷氨酸是腦內(nèi)含量最高的一種興奮性氨基酸（EAA），臨床及動物研究均表明抑郁癥與中樞及外周血中Glu含量升高有關(guān)。研究表明，慢性應(yīng)激刺激后谷氨酸大量釋放，并選擇性作用于海馬神經(jīng)元，細(xì)胞外堆積的EAA遞質(zhì)持續(xù)而強(qiáng)烈地作用于膜受體，使細(xì)胞膜通透性增高，引起 Ca2+大量內(nèi)流，造成細(xì)胞內(nèi) Ca2+超載，產(chǎn)生神經(jīng)元損害[14]。

動物實(shí)驗(yàn)研究表明，NMDAR（谷氨酸受體）拮抗劑CGP（一種競爭性的NMDAR受體拮抗劑）可以減少大鼠游泳不動時(shí)間，產(chǎn)生抗抑郁作用[15]。

1.1.3.2γ-氨基丁酸（GABA）

GABA是腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可通過抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而產(chǎn)生抑制效應(yīng)。研究表明抑郁癥患者枕葉皮質(zhì)區(qū)GABA含量降低，而Glu含量升高，提示抑郁癥可能存在腦內(nèi)興奮性氨基酸與抑制性氨基酸比例的變化[16,17]。研究表明，下丘腦室旁核(PVN）中的GABA失調(diào)也會導(dǎo)致CRH免疫反應(yīng)性神經(jīng)元的過度激活，這是抑郁癥患者HPA軸活性亢進(jìn)的重要機(jī)制之一[18]。

GABA受體功能障礙也與抑郁癥密切相關(guān)，動物實(shí)驗(yàn)表明抑郁大鼠海馬 GABAA受體表達(dá)量下降[19]，而GABA受體的激動或拮抗劑往往可能成為神經(jīng)、精神類治療藥物[20]。

1.1.4乙酰膽堿(ACh)

早在1972年，Janowsky等就推測乙酰膽堿與腎上腺素失衡會引發(fā)抑郁癥。研究表明，壓力狀態(tài)下，腦內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)元功能亢進(jìn)，中樞乙酰膽堿更新加快，導(dǎo)致HPA軸功能亢進(jìn)，皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)升高，最終導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，這也說明膽堿能和單胺能神經(jīng)系統(tǒng)共同作用于調(diào)節(jié)情緒[21]。

研究發(fā)現(xiàn)拮抗煙堿型乙酰膽堿受體，可以減少抑郁癥患者突然的情緒變化和雙向抑郁癥患者的抑郁癥狀，具有穩(wěn)定情緒的作用[22]，這個(gè)研究提示開發(fā)膽堿能受體拮抗劑可以作為情緒穩(wěn)定藥。

1.1.5肽類神經(jīng)遞質(zhì)

神經(jīng)肽是一類內(nèi)源性小分子活性肽，在體內(nèi)發(fā)揮廣泛而又重要的調(diào)節(jié)作用，主要包括學(xué)習(xí)、記憶、情緒、睡眠、應(yīng)激反應(yīng)、攝食、免疫等，與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[23,24]。目前最受關(guān)注的有P物質(zhì)和神經(jīng)肽（neuropeptide Y，NPY）。

1.1.5.1P物質(zhì)

P物質(zhì)由11個(gè)氨基酸組成，是一種腦腸肽類的激素樣物，也是最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽類物質(zhì)。抑郁癥患者腦脊液和血漿中P物質(zhì)水平升高，而P物質(zhì)靜脈輸入健康的成年男子體內(nèi)，將導(dǎo)致與抑郁癥狀相似的情緒、睡眠及內(nèi)分泌指標(biāo)的改變[25]。持續(xù)阻滯激肽受體可增強(qiáng)海馬內(nèi)5-HT神經(jīng)傳遞功能[26]，這種作用很可能與其抗抑郁作用有關(guān)。

1.1.5.2神經(jīng)肽 Y（neuropeptide Y，NPY）

NPY主要分布在邊緣系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，以海馬內(nèi)濃度最高。其異常表達(dá)可能是抑郁發(fā)作的重要機(jī)制[27]。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者腦脊液中NPY的濃度明顯降低，然而也有研究證明NPY與抑郁癥沒有直接關(guān)系[28]。這些結(jié)論不一的原因可能是由于腦中NPY含量與抑郁癥的病程長短也有關(guān)，其具體原因還需進(jìn)一步研究。

1.2 神經(jīng)可塑性假說

腦影像學(xué)和尸檢研究的資料表明，抑郁癥患者邊緣系統(tǒng)部分腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變、功能受損，為神經(jīng)可塑性機(jī)制參與抑郁癥病理改變提供了臨床依據(jù)。動物實(shí)驗(yàn)也表明抑郁模型組動物腦區(qū)結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化。磁共振成像（MRI）可見抑郁癥患者額葉皮質(zhì)、海馬、杏仁核、腹側(cè)紋狀體等腦區(qū)萎縮[29]。其中，海馬是目前抑郁癥中研究最多的區(qū)域，持續(xù)刺激會導(dǎo)致海馬萎縮和海馬神經(jīng)元再生受損，而抗抑郁藥物具有增加海馬體積及其神經(jīng)發(fā)生的作用[30]。

1.3 免疫功能紊亂

以往，抑郁癥病人多被認(rèn)為免疫功能低下，而近年來越來越多的證據(jù)顯示，抑郁癥病人存在免疫功能的激活。一項(xiàng)尸檢報(bào)告顯示，未經(jīng)治療的抑郁癥患者前額葉腦組織IL-l、IL-2、IL-3、IL-5、IL-8、IL-9、IL-12A、IL-13、IL-15、IL-18、IL-10、IFNγ和TNF-α表達(dá)增加[31]。也有研究表明脂多糖誘導(dǎo)小鼠免疫激活后，表現(xiàn)游泳和懸尾不動時(shí)間增加，糖水消耗降低等抑郁行為，而抗抑郁藥可以逆轉(zhuǎn)這種抑郁狀態(tài)[32]。這些研究均表明抑郁與炎癥導(dǎo)致的免疫功能紊亂具有相關(guān)性。

1.4 神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂

臨床上，抑郁癥患者下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)處于異常激活狀態(tài)，血清皮質(zhì)醇水平明顯升高。同樣，動物實(shí)驗(yàn)表明皮質(zhì)酮（CORT）水平升高可誘導(dǎo)抑郁癥狀，表現(xiàn)為小鼠游泳懸尾不動時(shí)間增加，導(dǎo)致兒茶酚胺代謝中最重要的限速酶絡(luò)氨酸羥化酶（TH）表達(dá)異常[33]，也可引起糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素受體表達(dá)異常，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，破壞海馬的結(jié)構(gòu)和功能[34]，誘發(fā)5-HT、NE神經(jīng)元功能障礙，引起中樞單胺遞質(zhì)紊亂[35]，最終可引發(fā)或加重抑郁癥。

1.5 遺傳因素影響

流行病學(xué)調(diào)查表明，抑郁與遺傳因素有關(guān)，抑郁癥患者的家屬患同類疾病的機(jī)率約為普通人的15倍，且血緣關(guān)系越近，患病的機(jī)率越高。有研究表明，抑郁癥和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTTLPR）基因多態(tài)性相關(guān)。S等位基因可能是抑郁癥人群的易感基因，特別是女性，攜帶S等位基因的重度抑郁癥患者更易自殺[36]。

2 抗抑郁藥物的分類

抑郁癥的具體發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，較多研究提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能下降為其主要病理改變，故目前大多數(shù)抗抑郁藥均通過不同途徑提高神經(jīng)元突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，以期達(dá)到治療目的。根據(jù)藥物作用機(jī)制不同，抗抑郁藥物可按以下進(jìn)行分類：

2.1 三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepresant，TCAs）

TCAs屬第一代單胺再攝取抑制劑，代表藥物有丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林和多慮平。三環(huán)類的藥物主要通過抑制突觸前膜對單胺遞質(zhì)5-HT 和NE 的再攝取過程，增加突觸間隙5-HT，NE 的濃度，達(dá)到治療抑郁癥的效果[37]。此類藥物的不良反應(yīng)多為出汗增多，但發(fā)生機(jī)制還不確定，可能與NE能有關(guān)。

2.2 單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitor，MAOIs）

MAOIs是最早發(fā)現(xiàn)的抗抑郁藥，主要代表藥有異丙肼、苯乙肼、環(huán)丙肼等。此類藥物通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的氧化代謝而提高其在神經(jīng)元突觸間隙濃度。過去的幾十年研究發(fā)現(xiàn)了大量的新型單胺氧化酶抑制劑，總的來說可以分為三代。第一代為不可逆的非選擇性的單胺氧化酶抑制劑，第二代為不可逆的選擇性的單胺氧化酶抑制。第一代和第二代抑制劑應(yīng)用于臨床時(shí)常引發(fā)心血管等疾病，因此已被棄用。第三代為具有選擇性的、可逆的MAO-A抑制活性化合物，以氯貝胺為代表藥物。該類藥物的不良反應(yīng)較多，包括頭痛，口干，失眠、便秘、視力模糊、惡心、周圍性水腫、遺忘、眩暈、外傷、排尿困難、乏力和肌肉痙攣。

2.3 選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）

SSRIs主要通過選擇性抑制5-HT再攝取，使突觸間隙5-HT含量升高，代表藥物有氟西汀、帕羅西汀和舍曲林等。該類藥物口服吸收良好，生物利用度較高，與TCAs比較具有高度安全性和耐受性，心血管系統(tǒng)的安全性高，對焦慮癥狀療效好，適用于各種類型抑郁癥。Baldwin等[38]進(jìn)行的一項(xiàng)早期Meta分析表明，以漢密爾頓抑郁量表進(jìn)行評估，SSRIs能減少自殺率。但Fergusson等[39]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析顯示，與安慰劑比較，SSRIs引起致命性的自殺企圖風(fēng)險(xiǎn)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些結(jié)果表明，SSRIs也許只是針對特殊患者或者特定病程的患者才能減少自殺率。目前，該類藥物的不良反應(yīng)有惡心、頭痛、失眠、口干、乏力、出汗、便秘、頭暈和震顫。

2.4 5-HT與NE再攝取抑制劑（serotonin noradrenaline reuptake inhibitor，SNRIs）

SNRIs具有5-HT和DA雙重?cái)z取抑制的作用。代表藥物有文拉法辛和度洛西汀。SNRIs較SSRIs作用強(qiáng)，可與TCAs交替治療抑郁癥。Ejnarson等通過對多項(xiàng)隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)文拉法辛緩釋劑對抑郁癥的療效優(yōu)于TCAs和SSRIs[40]。該類藥物在治療早期會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，包括高血壓、出汗和惡心等。

2.5 5-HT2A受體拮抗劑及5-HT再攝取抑制劑（serotonin antagonist and reuptake inhibitor, SARIs）

SARIs是一種5-HT增強(qiáng)劑，代表藥有曲唑酮和奈法唑酮。其抗抑郁作用與氟西汀相當(dāng)，其特點(diǎn)是鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用比較強(qiáng)，沒有SSRIs類藥物常見的不良反應(yīng)，并在改善失眠、性欲下降等方面有一定優(yōu)勢，也適用于抑郁維持治療及老年抑郁。奈法唑酮總體安全，耐受性好，常見的不良反應(yīng)為頭暈、無力、口干、惡心、便秘。一些臨床報(bào)道有些病人服用曲唑酮有一些肝壞死現(xiàn)象。

2.6 NE與DA再攝取抑制劑（NE and DA reuptake inhibitors,NDRIs）

NDRIs作用機(jī)制為抑制多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取，適用于對其他抗抑郁藥療效不明顯或不能耐受的抑郁癥患者。代表藥物為安非他酮。其抗抑郁療效與TCAs相當(dāng)，并可以減輕對煙草戒斷癥狀的渴求，可用于戒煙藥物對食欲和性欲沒有影響，但高劑量可誘發(fā)癲癇。嚴(yán)偉良[41]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)安非他酮和帕羅西汀，2組改善抑郁癥狀的起效時(shí)間相似，但安非他酮組藥物不良反應(yīng)較帕羅西汀組少。

2.7 NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥（noradrenaline and specific serotonin antidepression, NSSAs）

NSSAs通過阻斷中樞突觸前NE能神經(jīng)元α2自身受體及異質(zhì)受體，加強(qiáng)NE和5-HT從突觸前膜的釋放，代表藥為米塔扎平。最常見的不良反應(yīng)為嗜睡、食欲增加、體重增加和口干。臨床研究表明使用米塔扎平SolTab與舍曲林相比，起效迅速，而且在增強(qiáng)患者遵從性方面也顯示出優(yōu)勢[42]。

2.8 選擇性去甲腎上腺素回吸收抑制劑（noradenaline reuptake inhibitor,NARI）

NARI阻斷NE再吸收泵，增加NE的含量，代表藥有瑞波西汀(rehoxetin）。抑郁患者在額葉皮質(zhì)處NE的再吸收使DA失活，因此該類藥物通過抑制NE的再吸收增加DA的含量。李華芳等[43]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，瑞波西汀治療抑郁伴隨焦慮癥狀的作用有一定的優(yōu)勢；患者對瑞波西汀的耐受性好。該藥在驚恐障礙和雙相情感性障礙的抑郁患者中應(yīng)用尚有待進(jìn)一步研究。該藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)有口干、便秘、出汗、失眠、尿潴留等。

2.9 5-HT再攝取激動劑（SSRAs）

SSRAs藥理作用獨(dú)特，可增加突觸前5-HT的再攝取，增加囊泡中5-HT的儲存，且改變其活性，使突觸間隙5-HT濃度減少，而對5-HT的合成及突觸前膜的釋放無影響，能改善抑郁癥伴發(fā)的焦慮癥，代表藥物有噻奈普汀。

2.10 褪黑激素（MT1、MT2）受體激動劑及5-HT2c受體拮抗劑

這類藥物是將褪黑激素（MT1、MT2)受體激動劑活性與5-HT2C受體拮抗劑的性能相結(jié)合，代表藥物為阿戈美拉?。╝gomelatine）。作為新型抗抑郁藥，該類藥物最大的優(yōu)點(diǎn)是不良反應(yīng)較少，尤其對心功能損害較小，常見的有頭痛、惡心、乏力。

2.11 植物提取類抗抑郁藥

西藥的藥理作用靶點(diǎn)單一，毒副作用大，植物提取類抗抑郁藥已經(jīng)成為人們研究的重點(diǎn)目標(biāo)。目前世界上廣為應(yīng)用是貫葉連翹，其活性成分是金絲桃素，作用機(jī)制主要為抑制5-HT、NA、DA 的再攝取而發(fā)揮抗抑郁作用。另外，巴戟天、銀杏、闊葉纈草、無毒棉籽、積雪草、石菖蒲、檳榔等都已經(jīng)被報(bào)道具有抗抑郁作用，并已經(jīng)成為研究得熱點(diǎn)，具有很高的開發(fā)價(jià)值。

3 結(jié)語

隨著抑郁癥病理機(jī)制認(rèn)識的加深，臨床的治療和藥物選擇也會越來越清晰。但目前臨床使用的治療藥物大多通過改變神經(jīng)遞質(zhì)類代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)或信號傳遞過程改善病情，實(shí)際上抑郁病癥的發(fā)病機(jī)制可能存在顯著的個(gè)體差異，以及多種因素誘導(dǎo)、多靶點(diǎn)、途徑的異常改變，因此單純使用這些藥物可能對某些病人沒有療效或者長期使用出現(xiàn)耐藥性。盡管抗抑郁藥物已經(jīng)不再限于經(jīng)典的三環(huán)、四環(huán)類抗抑郁藥，而新型抗抑郁藥不斷進(jìn)入臨床，但具有多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)、安全、不良反應(yīng)小、耐受性好、快速有效且方便的抗抑郁藥物的研發(fā)仍將是未來主要的研究方向。傳統(tǒng)中藥具有顯著的多靶點(diǎn)、多途徑作用，也許會成為治療抑郁病癥的希望所在。

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