半胱胺對機體免疫功能的影響及作用機理

張 磊 （山東省煙臺市牟平區(qū)畜牧獸醫(yī)工作站 264100）

邱少紅 （山東省煙臺市牟平區(qū)武寧畜牧獸醫(yī)工作站）

半胱胺對免疫的調(diào)節(jié)作用主要表現(xiàn)在對炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)和對細(xì)胞免疫的調(diào)節(jié)兩個方面。調(diào)節(jié)途徑主要包括半胱胺自身的還原性巰基、耗竭生長抑素及限制谷胱甘肽的合成等。

半胱胺(Cysteamine，CS)，又稱β-巰基乙胺，分子式為HSCH2CH2NH2，作為一種新型的非激素生理調(diào)節(jié)劑，對體內(nèi)消化、代謝、激素分泌[1]有重要的調(diào)節(jié)作用。半胱胺對免疫系統(tǒng)也有重要影響主要包括抗炎和促進(jìn)細(xì)胞免疫兩個方面。

1 半胱胺對炎癥反應(yīng)的影響

炎癥是粒性細(xì)胞在受傷或感染部位粘附、聚集的過程。這是一個由很多特殊因子如前炎癥因子、前列腺素、活學(xué)增活素、P物質(zhì)等調(diào)控的復(fù)雜過程。前炎癥因子和活學(xué)增活素激活炎癥細(xì)胞和相關(guān)酶如一氧化氮合酶、二氫尿嘧啶脫氫酶(NADH)的活性，產(chǎn)生大量的活性氮(RNS)和活性氧族(ROS)，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，包括細(xì)胞膜及細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、谷胱甘肽、線粒體、DNA等，使細(xì)胞壞死、凋亡，進(jìn)而清除那些被感染的細(xì)胞[2]。當(dāng)炎癥反應(yīng)只限于局部時，具有保護(hù)機體免受損傷和感染的作用。但是，炎癥反應(yīng)過度發(fā)生或持續(xù)時間過長，會對機體正常組織造成損傷甚至引發(fā)多種疾病。因此，控制炎癥反應(yīng)的適度發(fā)生對機體恢復(fù)至關(guān)重要。

Gyires[3]的試驗表明半胱胺可以抑制角叉藻聚糖引起的炎癥反應(yīng)，并得出此作用是半胱胺巰基(SH-)的作用。Kourounakis[4]等證明半胱胺與4種非甾體抗炎藥(雙氯芬酸、托滅酸、布洛芬、吲哚美辛)的化合物具有很強的抗炎抗氧化活性，能夠顯著減少使用非甾體抗炎藥時體內(nèi)產(chǎn)生的酸性物質(zhì)，抑制胃腸潰瘍和炎癥反應(yīng)，起到抗炎和細(xì)胞保護(hù)的作用，這在臨床上具有重要意義。但半胱胺的抗炎作用很復(fù)雜。OMAR[5]等試驗證明半胱胺的抗炎作用有劑量依賴性，對不同致炎因素引起的炎癥，其抗炎效果也不相同。皮下注射低劑量(12.5、25、50、100mg/kg)半胱胺，可長期緩解角叉藻聚糖引起的炎癥反應(yīng)，抑制效果隨劑量的增加逐漸減弱(52.3、40、40.7、26.3%)。高劑量(300mg/kg)半胱胺的抗炎效果較差(16.2%)。提前4h注射高劑量半胱胺對角叉藻聚糖和福爾馬林引起的炎癥反應(yīng)沒有影響，但對組織胺引發(fā)的炎癥有抵抗作用。局部注射半胱胺有輕微的促炎作用。

半胱胺對炎癥的調(diào)節(jié)機制主要有以下幾個方面：其一、半胱胺的還原性巰基能有效的清除自由基如羥自由基和氧自由基，使DNA免受自由基攻擊，并通過化學(xué)調(diào)節(jié)或化學(xué)修復(fù)保護(hù)、修復(fù)DNA，對組織、細(xì)胞起到保護(hù)的作用[6]。其二、半胱胺是合成谷胱甘肽的限制性底物，后者通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)環(huán)境保護(hù)細(xì)胞免受ROS的損傷，減少細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度引起慢性炎癥反應(yīng)[7]。Pena[8]等證明谷胱甘肽的濃度與炎癥因子IL-1β、IL-8、IL-6和TNF-α的濃度呈負(fù)相關(guān)。其三、半胱胺是生長抑素的耗竭劑，試驗表明，生長抑素是重要的抗炎肽，它抑制外周血白細(xì)胞體積及濃度，降低炎癥因子(IL-1、TNF-α)和神經(jīng)肽(SP、CRH)含量，300 mg/kg半胱胺降低組織生長抑素含量，削弱生長抑素的抗炎作用，因此，高濃度的半胱胺在一定程度上促進(jìn)炎癥的發(fā)生[9]。

2 半胱胺對細(xì)胞免疫的影響

研究表明，半胱胺對細(xì)胞免疫具有促進(jìn)作用。Tapank等發(fā)現(xiàn)在日糧中添加30、45mg/kg半胱胺可顯著提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)、血清溶血素水平和脾臟淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率[10]。沈贊明等證明口服半胱胺提高泌乳20-42周奶牛淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率和淋巴因子IL-2濃度[11]；每日從瘤胃 瘺管灌注包被的半胱胺CT2000(50mg/kgBW·d)能顯著提高山羊外周血淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，降低血清考的松水平[12]?？诜腚装愤€改善手術(shù)創(chuàng)傷后的免疫抑制，緩解術(shù)后淋巴細(xì)胞刺激指數(shù)下降[13]。半胱胺對細(xì)胞免疫的調(diào)節(jié)也具有劑量依賴性。Bryant[14]等報道，給小鼠連續(xù)灌服低劑量半胱胺(12.5 mg/kg BW·d)3d后，其淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能得到顯著提高；高劑量半胱胺(300～400mg/kg BW·d)處理小鼠時，其淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能顯著降低。

半胱胺影響細(xì)胞免疫功能的作用機制：（1）半胱胺的直接作用。王建峰實驗發(fā)現(xiàn)衰老小鼠免疫能力提高的變化趨勢與小鼠機體抗氧化能力升高的趨勢相似，表明半胱胺可通過提高機體的抗氧化能力來提高小鼠的免疫能力[15]。同時，Sherilyn D等用半胱胺處理體外培養(yǎng)的外周血T淋巴細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)半胱胺對淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)有劑量依賴性，高濃度(400μM)半胱胺抑制T淋巴細(xì)胞活性，降低細(xì)胞內(nèi)IL-2mRNA表達(dá)和IL-2的分泌[16]。（2）生長抑素具有廣泛的免疫抑制作用，半胱胺通過直接耗竭生長抑素，提高生長激素和IGF-1水平，后者直接刺激淋巴因子的釋放。有研究證實，半胱胺可提高雞十二指腸和空腸中iIEL和slgA陽性細(xì)胞數(shù)量，而對回腸中slgA陽性細(xì)胞影響較小，這恰好與SS細(xì)胞的分布規(guī)律是相符的[17]。（3）半胱胺是合成谷胱甘肽的限制性底物。Peterson[18]證明GSH能增加IL-12的濃度，促使Th細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，提高細(xì)胞免疫功能。Kinscherf[19]等發(fā)現(xiàn)當(dāng)谷胱甘肽濃度小于30nmol/mg時，CD4+和CD8+數(shù)量隨谷胱甘肽濃度的增加而增加，當(dāng)濃度大于30nmol/mg時，趨勢相反，說明淋巴細(xì)胞數(shù)量與谷胱甘肽濃度呈劑量相關(guān)性。同時，他們也發(fā)現(xiàn)劇烈運動4周后，細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的濃度減少的同時，CD4+T細(xì)胞數(shù)量下降了30%，補充n-乙酰-1-半胱胺酸(NAC)可得到有效緩解。因此，免疫細(xì)胞功能與細(xì)胞內(nèi)巰基化合物(GSH、半胱胺)濃度有密切的聯(lián)系。另外，谷胱甘肽的抗氧化作用是細(xì)胞內(nèi)最重要的保護(hù)機制，也是免疫細(xì)胞免疫應(yīng)答的關(guān)鍵因子。Staal[20]等發(fā)現(xiàn)艾滋病患者血漿和細(xì)胞內(nèi)GSH濃度降低。

總之，半胱胺對機體的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞免疫具有重要的調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)途徑包括半胱胺的直接作用、耗竭生長抑素、合成谷胱甘肽等。

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