判斷社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度和預(yù)后的血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)概述

楊 華，祝筱姬

社區(qū)獲得性肺炎（community－acquired pneumonia，CAP）是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)（含肺泡壁，即廣義上的肺間質(zhì)）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎［1］。目前通常采用肺炎嚴(yán)重指數(shù)（PSI）和CURB－65評(píng)分（意識(shí)、尿毒癥、呼吸頻率、血壓，和年齡≥65歲）來評(píng)定CAP的嚴(yán)重程度［2］。除此之外，多種血清學(xué)指標(biāo)在CAP的治療轉(zhuǎn)歸過程中有顯著的變化，可用于病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的判斷。本文就近年來用于CAP檢測(cè)的相關(guān)指標(biāo)作一綜述。

1 D－二聚體

D－二聚體是纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白降解后形成的特異性降解產(chǎn)物，是反映凝血及纖溶活化的特異性分子標(biāo)志物。隨著人們對(duì)炎癥研究的不斷深入，目前認(rèn)為凝血／纖溶系統(tǒng)功能障礙在炎癥發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用。感染會(huì)激活機(jī)體內(nèi)的凝血系統(tǒng)，二者產(chǎn)生相關(guān)作用［3，4］。Chalmers等［5］發(fā)現(xiàn)CAP患者D－二聚體增高與PSI評(píng)分有明顯相關(guān)性，入院接受治療可減少D－二聚體低水平CAP患者 （＜0．5 mg／L）的早期病死率。國內(nèi)研究表明，普通CAP組患者的24 h及72 h血漿D－二聚體水平明顯低于重癥CAP患者，且入院72 h 時(shí) D－二聚體明顯高于 24 h 時(shí) D－二聚體［6］，提示 D－二聚體水平可較直接地反映疾病的嚴(yán)重程度，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)D－二聚體水平可用于評(píng)估預(yù)后。

2 蛋白質(zhì)及酶類

2．1 C－反應(yīng)蛋白（CRP）和前蛋白（PA） CRP 是一種由肝細(xì)胞合成的急性期炎癥反應(yīng)蛋白，對(duì)多種刺激因素包括感染、組織損傷、壞死都能迅速發(fā)生反應(yīng)。當(dāng)組織發(fā)生炎癥時(shí)，巨噬細(xì)胞釋放白介素刺激肝臟合成，6～9 h即可升高，其濃度可達(dá)正常人的200倍。炎癥控制后可迅速降至正常。CRP與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。PA是肝臟合成的負(fù)性急性時(shí)相蛋白。急性炎癥反應(yīng)時(shí)各種炎癥介質(zhì)會(huì)對(duì)肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，使PA下降。膿毒血癥患者循環(huán)容量不足，營養(yǎng)攝入減少，組織器官缺血缺氧，肝臟組織纖維化，肝臟供能下降且耗能增加，出現(xiàn)肝功能損害，PA合成下降。有作者觀察到CAP患者CRP持續(xù)高水平與PA持續(xù)低水平是預(yù)后不良的表現(xiàn)，認(rèn)為動(dòng)態(tài)觀察CRP和PA水平對(duì)預(yù)測(cè)CAP患者的預(yù)后有重 要意義［7］。

2．2 瘦素（LEP） LEP是由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)，主要參與調(diào)節(jié)脂肪代謝。急性感染、膿毒血癥時(shí)促炎性細(xì)胞因子刺激、皮質(zhì)醇水平應(yīng)激升高、肺順應(yīng)性降低、組織缺氧均可促進(jìn)瘦素分泌增加。張勇［8］研究發(fā)現(xiàn)，CAP患者死亡組LEP水平顯著高于生存組，LEP與臨床肺部感染評(píng)分（CPIS）具有相關(guān)性，與CAP的預(yù)后具有顯著相關(guān)性，血清LEP水平對(duì)病情的嚴(yán)重性預(yù)測(cè)有一定價(jià)值。

2．3 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs） MMPs是細(xì)胞外基質(zhì)降解過程中重要的蛋白水解酶?；|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs） 為 MMPs的天然抑制劑。MMP－2和 MMP－9均屬M(fèi)MPs家族，可致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，參與白細(xì)胞移行聚集和中性粒細(xì)胞性炎癥，破壞基底膜引起肺損傷。MMPs與TIMPs參與了支氣管和肺的炎癥性損傷和修復(fù)過程［9］。研究發(fā)現(xiàn)，CAP患者血清和肺泡灌洗液MMP－2和MMP－9水平較對(duì)照組顯著升高，且重癥CAP組高于普通CAP組，而三組患者TIMP－1 無顯著性差異［10］。因此血清 MMP－2、MMP－9 可作為CAP診斷和判斷病情的血清學(xué)指標(biāo)。

2．4 降鈣素原（PCT） 降鈣素的前體即PCT，是由甲狀腺C細(xì)胞分泌產(chǎn)生的糖蛋白，正常人血清中含量很低，細(xì)菌感染、膿毒血癥時(shí)在內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)的作用下，血清PCT水平明顯增加，且不受機(jī)體免疫抑制狀態(tài)、藥物和體內(nèi)激素水平的影響。嚴(yán)重細(xì)菌感染患者即使處于嚴(yán)重免疫抑制狀態(tài)，血漿中PCT水平也可顯著增加，并與感染的嚴(yán)重程度成正比，所以PCT除用作細(xì)菌感染的診斷標(biāo)志物外，還可以評(píng)估病情和預(yù)后。有研究顯示，老年CAP患者PCT顯著升高，且重癥CAP患者PCT大于非重癥CAP，病死組的PCT和PSI評(píng)分均大于生存組，PCT水平與PSI評(píng)分呈正相關(guān)［11］。

3 細(xì)胞因子

3．1 補(bǔ)體受體 1（CR1）和補(bǔ)體受體 3（CR3） CR1是一種細(xì)胞表面糖蛋白，廣泛表達(dá)于紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、濾泡樹突狀細(xì)胞等，參與多種自身免疫性疾病及感染性疾病的發(fā)病機(jī)制。CR3為異源二聚體糖蛋白，在機(jī)體的免疫防御與炎性疾病中起重要作用。李麗等［12］通過研究發(fā)現(xiàn)CR1、CR3在不同致病菌所致的CAP患者體內(nèi)有不同水平的表達(dá)，與CAP病情嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性，可作為療效判斷的參考指標(biāo)。

3．2 血清可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體－1（sTREM－1） 髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體－1（TREM－1）是表達(dá)于髓樣細(xì)胞表面的免疫球蛋白超家族活化受體，能促進(jìn)促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制抗炎介質(zhì)的表達(dá)，激活和放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。sTREM－1是TREM－1亞型，專一表達(dá)于中性粒細(xì)胞、單核／巨噬細(xì)胞表面的炎性因子，感染過程中sTREM－1可以釋放入血且與感染嚴(yán)重程度密切相關(guān)，是近年來感染性疾病研究的熱點(diǎn)［13］。唐朝霞等［14］通過動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)重癥肺炎患者sTREM－1水平上調(diào)，病死組保持高水平甚至上升趨勢(shì)，生存組呈下降趨勢(shì)，提示血漿sTREM－1是一種促炎介質(zhì)。重癥肺炎存在全身促炎與抗炎介質(zhì)過度釋放及炎癥反應(yīng)失衡，sTREM－1參與重癥肺炎的炎癥反應(yīng)過程，其水平變化能反映患者預(yù)后。

3．3 白介素－6（IL－6） 白介素屬于細(xì)胞因子超家族成員系列，種類很多，作為細(xì)胞間信號(hào)傳遞分子，主要調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，參與免疫細(xì)胞分化發(fā)育，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，刺激造血功能并參與組織修復(fù)等。肺炎能引發(fā)機(jī)體強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，侵入肺泡的細(xì)菌能激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等，通過刺激機(jī)體的免疫反應(yīng)產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)。炎性因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在重癥肺炎的轉(zhuǎn)歸中起著重要作用，促炎因子 （如IL－6、IL－8等）和抑炎因子的失衡可以使病情加重。隨肺部感染加重，IL－6表達(dá)增強(qiáng)，恢復(fù)期血清水平明顯下降［15］，有助于反映炎癥程度，判斷療效與預(yù)后。

3．4 可 溶 性 選 擇 素 其 中 ，E、P選 擇 素 （E selectin，P selectin）屬細(xì)胞黏附分子中選擇素家族，參與介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的起始黏附。當(dāng)病原體引起肺部炎癥時(shí)，導(dǎo)致組織損傷，白細(xì)胞沿?fù)p傷部位的血管壁滾動(dòng)并黏附到炎癥損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞上，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，這種滾動(dòng)是由選擇素家族介導(dǎo)的?？扇苄訮選擇素（sPs）在炎癥的早期由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，可抑制髓過氧化酶的活化，為反映肺損傷的敏感指標(biāo)［16］。E選擇素是選擇素家族中唯一僅表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞的成員，當(dāng)機(jī)體受到炎癥因子刺激時(shí)，其表達(dá)大大增加并從細(xì)胞膜上脫落入血，成為可溶性E選擇素。研究發(fā)現(xiàn)，肺炎患者sPs和sE選擇素水平升高，且與肺部炎癥嚴(yán)重程度成正比，病情好轉(zhuǎn)其血清學(xué)水平隨之下降，可以很好地反映肺損傷程度以及判斷療效［15，17］。

4 肽 類

4．1 血管加壓素 （vasopressin，AVP） 主要指由視上核神經(jīng)元分泌的一種肽類激素，通過作用于血管平滑肌上的Vla受體產(chǎn)生器官特異性的血管反應(yīng)，舒張大腦、肺血管和冠狀動(dòng)脈，顯著收縮骨骼肌和皮膚血管。腎上腺髓質(zhì)素 （adrenomedullin，ADM）具有調(diào)節(jié)免疫、代謝和血管活性的作用，有助于保持器官的血液供應(yīng)，還具有抗菌活性。膿毒癥患者體內(nèi)AVP和ADM水平明顯升高，反映機(jī)體反饋調(diào)節(jié)機(jī)制和免疫調(diào)節(jié)過程AVP和ADM生成后迅速從循環(huán)中清除，而其前體血管加壓素原（pro－AVP）、腎上腺髓質(zhì)素原（pro－ADM）具有更長的半衰期，在血漿中不會(huì)與血小板廣泛結(jié)合，易于測(cè)定。胡銘等［18］的研究結(jié)果顯示，pro－AVP和pro－ADM隨患者CAP嚴(yán)重程度分級(jí)提高而提高，可作為評(píng)估CAP嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)預(yù)后的新型生物標(biāo)志物。

4．2 腦鈉肽 血漿腦鈉肽作為臨床診斷急性心衰的標(biāo)志物已為大家所熟悉。近年來發(fā)現(xiàn)腦鈉肽在肺部感染、膿毒癥、休克以及急性呼吸窘迫綜合征時(shí)均可升高。研究發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎機(jī)械通氣組患者與一般治療組比較，APACHEⅡ評(píng)分、腦鈉肽水平顯著升高［19］。重癥肺炎早期由于肺通氣／血流發(fā)生障礙，可能通過一系列血管活性物質(zhì)作用于循環(huán)，致肺循環(huán)阻力增高，心臟負(fù)荷增加，腦鈉肽釋放增多，并且肺循環(huán)障礙出現(xiàn)越早，越提示預(yù)后不良。由此認(rèn)為腦鈉肽水平是評(píng)估患者需行機(jī)械通氣治療以及預(yù)測(cè)病死率的易操作且安全可靠的指標(biāo)。

4．3 和肽素 和肽素是精氨酸加壓素原羧基末端的一部分，精氨酸加壓素是反映下丘腦－垂體－腎上腺軸激活水平的敏感指標(biāo)，反映危重病嚴(yán)重程度及預(yù)后［20］。但是，精氨酸加壓素極不穩(wěn)定，半衰期短，易被清除，測(cè)量方法煩瑣。和肽素在血中長期保持穩(wěn)定，除經(jīng)腎臟排泄外，在體內(nèi)幾乎不降解，測(cè)定方法簡便，可作為精氨酸加壓素水平的替代物。有研究表明CAP患者血清和肽素處于高水平，并發(fā)ARDS患者血清和肽素水平明顯升高［21］。多因素分析顯示血清和肽素水平是CAP并發(fā)ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析顯示血清和肽素水平對(duì)CAP并發(fā)ARDS有顯著診斷價(jià)值，有較高的靈敏度和特異度。

5 其 他

5．1 血清磷 磷是 ATP酶和紅細(xì)胞2，3－二磷酸甘油酸的組成成分，涉及能量儲(chǔ)存轉(zhuǎn)運(yùn)和氧的運(yùn)輸。低磷血癥時(shí)，巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞吞噬能力和趨化能力降低；ATP生成減少，呼吸肌疲勞，跨膈壓降低，肺表面活性物質(zhì)生成減少，肺泡陷閉，進(jìn)一步加重呼吸衰竭；2，3－二磷酸甘油酸在紅細(xì)胞中的含量下降，致氧離曲線左移，造成組織缺氧。因此，嚴(yán)重低磷血癥患者病死率高。朱海英等［22］觀察了老年CAP患者的早期血磷水平，發(fā)現(xiàn)在一定程度上反映了患者病情嚴(yán)重程度、應(yīng)激狀態(tài)及臟器功能狀況，若及時(shí)糾正低磷血癥有助于改善預(yù)后。

5．2 乳酸 乳酸是葡萄糖無氧代謝的終產(chǎn)物，血漿乳酸濃度是反映外周組織灌注情況和細(xì)胞內(nèi)氧供的敏感標(biāo)志物，它的動(dòng)態(tài)變化能初步評(píng)估患者的預(yù)后［23］。重癥CAP均存在不同程度的組織灌注障礙和氧合障礙，在常規(guī)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)指標(biāo)改變前往往血乳酸水平已升高，早期乳酸清除率可以準(zhǔn)確及時(shí)地反映機(jī)體組織細(xì)胞的灌注和氧代謝情況，在早期預(yù)后評(píng)估中優(yōu)于PSI評(píng)分方法。王長遠(yuǎn)等［24］研究發(fā)現(xiàn)老年CAP患者入院6 h乳酸清除率≤10%的患者病死率明顯大于乳酸清除率＞10%的患者，6 h清除率≤10%時(shí)提示患者預(yù)后較差。但因組織乳酸入血具有延遲性以及血乳酸水平受肝腎功能的影響，在判斷預(yù)后時(shí)不宜作為獨(dú)立因素。

綜上所述，CAP是呼吸內(nèi)科常見病，重癥肺炎進(jìn)展快，極易導(dǎo)致膿毒癥、多器官功能障礙綜合征，病死率高。PSI和CURB－65評(píng)分評(píng)價(jià)CAP的嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)病死率固然精確，但操作煩瑣。血清學(xué)檢測(cè)簡便易行，可早期發(fā)現(xiàn)反映病情及預(yù)后的危險(xiǎn)因素，準(zhǔn)確評(píng)估病情嚴(yán)重程度，以便積極尋求早期干預(yù)措施，改善重癥肺炎患者的預(yù)后。

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