雷公藤聯(lián)合他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病的Meta分析

劉艷石,任 花,黃金娟,張寶柱,賈曉穎

(1.天津市寧河區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腎病科,天津 300000;2.天津市寧河中醫(yī)醫(yī)院針灸科,天津 300000)

特發(fā)性膜性腎病(IMN)又叫原發(fā)性膜性腎病,是排除繼發(fā)因素(如風(fēng)濕類疾病、病毒性肝炎、惡性腫瘤等)后的膜性腎病。近些年多地流行病學(xué)調(diào)查提示IMN 發(fā)病率正在逐漸增加,甚至有年輕化趨勢(shì)[1-2]。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)為臨床治療IMN 提供了指導(dǎo)性意見,其中他克莫司方案由于其具有僅需口服用藥使用方便,患者醫(yī)從性好的優(yōu)點(diǎn)在臨床得到了較為廣泛的應(yīng)用,但是該方案也存在復(fù)發(fā)率和治療費(fèi)用均較高的不足[3],國(guó)內(nèi)醫(yī)生一直為解決這個(gè)難題尋找解決方案。由于近幾十年雷公藤治療各類型腎炎取得了良好的臨床療效,積累了大量的臨床數(shù)據(jù),所以雷公藤聯(lián)合他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病成為國(guó)內(nèi)醫(yī)生的試探性選擇。本研究對(duì)雷公藤聯(lián)合他克莫司治療IMN的臨床報(bào)道進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略:中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù),英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索Pubmed、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意,檢索年限為建庫(kù)至2021年12月31日。中文檢索詞包括“雷公藤多甙”“雷公藤多苷”“雷公藤總苷”“雷公藤”;“他克莫司”;“特發(fā)性膜性腎病”“原發(fā)性膜性腎病”;“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)”“隨機(jī)對(duì)照研究”。英文檢索詞“Tripterygium glycosides”“Tripterygium wilfordii”“Tacrolimus”“Idiopathic Membranous Glomerulonephritis”。檢索方式為主題檢索與自由詞檢索相結(jié)合。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):①研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),可不受盲法限制。②研究對(duì)象:成人腎穿刺診斷為膜性腎病,并且排除風(fēng)濕類疾病、腫瘤、病毒感染等繼發(fā)因素。③干預(yù)措施:在基礎(chǔ)支持治療的基礎(chǔ)上,實(shí)驗(yàn)組免疫抑制劑給予雷公藤聯(lián)合他克莫司治療,對(duì)照組單純給予他克莫司治療。④結(jié)局指標(biāo):完全緩解率(24 h尿蛋白定量<0.3 g或尿蛋白/肌酐<300 mg/g的患者比率),總緩解率(24 h尿蛋白定量下降>50%的患者比率),24 h尿蛋白定量,血清白蛋白,血肌酐。

1.3文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):①非原發(fā)性膜性腎病。②研究對(duì)象<18周歲。③非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。④重復(fù)發(fā)表、實(shí)驗(yàn)時(shí)間<6個(gè)月、無(wú)法完整提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.4文獻(xiàn)的篩選和數(shù)據(jù)資料提取:應(yīng)用NoteExpress軟件查重檢索的文獻(xiàn),去除綜述、會(huì)議、畢業(yè)生論文等文章,然后進(jìn)行人工篩選,由兩名研究者獨(dú)立閱讀文章按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)選取文獻(xiàn),對(duì)于有分歧的文章引入第3個(gè)研究者商討決定文章取舍。提取資料內(nèi)容包括一般資料如文章標(biāo)題、作者、發(fā)表年限等,研究方法包括分組方法、干預(yù)措施等,觀察指標(biāo)包括完全緩解率、總有效率、24 h尿蛋白定量、不良事件等。

1.5納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià):在Review Manager軟件中采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)估,包括以下幾個(gè)方面:①隨機(jī)序列的生成偏倚;②分配隱藏偏倚;③實(shí)施偏倚;④測(cè)量偏倚;⑤隨訪偏倚;⑥報(bào)告偏倚;⑦其他偏倚。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)于二分類資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和 95% 可信區(qū)間(CI)表示,連續(xù)性資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及 95%CI表示。各組的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)評(píng)估:若P>0.1且I2<50%,表示研究間異質(zhì)性較小可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若P≤0.1或I2≥ 50%,則表明研究間異質(zhì)性明顯,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若P>0.1且I2>90%,表明研究間異質(zhì)性過大,不能進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索與篩選流程:檢索共獲取文獻(xiàn)55篇,通過NoteExpress軟件查重獲取文獻(xiàn)43篇,通過閱讀標(biāo)題摘要原文排除會(huì)議、學(xué)位論文、綜述等文章后獲取文獻(xiàn)35篇。閱讀全文按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)排除非隨機(jī)、數(shù)據(jù)不完整、研究對(duì)象為未成年人等后獲得文獻(xiàn)6篇,最終納入文獻(xiàn)6篇。

2.2納入文獻(xiàn)基本特征:本研究納入6篇文獻(xiàn)研究對(duì)象均為中國(guó)人群,報(bào)道的研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn),研究時(shí)間跨度為2010年1月～2018年9月。納入研究患者總數(shù)413例,其中試驗(yàn)組205例,對(duì)照組208例。在6個(gè)實(shí)驗(yàn)研究中,試驗(yàn)組免疫抑制劑均為雷公藤聯(lián)合他克莫司方案,對(duì)照組免疫抑制劑均為他克莫司方案,兩組均以激素治療為基礎(chǔ),療程為6～12個(gè)月。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3納入文獻(xiàn)的偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià):納入的6個(gè)研究均提及“隨機(jī)”字樣,其中2篇采用隨機(jī)數(shù)字表法,1篇采用奇偶隨機(jī)法,1篇采用簡(jiǎn)單隨機(jī)法,2篇未提及具體隨機(jī)方法。6個(gè)研究均未提及盲法,但研究數(shù)據(jù)完整,未提及是否有選擇性報(bào)告及其他偏倚,具體可見圖1。

圖1 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1完全緩解率:納入研究6項(xiàng),試驗(yàn)組205例,對(duì)照組208例,各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.69,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型[RR=2.02,95%CI=(1.57,2.59),P<0.01],提示試驗(yàn)組的完全緩解率顯著優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)果見圖2。

圖2 完全緩解率比較森林圖

2.4.2總緩解率:納入研究6項(xiàng),試驗(yàn)組205例,對(duì)照組208例,各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.51,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型[RR=1.28,95%CI=(1.15,1.41),P<0.01],提示試驗(yàn)組的總緩解率顯著優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)果見圖3。

圖3 總緩解率比較森林圖

2.4.3不良反應(yīng)發(fā)生率:納入研究5項(xiàng),試驗(yàn)組159例,對(duì)照組162例,各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.32,I2=14%),采用固定效應(yīng)模型[RR=1.01,95%CI=(0.54,1.91),P=0.97]提示試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見圖4。

圖4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較森林圖

2.4.424 h尿蛋白:納入研究6項(xiàng),試驗(yàn)組205例,對(duì)照組208例,各研究間存在異質(zhì)性(P=0.001,I2=75%),尚在可接受范圍內(nèi)采用隨機(jī)效應(yīng)模型[MD=-1.19,95%CI=(-1.37,-1.00),P<0.01],提示試驗(yàn)組24 h尿蛋白定量下降優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見圖5。

圖5 24 h尿蛋白比較森林圖

2.4.5血漿白蛋白:納入研究3項(xiàng),試驗(yàn)組112例,對(duì)照組115例,各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.30,I2=16%),采用固定效應(yīng)模型[MD=4.94,95%CI=(4.12,5.76),P<0.01],試驗(yàn)組血漿白蛋白高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見圖6。

圖6 血漿蛋白比較森林圖

2.4.6血肌酐:納入研究5項(xiàng),試驗(yàn)組173例,對(duì)照組176例,各研究間存在異質(zhì)性(P<0.01,I2=90%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型[MD=-2.18,95%CI=(-10.54,6.18),P=0.61],兩組血肌酐比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見圖7。

圖7 血肌酐比較森林圖

3 討論

近些年的研究表明IMN是一種自身免疫性疾病,自身抗體與足細(xì)胞上的靶抗原結(jié)合,在基底膜外側(cè)形成原位免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體,誘發(fā)炎癥反應(yīng)從而引起足細(xì)胞損傷導(dǎo)致尿蛋白[9],病理特點(diǎn)表現(xiàn)為腎小球基底膜外臟層上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物形成,同時(shí)伴腎小球基底膜彌漫性增厚[10]。免疫病理學(xué)檢查呈現(xiàn)IgG和補(bǔ)體C3沿腎小球毛細(xì)血管細(xì)顆粒狀、高強(qiáng)度沉積[11]。隨著研究的深入目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種靶抗原,如中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)、M-型磷脂酶A2受體(PLA2R)、血小板反應(yīng)蛋白7A域(THSD7A)等。目前針對(duì)PLA2R抗體的檢測(cè)已在臨床上得到廣泛應(yīng)用,該抗體水平與蛋白尿的嚴(yán)重程度相關(guān),持續(xù)的高滴度抗體常提示難以緩解的蛋白尿[12],所以通過免疫抑制治療控制和阻斷IMN相關(guān)抗體的生產(chǎn)是治療IMN的關(guān)鍵。

目前國(guó)際腎臟病改善組織(KDIGO)給出的免疫抑制方案中,他克莫司在臨床得到了廣泛應(yīng)用,他克莫司通過抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性發(fā)揮免疫抑制作用,可直接抑制T細(xì)胞活化及IL-2等細(xì)胞因子的合成,而且還可以通過干預(yù)樹突細(xì)胞的成熟及其抗原呈遞等功能間接發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用[13]。雖然他克莫司具有很好的免疫抑制作用,但仍有部分患者出現(xiàn)緩解不良和易復(fù)發(fā)等現(xiàn)象,所以多靶點(diǎn)免疫抑制治療成為難治性腎病綜合征的選擇。在中國(guó)臨床得到廣泛應(yīng)用的雷公藤具有很強(qiáng)的免疫抑制作用,其機(jī)制主要是通過抑制T細(xì)胞活化及誘導(dǎo)其凋亡、誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞(DC)凋亡、抑制DC成熟和抗原提呈功能等多種方式實(shí)現(xiàn)[14]。他克莫司和雷公藤兩者免疫抑制的作用靶點(diǎn)和機(jī)理不同,聯(lián)合應(yīng)用起到多靶點(diǎn)免疫抑制目的,本Meta分析也證實(shí)兩者聯(lián)合應(yīng)用具有更加的臨床療效,而且不良反應(yīng)沒有明顯差異。

本Meta分析還存在以下幾點(diǎn)不足之處:①納入的6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究病例數(shù)均較少,且均為國(guó)內(nèi)病例。②納入文獻(xiàn)均未提及分配方式及盲法情況,產(chǎn)生偏移的可能性較大。③完全緩解的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)存在差異,但在可接受范圍內(nèi)。④由于血漿白蛋白和血肌酐存在組間差異較大,沒有納入全部文獻(xiàn)做Meta分析。

綜上所述,本研究顯示雷公藤聯(lián)合他克莫司多靶點(diǎn)治療IMN的臨床緩解率更高的結(jié)論,而且不良反應(yīng)并沒有增加,對(duì)于難治性IMN可參考應(yīng)用,為臨床治療提供了更多的解決方案。同時(shí)有待于臨床數(shù)據(jù)的不斷匯總和高質(zhì)量的臨床研究出現(xiàn),為他克莫司聯(lián)合雷公藤的多靶點(diǎn)治療IMN提供更多的證據(jù)支持。