利伐沙班治療高齡非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征療效觀察

紀(jì) 磊，貢郡利，宋 剛，陳 磊，李旭東

(長(zhǎng)春市中心醫(yī)院，長(zhǎng)春130051)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，發(fā)病急，病情危重，病死率高。動(dòng)脈硬化斑塊破裂繼發(fā)血小板活化及凝血瀑布激活從而促進(jìn)血栓形成是其主要病理機(jī)制。高齡ACS患者應(yīng)用雙重抗血小板及抗凝聯(lián)合治療出血風(fēng)險(xiǎn)增加，而出血是死亡、心肌梗死(MI)和卒中的危險(xiǎn)因素。利伐沙班是一種新型口服Xa因子抑制劑，廣泛應(yīng)用于防治靜脈血栓形成。本研究觀察利伐沙班(拜瑞妥)治療高齡非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTEACS)患者的臨床效果，并評(píng)價(jià)其安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年6月～2013年8月在長(zhǎng)春市中心醫(yī)院心內(nèi)二科住院的高齡(≥75歲)NSTEACS患者82例，診斷標(biāo)準(zhǔn)按《2012年ACCF/AHA不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南更新》。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)本藥有過(guò)敏史或有嚴(yán)重不良反應(yīng)史;②肌酐清除率＜30 mL/min;③活動(dòng)性出血;④?chē)?yán)重未控制的高血壓［收縮壓＞200 mm-Hg和(或)舒張壓＞120 mmHg］;⑤過(guò)去1個(gè)月內(nèi)有缺血性卒中及1 a內(nèi)有出血性卒中病史;⑥血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤病史。隨機(jī)分為利伐沙班組42例和對(duì)照組40例，利伐沙班組男22例、女20例，年齡(79.8±3.5)歲，高血壓33 例、血脂異常25 例、糖尿病16例、吸煙15例;對(duì)照組男24例、女16例，年齡(79.7±3.1)歲，高血壓28 例、血脂異常27 例、糖尿病12例、吸煙18例。兩組年齡、性別及危險(xiǎn)因素包括高血壓、血脂異常、糖尿病、吸煙等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均給予規(guī)范的抗心肌缺血藥物治療(拜阿司匹靈100 mg/d、波立維75 mg/d、立普妥20 mg/d、異樂(lè)定50 mg/d)，利伐沙班組加服利伐沙班(拜瑞妥)2.5 mg/次，2次/d，平均療程9.7 d;對(duì)照組給予依諾肝素1 mg/(kg·d)，分兩次皮下注射，平均療程5.8 d。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①療效指標(biāo):觀察治療后30 d兩組主要不良心臟事件的發(fā)生情況(包括心血管死亡、再發(fā)心肌梗死、再發(fā)心絞痛、急診血運(yùn)重建);②安全性指標(biāo):出血事件(包括嚴(yán)重及輕微出血事件，其中嚴(yán)重出血事件指危及生命的或需急性輸血的出血事件，包括腦出血、嘔血、血尿＞+++、便血＞+++;輕度出血事件指不危及生命，不需特殊治療的出血事件，包括皮下淤斑、鼻衄、牙齦出血、血尿＜+++、便血＜+++)。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組主要心血管事件比較 利伐沙班組心血管死亡0例、再發(fā)心肌梗死1例、再發(fā)心絞痛6例、急診血運(yùn)重建1例，主要心血管事件發(fā)生率19.05%(8/42)，對(duì)照組分別為 0、1、5、1 例和 17.50%(7/40)，P ＞0.05。

2.2 兩組安全性比較 利伐沙班組發(fā)生嚴(yán)重出血事件(嘔血)1例、輕度出血事件3例(牙齦出血1例、血尿＜+++2例)，出血事件發(fā)生率9.52%(4/42)，對(duì)照組分別為1例(消化道大出血)、5例(皮下淤斑1例、牙齦出血2例、血尿＜+++2例)和15.00%(6/40)，P ＞0.05。兩組治療前后凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、肝功能、腎功能比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均 ＞0.05)。

3 討論

目前，針對(duì)ACS的治療策略主要包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療開(kāi)通罪犯血管及藥物抗栓、穩(wěn)定斑塊等。老年冠心病患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，多臟器功能老化，接受PCI治療后病死率和手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較高［1］。目前，臨床上仍有絕大部分高齡ACS患者采用保守藥物治療控制病情。TIME研究［2］顯示，有癥狀的高齡ACS患者積極優(yōu)化藥物治療可使死亡、MI風(fēng)險(xiǎn)及主要不良心臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。ACS患者體內(nèi)抗凝及凝血機(jī)制紊亂，血液處于高凝狀態(tài)［3］。因此針對(duì)其病理生理機(jī)制，包括抑制血小板聚集、抗凝在內(nèi)的抗栓治療已經(jīng)成為ACS的重要防治策略［4］。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)治療指南中將抗凝治療推薦為ⅠA類(lèi)適應(yīng)證，需盡快在抗血小板治療的基礎(chǔ)上給予抗凝藥物。多種抗血小板藥物及抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用，在高齡ACS患者中因大大增加了各種出血并發(fā)癥而限制其應(yīng)用。多項(xiàng)研究表明，出血是ACS患者治療中最常見(jiàn)的并發(fā)癥，是ACS死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Mehran等［5］研究顯示，那些在30 d內(nèi)發(fā)生出血事件的ACS患者，1 a死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.5倍，而30 d內(nèi)發(fā)生 MI的患者1 a的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.1倍。Spencer等［6］研究表明，院內(nèi)發(fā)生出血并發(fā)癥的ACS患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.9倍。肝素與低分子肝素在抗凝治療過(guò)程中均有一定的嚴(yán)重出血現(xiàn)象［7］，因此臨床上需要療效確切、同時(shí)使用安全的新型抗凝藥物。

利伐沙班是新型的口服Xa因子抑制劑，其藥理機(jī)制為直接、高度選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性地抑制游離的與纖維蛋白結(jié)合的Xa因子活性以及凝血酶原活性，同時(shí)不需抗凝血酶Ⅲ的介導(dǎo)，從而在內(nèi)、外源性凝血途徑的交匯點(diǎn)干擾凝血瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在動(dòng)物模型中利伐沙班以劑量—依賴方式延長(zhǎng)活化部分PT和APTT［8］。利伐沙班對(duì)凝血酶沒(méi)有直接作用，但通過(guò)抑制Xa因子活性抑制凝血酶的形成，繼而抑制纖維蛋白的形成，從而抑制血栓的形成和擴(kuò)大［8，9］。利伐沙班已應(yīng)用于全髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓栓塞［10］及心房顫動(dòng)患者卒中和血栓栓塞事件的預(yù)防［11］，并取得了較好的療效及安全性。ATLAS ACS 2-MITI 51是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲的ACS二級(jí)預(yù)防的Ⅲ期臨床研究。該研究顯示，利伐沙班可顯著降低因ACS導(dǎo)致的死亡、MI及卒中的風(fēng)險(xiǎn)［12］;而且發(fā)現(xiàn)利伐沙班2.5 mg比5 mg劑量組顯示了更低的病死率及更少的出血并發(fā)癥［14］。我們前期研究通過(guò)對(duì)利伐沙班和依諾肝素在不穩(wěn)定心絞痛治療中的有效性和安全性分析中證實(shí)，利伐沙班與依諾肝素療效相似，出血事件兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但輕度出血發(fā)生率略低于依諾肝素［14］;提示利伐沙班在對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛抗凝療效上與指南推薦的依諾肝素相似，但安全性略高于依諾肝素。

綜上所述，利伐沙班口服給藥可減輕患者皮下注射的痛苦，使用方便，提示利伐沙班可作為高齡NSTEACS患者的一種兼顧療效與安全性的新型抗凝治療策略。由于本研究存在觀察樣本量較小及缺乏長(zhǎng)期隨訪的不足，有待今后更大樣本量及長(zhǎng)期隨訪繼續(xù)觀察評(píng)價(jià)。

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