阿爾茨海默病與術(shù)后認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

徐亞杰，鮑紅光

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院、南京市第一醫(yī)院，南京210006)

目前，阿爾茨海默病(AD)病因尚不明確，普遍認(rèn)為AD的發(fā)生與遺傳、免疫、感染、炎癥和突觸遞質(zhì)的改變有關(guān)。近年來(lái)研究表明，麻醉和手術(shù)可能會(huì)促進(jìn)AD的發(fā)?。?］，低腦灌注、應(yīng)激反應(yīng)等某些圍術(shù)期因素也可導(dǎo)致AD發(fā)生［2］。術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是指患者在麻醉及手術(shù)后持續(xù)存在的記憶力、抽象思維、定向力障礙，同時(shí)伴有社會(huì)活動(dòng)能力的減退，即術(shù)后人格、社交能力和技巧的變化。AD和POCD都有認(rèn)知功能障礙、記憶力減退和行為學(xué)改變等共同的臨床表現(xiàn)，二者的發(fā)病都隨年齡的增長(zhǎng)而增加，且有研究表明全麻藥物等圍術(shù)期因素可促進(jìn) AD 的發(fā)生或?qū)е?POCD［1，2］，AD 和 POCD 的發(fā)病機(jī)制可能存在“最后共同通路”。因此，本文將這兩種疾病可能的共同發(fā)病機(jī)制作一綜述。

1 基因與AD、POCD

1.1 β-淀粉樣前體蛋白(APP)基因 完整的APP基因上有α、β和γ三個(gè)酶切位點(diǎn)。正常人體內(nèi)大量APP經(jīng)α-分泌酶和γ-分泌酶途徑代謝，不產(chǎn)生β樣淀粉蛋白(Aβ);僅少量APP經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶途徑剪切，產(chǎn)生少量Aβ［3］。當(dāng)APP基因突變時(shí)，APP蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，經(jīng) β-分泌酶和 γ-分泌酶途徑代謝增加，產(chǎn)生大量Aβ。Aβ在大腦皮層異常聚集，具有神經(jīng)毒性，可引起一系列復(fù)雜的反應(yīng)，導(dǎo)致AD的發(fā)生［4］。研究證實(shí)，低血壓、低氧血癥、低碳酸血癥、手術(shù)創(chuàng)傷和應(yīng)激以及全身麻醉藥物等圍術(shù)期因素可通過(guò)影響Aβ的代謝過(guò)程從而導(dǎo)致POCD 的發(fā)生［5］。Liu 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，使用5%O2處理RGC-5細(xì)胞持續(xù)12、24和48 h，均能導(dǎo)致細(xì)胞培養(yǎng)基中APP mRNA和蛋白表達(dá)水平明顯增加，同時(shí)Aβ表達(dá)增加。Zhang等［7］研究發(fā)現(xiàn)，低氧會(huì)加重APP/PS1轉(zhuǎn)基因大鼠的認(rèn)知功能損害。此外，低氧還可通過(guò)抑制α-分泌酶及增強(qiáng)β-分泌酶活性使Aβ的生成增加。Xie等的研究發(fā)現(xiàn)，20 mmHg的CO2可通過(guò)激活caspase-3的活性，促進(jìn)Aβ的產(chǎn)生;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，低碳酸血癥和低氧血癥對(duì)激活caspase-3有協(xié)同作用。

1.2 載脂蛋白E(ApoE)基因 ApoE有三種等位基因的變異體 ε2、ε3和 ε4，其中 ApoEε4等位基因與AD的發(fā)病關(guān)系最為密切，且與發(fā)病年齡存在相關(guān)性，即ApoEε4等位基因高表達(dá)增加了AD早發(fā)可能。ApoEε4等位基因參與調(diào)節(jié)Aβ的生成，并影響神經(jīng)元對(duì)Aβ的清除，促進(jìn)Aβ的形成和沉積，促進(jìn)老年斑生成。ApoEε4還可以通過(guò)與Tau蛋白的過(guò)度磷酸化促進(jìn)患者腦內(nèi)炎癥因子和蛋白分子釋放等途徑，從而促進(jìn) AD 的發(fā)生［8］。而 ApoEε2 和ApoEε3等位基因表達(dá)增加則會(huì)降低AD的發(fā)病危險(xiǎn)性，ApoEε3與 Aβ結(jié)合，促進(jìn)Aβ清除進(jìn)而抑制Aβ沉積。POCD的發(fā)生與ApoE等位基因也存在一定聯(lián)系。臨床研究提示ε4等位基因表達(dá)的增加與老年癡呆的發(fā)生有關(guān)，故近年來(lái)有學(xué)者認(rèn)為ApoE是POCD的易感基因。Tardiff等研究表明，ApoEε4等位基因與心肺轉(zhuǎn)流術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有關(guān)。Lelis等研究表明，ApoEε4等位基因與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后POCD的發(fā)生有關(guān)。然而，McDonagh等［9］研究表明，攜帶ApoEε4等位基因與未攜帶ApoEε4等位基因的患者相比，POCD的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 早老素(PS)基因 PS基因是近年來(lái)研究PD發(fā)病機(jī)制的熱門(mén)基因之一，其編碼基因?yàn)槲挥?4號(hào)染色體的PS1和位于1號(hào)染色體的PS2。研究發(fā)現(xiàn)，顯性遺傳性家族性AD的發(fā)生大多與PS突變有關(guān)［10］。突變的PS基因表達(dá)產(chǎn)物的C末端蛋白水解酶參與APP的水解過(guò)程，導(dǎo)致Aβ異常聚集，促進(jìn)AD發(fā)生。此外有研究報(bào)道，PS可通過(guò)干擾細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)，增加細(xì)胞對(duì)損傷的敏感性，使神經(jīng)元受損凋亡，導(dǎo)致AD發(fā)生。PS基因表達(dá)亦與POCD相關(guān)。Wang等［11］研究提示，存在認(rèn)知功能障礙的大鼠大腦皮層及海馬組織中Aβ及PS含量增加;Carlos等研究認(rèn)為，PS基因在突觸可塑性及學(xué)習(xí)記憶方面有重要作用，PS基因突變?cè)斐纱笫笳J(rèn)知功能損害，導(dǎo)致POCD的發(fā)生。

2 突觸假說(shuō)與AD、POCD

目前的研究發(fā)現(xiàn)，海馬神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)可塑性的改變及突觸丟失現(xiàn)象在AD的病理過(guò)程中起著重要的作用，可能是AD患者學(xué)習(xí)記憶障礙的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。AD早期，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的突觸結(jié)構(gòu)可通過(guò)增加突觸面積的方式發(fā)揮代償作用;隨著病情的發(fā)展，當(dāng)單純?cè)黾油挥|面積已不能完全代償由于突觸丟失引起的功能缺陷時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致突觸數(shù)量的減少。突觸囊泡的回收內(nèi)吞對(duì)維持突觸正常傳遞具有重要意義，網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)突觸囊泡內(nèi)吞過(guò)程。AD患者腦組織中網(wǎng)格蛋白的調(diào)控蛋白如:synaptotagmin、動(dòng)力蛋白、銜接蛋白2等表達(dá)明顯降低，影響突觸囊泡回收內(nèi)吞過(guò)程，使得遞質(zhì)傳遞發(fā)生障礙，導(dǎo)致AD發(fā)生。POCD的發(fā)生與突觸可塑性的改變也有關(guān)系。Ding等［12］研究表明，脾切除引起的手術(shù)損傷及氯胺酮麻醉會(huì)導(dǎo)致高齡大鼠發(fā)生POCD，其機(jī)制可能與改變海馬組織突觸可塑性有關(guān)。七氟烷可通過(guò)抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)發(fā)揮麻醉效應(yīng)，抑制海馬突觸效應(yīng)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。Gong等［13］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，七氟烷可導(dǎo)致高齡大鼠術(shù)后學(xué)習(xí)和記憶功能的損害，這可能與七氟烷改變了大鼠突觸的形態(tài)有關(guān)。

腦內(nèi)乙酰膽堿(Ach)水平與POCD的發(fā)生密切相關(guān)。東莨菪堿作為一種常用的術(shù)前用藥，可降低患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Ach水平，影響患者術(shù)后認(rèn)知功能。此外，某些全身麻醉藥物也可以通過(guò)影響體內(nèi)Ach水平從而影響認(rèn)知功能。Wang等［14］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，異氟烷可以降低大鼠腦組織中Ach水平，從而嚴(yán)重?fù)p害大鼠的學(xué)習(xí)和記憶功能。另有研究發(fā)現(xiàn)，七氟烷可通過(guò)阻斷突觸后膽堿能神經(jīng)元的突觸傳遞及抑制海馬突觸效應(yīng)的LTP，導(dǎo)致POCD，表現(xiàn)出學(xué)習(xí)和記憶障礙［15］。

3 炎癥因素與AD、POCD

炎癥反應(yīng)在AD的病變過(guò)程起著促進(jìn)作用。Jiang等［16］研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液中TNF及其受體表達(dá)的增高可導(dǎo)致AD患者輕微的認(rèn)知功能損害。Androsova等［17］研究表明，AD患者血漿 IL-6水平增高，且其可促進(jìn)C-反應(yīng)蛋白(CRP)生成增加。CRP是一種敏感的非特異性炎癥標(biāo)志物，近年來(lái)的研究證實(shí)CRP直接參與了炎癥相關(guān)性疾病的發(fā)病過(guò)程，是強(qiáng)有力的危險(xiǎn)因子和預(yù)測(cè)因子。Zaciragic等研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，臨床診斷為疑似AD患者血清中CRP的濃度顯著增高。O’Bryant等［18］另一項(xiàng)針對(duì)192例診斷為疑似AD患者的研究表明，患者血清中CRP水平的高低與癡呆嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。此外，NF-κB、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ等介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)均參與了AD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)過(guò)程，對(duì)AD中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的損傷及退行性變有重要作用。

POCD的發(fā)生與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。外科手術(shù)是一種經(jīng)典的應(yīng)激反應(yīng)，可激活外周天然免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子及炎癥相關(guān)介質(zhì)的釋放，這些細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)可通過(guò)直接或間接途徑，如神經(jīng)傳達(dá)、血腦屏障等進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)［19］。Hovens等［20］研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)會(huì)導(dǎo)致老年大鼠血漿中IL-6水平的增高，并導(dǎo)致大鼠術(shù)后長(zhǎng)時(shí)程的行為學(xué)改變，其機(jī)制可能與手術(shù)導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥免疫應(yīng)答有關(guān)。

4 吸入麻醉藥物與AD、POCD

吸入麻醉藥物與AD的發(fā)生有關(guān)。Liu等［21］一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、平行對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn)單純吸入七氟烷麻醉患者腦脊液中Aβ42水平及Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白的水平顯著升高，患者表現(xiàn)為遺忘性的輕度認(rèn)知功能障礙，是 AD發(fā)病的早期表現(xiàn)。Dong［22］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，吸入異氟烷可激活大鼠體內(nèi)的半胱天冬酶活性，從而促進(jìn)大鼠腦組織中Aβ的沉積，導(dǎo)致大鼠腦組織Tau蛋白磷酸化增加，從而促進(jìn)大鼠發(fā)生AD。Perucho等［23］應(yīng)用異氟烷重復(fù)吸入麻醉發(fā)現(xiàn)AD轉(zhuǎn)基因大鼠海馬神經(jīng)元凋亡增加，腦組織中Aβ表達(dá)水平增加，Aβ的聚集增加，呈現(xiàn)AD病理改變。

POCD與吸入麻醉藥物的關(guān)系逐漸得到證實(shí)。Rohan等研究發(fā)現(xiàn)，七氟烷可能會(huì)增加老年患者宮腔鏡檢或膀胱鏡檢術(shù)后24 h POCD的發(fā)生率。Delphin等［24］針對(duì)101例行冠脈旁路移植術(shù)的老年患者的研究發(fā)現(xiàn)，七氟烷和異氟烷吸入麻醉均可導(dǎo)致POCD，但是七氟烷對(duì)認(rèn)知功能的損害相對(duì)較輕。吸入麻醉藥物可通過(guò)激活GABA受體，抑制NMDA受體發(fā)揮中樞性麻醉作用，而吸入麻醉藥物導(dǎo)致POCD的機(jī)制也可能與GABA受體和NMDA受體有關(guān)。Zurek等［25］研究發(fā)現(xiàn)，異氟烷和七氟烷對(duì)α5GABA受體基因敲除大鼠術(shù)后認(rèn)知功能的損害輕于野生型大鼠。Mawhinney等［26］研究發(fā)現(xiàn)，吸入1.8%的異氟烷和70%的氧化亞氮麻醉可上調(diào)術(shù)后大鼠海馬和大腦皮質(zhì)中NMDA受體2型亞單位的表達(dá)，從而破壞了大鼠腦組織中NMDA受體介導(dǎo)的信號(hào)通路，導(dǎo)致大鼠發(fā)生POCD。吸入麻醉藥物亦可直接啟動(dòng)內(nèi)源性或者外源性的細(xì)胞凋亡程序影響認(rèn)知功能。Zou等［27］研究發(fā)現(xiàn)，異氟烷可導(dǎo)致恒河猴神經(jīng)元的凋亡，導(dǎo)致POCD的發(fā)生。

5 代謝綜合征與AD、POCD

研究報(bào)道，代謝綜合征(MS)患者往往伴有認(rèn)知功能的下降，且發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)性較健康對(duì)照組明顯升高。MS可通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)、影響Aβ聚集、Tau蛋白的異常磷酸化和誘發(fā)免疫炎癥反應(yīng)等機(jī)制促進(jìn)AD的發(fā)生［28］，且MS患者常合并有腦動(dòng)脈粥樣硬化、狹窄甚至閉塞，使得腦細(xì)胞缺血缺氧，神經(jīng)元興奮性降低，導(dǎo)致記憶和學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能喪失。血腦屏障功能異常是MS又一常見(jiàn)病理學(xué)改變，血腦屏障通透性增加使得血液中的某些物質(zhì)更容易透過(guò)血腦屏障，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致AD發(fā)生。新近研究發(fā)現(xiàn)，MS時(shí)腎素—血管緊張素系統(tǒng)被激活，有研究發(fā)現(xiàn)小鼠腦組織中血管緊張素Ⅱ的水平增高會(huì)影響小鼠的記憶功能，也有大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊縮素受體阻斷劑可以預(yù)防AD的發(fā)生［29］。

MS與POCD的發(fā)生密切相關(guān)。Hudetz等［30］針對(duì)60例非心臟手術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前合并MS術(shù)后POCD的發(fā)生率明顯高于正常對(duì)照組。Hudetz等［31］另一項(xiàng)針對(duì)體外循環(huán)下行心臟手術(shù)患者的研究表明，術(shù)前合并有MS的患者術(shù)后短期POCD的發(fā)生率明顯高于正常對(duì)照組，這都提示POCD的發(fā)生可能與MS有關(guān)。Kadoi等［32］研究表明，MS患者CABG術(shù)后發(fā)生短期POCD可能與受損的腦血管對(duì)CO2的反應(yīng)性降低有關(guān)。MS患者術(shù)前常并存腦動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈粥樣斑塊及硬化，當(dāng)術(shù)中突然出現(xiàn)血壓下降時(shí)，更容易造成腦組織的低灌注，導(dǎo)致POCD的發(fā)生。

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