甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶治療Graves甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥療效比較

馬玉琴，馬冬梅，汪春雷，范景麗，張海燕

(山東省地方病防治研究所，濟(jì)南250014)

甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥(簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢)以Graves病甲亢最多見(jiàn)，占全部甲亢患者的80%～85%［1］。甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶均為臨床治療Graves病甲亢的常用藥物，但總體上首選甲巰咪唑治療的患者更多。2003年初國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑停產(chǎn)，進(jìn)口甲巰咪唑緊缺，部分長(zhǎng)期采用甲巰咪唑治療的患者不得不換用丙硫氧嘧啶治療。為此，本研究對(duì)兩種藥物治療Graves甲亢的臨床療效進(jìn)行了觀察。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年1月～2014年6月在本中心就診的甲亢患者100例，男24例、女76例，平均年齡(33±12)歲。入選條件:①初診患者，甲亢癥狀體征典型，結(jié)合血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果，依據(jù)《內(nèi)科學(xué)》第6版［2］甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)可明確診斷為Graves甲亢;②甲狀腺Ⅱ度腫大;③心率在100次/min以上;④愿意遵醫(yī)囑服藥并按時(shí)復(fù)診。100例按就診順序編號(hào)，隨機(jī)分為甲巰咪唑治療(A組)、丙硫氧嘧啶治療(B組)各50例，兩組性別、年齡、臨床癥狀、體征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 依據(jù)《內(nèi)科學(xué)》第6版［2］的規(guī)定，甲巰咪唑5 mg與丙硫氧嘧啶50 mg藥物劑量相當(dāng)。A組服用甲巰咪唑10 mg/次，3次/d，連服30 d;后減量為10 mg/次，2次/d，連服15 d;然后減量為15 mg/次，1次/d，連服45 d。B組服用丙硫氧嘧啶100 mg/次，3 次/d，連服30 d;后減量為100 mg/次，2 次/d，連服15 d;然后減量為50mg/次，3次/d，連服45 d。兩組均輔以β-受體阻滯劑及升白細(xì)胞藥物治療，必要時(shí)保肝治療，此用藥種類(lèi)及方法相同。治療過(guò)程中，A組共有3例患者中途退出本研究，1例因藥物過(guò)敏，2例因故未能及時(shí)復(fù)診;B組有1例患者因肝功能損害改用放射性碘治療退出本研究。

1.2.2 檢測(cè)方法 100例患者治療前、治療過(guò)程中第45天、第90天采血化驗(yàn)血清促甲狀腺素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素受體抗體(TRAb)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)。血清 TSH、FT3、FT4、TPOAb 檢測(cè)試劑盒均由濰坊3V生物工程集團(tuán)有限公司提供，前者為免疫放射法，后三者為放射免疫法。TRAb檢測(cè)采用放射受體分析法，進(jìn)口試劑盒由天津協(xié)和醫(yī)藥科技集團(tuán)有限公司提供。正常參考值范圍:FT3(3.19～9.15)pmol/L、FT4(9.11～25.47)pmol/L、TSH(0.3～5.0)μIU/mL、TPOAb ＜40 IU/mL、TRAb ＜5 U/L。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組用藥前甲狀腺血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)比較 見(jiàn) 表1。

表1 兩組用藥前甲狀腺血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組用藥前甲狀腺血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)比較(±s)

組別 n TSH(μIU/mL) FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) TRAb(U/L) TPOAb(IU/mL)A 組 47 0.11 ±0.323 34.62 ±10.147 94.49 ±16.337 106.76 ±98.612 544.55 ±435.271 B 組 49 0.09 ±0.141 34.95 ± 8.313 95.29 ±16.213 108.99 ±92.309 536.55 ±475.785 t 0.508 -0.177 -0.242 -0.103 0.068 P(雙側(cè))0.613 0.860 0.809 0.918 0.946

2.2 兩組用藥后甲狀腺血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)比較 治療第45天、第90天后與治療前比較，兩組 TSH、FT3、FT4、TRAb、TPOAb 水平均降低(P 均 ＜0.05)。見(jiàn)表2、表3。

表2 兩組用藥第45天甲狀腺血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)(±s)

表2 兩組用藥第45天甲狀腺血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)(±s)

組別 n TSH(μIU/mL) FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) TRAb(U/L) TPOAb(IU/mL)A 組 47 0.15 ±0.270 13.16 ±4.698 31.93 ±6.821 78.79±63.965 447.36 ±432.352 B 組 49 0.06 ±0.109 16.57 ±4.637 40.24 ±6.759 81.41 ±57.079 412.32 ±418.273 t 2.028 -3.570 -5.989 -0.211 0.402 P(雙側(cè))0.047 0.001 0.000 0.833 0.689

表3 兩組用藥第90天甲狀腺血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)(±s)

表3 兩組用藥第90天甲狀腺血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)(±s)

組別 n TSH(μIU/mL) FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) TRAb(U/L) TPOAb(IU/mL)A 組 47 1.43 ±1.777 7.78 ±4.359 19.35 ±4.670 37.47 ±23.886 341.39 ±361.565 B 組 49 0.61 ±1.120 10.63 ±4.904 27.02 ±9.287 39.41 ±24.039 333.90 ±357.629 t 2.716 -3.001 -5.132 -0.396 0.102 P(雙側(cè))0.008 0.003 0.000 0.693 0.919

3 討論

Graves甲亢是一種較為常見(jiàn)的自身免疫性疾病，有藥物、手術(shù)、放射性碘治療等多種治療方法，目前在我國(guó)應(yīng)用最廣泛的還是抗甲狀腺藥物(硫脲咪唑類(lèi))治療。最常用的藥物為甲巰咪唑與丙基硫氧嘧啶，二者主要通過(guò)抑制甲狀腺內(nèi)的過(guò)氧化酶系統(tǒng)，阻斷濃集在甲狀腺的離子碘氧化成活性碘，從而使酪氨酸不能被碘化，同時(shí)阻礙碘化酪氨酸的縮合繼而抑制甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸的合成，發(fā)揮抗甲狀腺作用。

甲巰咪唑與丙基硫氧嘧啶的基本作用機(jī)理相同，甲巰咪唑5 mg與丙硫氧嘧啶50 mg藥物劑量相當(dāng)。但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，劑量相當(dāng)?shù)募讕€咪唑與丙基硫氧嘧啶在臨床運(yùn)用于甲亢患者時(shí)療效不盡相同。Nakamura等［3］研究報(bào)道，Graves病患者治療 12 周時(shí)甲巰咪唑30 mg/d的療效顯著優(yōu)于丙基硫氧嘧啶300 mg/d(96.5%vs 78.3%，P=0.001);黎濤［4］研究也認(rèn)為，甲巰咪唑的治療效果要優(yōu)于丙硫氧嘧啶。本研究結(jié)果也顯示用藥第45天和用藥第90天時(shí)甲巰咪唑的療效均顯著優(yōu)于丙硫氧嘧啶，考慮兩種藥物療效的差異主要與二者藥代動(dòng)力學(xué)不同有關(guān)。甲巰咪唑口服后由胃腸道迅速吸收，吸收率70%～80%，生效快，代謝慢，血漿半衰期為6～13 h，30 mg可持續(xù)作用24 h以上;丙硫氧嘧啶60%在肝內(nèi)代謝，血漿半衰期為2 h，100 mg可持續(xù)作用2～3 h，500 mg可維持6～8 h［5］。由此可見(jiàn)甲巰咪唑在機(jī)體內(nèi)的藥物作用持續(xù)性顯著優(yōu)于丙硫氧嘧啶。其次，可能與甲巰咪唑含有巰基有關(guān)。有研究［6］發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的Graves甲亢患者的血清脂質(zhì)過(guò)氧化活性增強(qiáng)，血漿巰基和巰基裂解物水平下降，細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶活性增加，而細(xì)胞外的自由基清除系統(tǒng)活性不足，用甲巰咪唑治療可逆轉(zhuǎn)這些異常。此外，還可能與丙硫氧嘧啶的分子量較大有關(guān)。丙硫氧嘧啶相對(duì)分子量為170.24，而甲巰咪唑僅為114.16。分子量大可使丙硫氧嘧啶不易通過(guò)胎盤(pán)組織，在母乳中濃度也很低，這是其優(yōu)點(diǎn);但同時(shí)也因此影響到其在機(jī)體內(nèi)的吸收及通過(guò)甲狀腺濾泡細(xì)胞膜發(fā)揮作用。雖然大劑量的丙硫氧嘧啶還有抑制甲狀腺和外周組織中脫碘酶的活性，降低甲狀腺素向三碘甲狀腺原氨酸的轉(zhuǎn)化，使血中三碘甲狀腺原氨酸減少，也不能完全抵消因血漿半衰期短、分子量大等產(chǎn)生的影響。

硫脲咪唑類(lèi)藥物具有一定的免疫抑制作用，可以抑制B淋巴細(xì)胞合成抗體，降低血循環(huán)中甲狀腺刺激性抗體的水平，使抑制性T細(xì)胞功能恢復(fù)正常［7］;還可以減少甲狀腺特異性抗原的釋放，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞Fas配體的表達(dá)，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，使患者的TRAb水平和黏附分子水平下降［8］。本研究結(jié)果也顯示，兩組用藥前、用藥第45天、用藥第90天TRAb均值水平呈現(xiàn)依次降低，TPOAb也有一定程度的下降，而且兩組間無(wú)顯著性差異，說(shuō)明甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶均具有一定的免疫抑制作用。表3顯示第90天時(shí)兩組TRAb、TPOAb仍高于正常范圍，表明此類(lèi)藥物的免疫抑制作用較弱，自身免疫異常的恢復(fù)滯后于甲狀腺激素水平的恢復(fù)。應(yīng)用硫脲咪唑類(lèi)藥物治療甲亢復(fù)發(fā)率較高，可能與其尚不能完全糾正自身免疫異常有關(guān)。

2011年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)發(fā)布的《甲亢和其他原因引起的甲狀腺毒癥診治指南》［9］指出，在Graves病的抗甲狀腺藥物治療中，除妊娠前3個(gè)月、甲狀腺危象、對(duì)甲巰咪唑治療反應(yīng)差且拒絕行放射碘或手術(shù)治療等情況外，均應(yīng)選擇甲巰咪唑進(jìn)行抗甲亢治療。此指南雖然主要是出于甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶的不良反應(yīng)考慮，但從二者臨床療效差異及藥代動(dòng)力學(xué)差異考慮，也支持此觀點(diǎn)。

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