糖尿病心肌病的藥物治療研究進(jìn)展

席曉慧，王福文，牟艷玲

(1山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，濟(jì)南250062;2濟(jì)南大學(xué)、山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院)

糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病性心臟病的特異性病變，是糖尿病(DM)心血管并發(fā)癥的重要組成部分，也是DM患者死亡的主要原因?，F(xiàn)已公認(rèn)，DCM是一個(gè)獨(dú)立的原發(fā)病，其發(fā)病不依賴于高血壓、冠心病和其他已知心臟疾病。DCM早期的主要表現(xiàn)為心肌肥大和舒張功能不全，隨后出現(xiàn)心室壁變厚、心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化，晚期主要為收縮功能不全，容易并發(fā)心律失常、心力衰竭，甚至猝死［1］。目前認(rèn)為，糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗(IR)、細(xì)胞內(nèi)鈣平衡異常、腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活化、內(nèi)皮功能紊亂等可能引起DCM，某些炎癥因子和脂肪因子在DCM發(fā)病中也起重要作用［2］。DCM發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無特效的治療方案，其治療藥物主要包括口服降糖藥、β受體拮抗劑、作用于RAAS的藥物、鈣拮抗劑與鈣蛋白酶拮抗劑、調(diào)脂藥等，傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療DCM也有一定療效?，F(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)對DCM的藥物治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 口服降糖藥

高血糖是DCM的關(guān)鍵始動(dòng)因素，其可使游離脂肪酸(FFA)和活性氧中間體(ROS)水平升高，促進(jìn)氧化應(yīng)激;慢性高血糖可通過多種機(jī)制導(dǎo)致心肌損害，包括心功能障礙、心肌細(xì)胞凋亡、內(nèi)皮功能障礙等?？诜堤撬幠艽龠M(jìn)胰島素分泌，改善IR，促進(jìn)組織對葡萄糖的利用，預(yù)防DCM發(fā)生和降低及其嚴(yán)重程度。常用的口服降糖藥有磺酰脲類(SUs)、雙胍類、胰島素增敏藥、二肽基肽酶4(DPP4)抑制劑及非磺酰脲類促胰島素分泌劑等。

二甲雙胍現(xiàn)已成為各國指南共同推薦治療T2DM的首選藥物，其通過激活磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)發(fā)揮藥理作用。許多研究表明，AMPK可調(diào)節(jié)糖脂的能量代謝，促進(jìn)NO合成，改善IR，抑制心肌細(xì)胞凋亡，減輕心肌纖維化，起到保護(hù)心臟的作用［3］。噻唑烷酮類化合物(TZDs)能直接降低IR，改善胰島β細(xì)胞功能和胰島素敏感性，其代表藥物吡格列酮對T2DM患者的心血管并發(fā)癥有明顯療效，但其可能增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)［4］，不適用于DCM的防治。二甲雙胍和TZDs都是胰島素增敏劑，與二甲雙胍單藥相比，聯(lián)用吡格列酮和二甲雙胍能更好地改善T2DM患者的胰島素敏感性。

ATP敏感K+通道(KATP)在心臟功能中至關(guān)重要，SUs藥物可引起KATP通道關(guān)閉，加重心肌損傷;迄今為止，對第一、二代SUs與心血管風(fēng)險(xiǎn)的研究從未停歇，但爭議不斷。格列美脲為第三代SUs，具有胰島素增敏作用，能減輕IR，誘導(dǎo)NO形成，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，且一些基礎(chǔ)研究及回顧性研究尚未表明其有心血管危害，安全性較高［5］。瑞格列奈為速效促胰島素分泌劑，主要降低餐后高血糖，在降低DM心血管并發(fā)癥發(fā)病率方面具有重要作用［6］。DPP4抑制劑西他列汀能可改善DM大鼠的左室順應(yīng)性，減少心肌肥大和Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)，但不改變其收縮功能［7］，可用于防治 DCM，與 SUs、二甲雙胍聯(lián)用可顯著降低糖化血紅蛋白水平［8］，改善心肌損傷，降低DM患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生率。

2 β受體拮抗劑

心臟自主神經(jīng)病變患者的心臟及β腎上腺素興奮性增強(qiáng)，可導(dǎo)致心室肥厚、心肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化等，β受體拮抗劑選擇性地與β腎上腺素受體結(jié)合，可拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對β腎上腺受體的激動(dòng)作用，減慢心率，減弱心肌收縮力，減少心肌耗氧量，改善左室重構(gòu)及心功能。近年來，因?yàn)榈谝淮率荏w拮抗劑可影響血糖控制，用于高血壓治療時(shí)增加新發(fā)DM的風(fēng)險(xiǎn)，故β受體拮抗劑在DM患者中的應(yīng)用受到質(zhì)疑;此外，該類藥物可增加IR，掩蓋低血糖反應(yīng)導(dǎo)致的猝死發(fā)生［9］。近期臨床研究表明，β受體拮抗劑美托洛爾能改善DCM大鼠的心肌肥大和心功能不全，抑制脂肪酸氧化，降低血清葡萄糖水平，提高胰島素水平［10，11］?？ňS地洛、比索洛爾不但能降低DM患者心力衰竭的病死率及猝死率，而且不會(huì)影響血糖、血脂的控制［12］。

3 作用于RAAS的藥物

作用于RAAS的藥物主要有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)和直接腎素抑制劑。研究顯示，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可通過多種機(jī)制影響心臟舒張功能，導(dǎo)致心肌重塑［2］。直接腎素抑制劑可通過直接抑制腎素，從源頭上抑制AngⅡ生成。ACEI作用于ACE，可抑制AngⅠ向 AngⅡ轉(zhuǎn)化。ARB可直接抑制 AngⅡ與AT1結(jié)合，從而減輕心肌重塑［13］。此外，抑制AngⅡ生成可減少緩激肽降解，促進(jìn)NO生成，改善內(nèi)皮功能及IR，降低心臟負(fù)荷。

依那普利屬于ACEI，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，低劑量的依那普利可改善DM大鼠的心臟收縮和舒張功能［14］。阿利吉侖屬于第2代腎素抑制劑，其能減少DCM大鼠心臟組織中的前腎素受體表達(dá)，改善舒張功能障礙、心肌肥大及心肌纖維化等心肌損傷［15］。纈沙坦屬于ACIE，其能降低DCM大鼠的心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化水平［16］。在臨床用藥方面應(yīng)首選足量ACEI治療，當(dāng)患者不能耐受ACEI時(shí)，ARB是其合理的替代藥物，但不推薦同時(shí)聯(lián)用兩藥，必須聯(lián)用時(shí)應(yīng)密切注意患者的血鉀水平和腎功能［17］。此外，作用于RAAS的藥物有顯著降低血壓的作用，應(yīng)用時(shí)需注意其低血壓的不良反應(yīng)。

4 鈣拮抗劑及鈣蛋白酶拮抗劑

DM患者心肌細(xì)胞內(nèi)鈣潴留，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能異常。鈣離子拮抗劑作用于L型鈣通道，可逆轉(zhuǎn)細(xì)胞內(nèi)的鈣超載，預(yù)防DM誘導(dǎo)的心肌改變。維拉帕米為鈣拮抗制，其可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣平衡，長期用藥可顯著改善心肌損害［18］，但其負(fù)性肌力作用可使以收縮功能障礙為主的心力衰竭患者心功能惡化。氨氯地平屬于鈣通道阻滯劑，其能改善血管內(nèi)皮功能，減少心臟和血管的氧化應(yīng)激［19］。高血糖可誘導(dǎo)鈣蛋白酶激活，通過下調(diào)Na+-K+-ATP酶活性，引起心肌細(xì)胞凋亡［20］;抑制鈣蛋白酶活性可減輕T1DM小鼠的心肌肥厚和心肌纖維化水平［21］。

5 調(diào)脂藥

高脂血癥為DCM的促動(dòng)因素，高血糖可致FFA蓄積，損害心肌細(xì)胞的舒縮功能，加重IR。臨床研究表明，對代謝綜合征患者應(yīng)將降低低密度脂蛋白膽固醇作為首要治療目標(biāo)，以降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，他汀類是首選的調(diào)脂藥物，并可改善IR［22］;通過增加一氧化氮合成酶合成而減少ROS合成，改善血管內(nèi)皮功能和舒張功能障礙，在防治DCM中起重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，氟伐他汀能改善DM大鼠的左室收縮功能障礙，減輕心肌氧化應(yīng)激，從而改善DCM。但他汀類藥物在降低心血管事件發(fā)生的同時(shí)可引起血糖升高，故臨床應(yīng)用時(shí)需注意監(jiān)測血糖。

6 傳統(tǒng)中醫(yī)藥

近年來，中醫(yī)藥治療DCM的研究進(jìn)展較快。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DCM的基本病機(jī)為“氣陰兩虛，痰瘀互結(jié)，心脈痹阻”，治宜益氣養(yǎng)陰、化瘀祛痰、活血通絡(luò)。山藥、黃芪、銀杏葉、雷公藤等活血化瘀、補(bǔ)氣健脾類單味中藥能改善DCM心肌的糖脂代謝，增加缺血組織血流量，改善微循環(huán)，減輕自由基損傷，從而保護(hù)心臟;中藥復(fù)方制劑六味地黃水煎液、糖心樂、糖心康等可對抗DM心肌組織的過氧化損傷，改善心肌微循環(huán)，減輕高血糖對心肌的損傷［23］。游瓊等［24，25］對柚皮苷在DCM大鼠模型心肌損傷中的作用及機(jī)制進(jìn)行了研究，結(jié)果表明柚皮苷可通過多種機(jī)制改善IR，調(diào)節(jié)糖脂代謝，抗氧化應(yīng)激，對DCM大鼠的心肌起保護(hù)作用。目前，中醫(yī)藥防治DCM的研究雖取得一定成果，但仍需大規(guī)模的臨床觀察，以豐富其治療方法并制定統(tǒng)一的診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)。

7 其他藥物

中國2型糖尿病防治指南(2010年版)明確指出，阿司匹林可全程防護(hù)DM心血管并發(fā)癥，合并心血管疾病的DM患者服用阿司匹林進(jìn)行二級預(yù)防，可將心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低25%。既往認(rèn)為，曲美他嗪有改善心絞痛、抗心律失常作用;現(xiàn)研究表明其具有降低脂毒性的潛在作用，早期應(yīng)用曲美他嗪可防止DCM發(fā)生，或減輕其病情［26］。α-硫辛酸是一種獨(dú)特的氧化還原雙向的氧化應(yīng)激抑制劑，可顯著改善DCM大鼠的心肌纖維化和心功能障礙［27］。

8 小結(jié)與展望

積極防治DCM可降低DM的病死率，提高患者的生活質(zhì)量。目前，治療DCM的藥物有向基因藥物及受體類藥物發(fā)展的趨勢，且在治療策略方面逐漸細(xì)化，主要包括3個(gè)方面:一是嚴(yán)格控制危險(xiǎn)因素，對高血糖、血脂紊亂、高血壓進(jìn)行強(qiáng)化達(dá)標(biāo)治療;二是改善生活方式，低脂肪、高纖維飲食，戒煙酒，逐漸減肥，適當(dāng)進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng);三是重點(diǎn)改善心臟重構(gòu)，防止心力衰竭惡化。隨著人們對DCM發(fā)病機(jī)制的深入研究，我們相信，更多新型治療DCM的藥物將被發(fā)現(xiàn)，未來該領(lǐng)域藥物的研發(fā)將取得更大的突破。

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