胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

祁玥

（天津市第三中心醫(yī)院，天津 300170）

0 引言

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在相關(guān)腫瘤的疾病中發(fā)病率較低，不過近年發(fā)病率具有一定的上升。由于其發(fā)病率較低、臨床表現(xiàn)為非特性表現(xiàn)且具有一定的復(fù)雜性，常規(guī)早期腫瘤的診斷方案應(yīng)用效果較差，多數(shù)患者在確診時(shí)病情已經(jīng)發(fā)展到中后期，此時(shí)患者的病況往往已經(jīng)伴有不同程度的轉(zhuǎn)移[1]。故在早期進(jìn)行相應(yīng)準(zhǔn)確的治療極其重要。生物標(biāo)志物作為大多數(shù)腫瘤的檢測指標(biāo)之一，在胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床診斷中也逐漸受到相關(guān)學(xué)者的重視，經(jīng)過多年的研究，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生物標(biāo)志物研究已經(jīng)取得較為顯著的進(jìn)展，本文對胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生物標(biāo)志物研究近年的相關(guān)資料文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)整理，以作后期臨床應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn)參考。

1 傳統(tǒng)生物標(biāo)志物

目前在臨床中應(yīng)用較為廣泛的生物標(biāo)志物為CgA，其是一種血循環(huán)生物標(biāo)志物。CgA是可以在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的囊泡上進(jìn)行表達(dá)的一種可溶、酸性糖蛋白，接近100%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均可產(chǎn)生一定量的CgA。所以，血液CgA的檢測水平如出現(xiàn)異常增高，往往會被認(rèn)為可能是因?yàn)樯窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤所致。相關(guān)學(xué)者對80例晚期GEP-NET患者和65例健康群體進(jìn)行血液CgA的相關(guān)檢測，結(jié)果顯示，晚期患者的含量水平（93.8 ng/mL）顯著高于健康群體（37.1 ng/mL）。不過在GEP-NET患者中的血液CgA水平變現(xiàn)特性性較差，在除GEP-NET患者外，小細(xì)胞肺癌、心臟病、腎衰竭等其他疾病時(shí)，血液CgA也會出現(xiàn)一定的上升。相比較而言，血液CgA更適合應(yīng)用于確診患者的術(shù)后治療效果評價(jià)。

除CgA外，其他常見生物標(biāo)志物還有5-HIAA、胰抑制素等。相關(guān)研究顯示，血液中的5-HIAA水平的升高可能是顯示小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和小細(xì)胞腫瘤的標(biāo)志，且在3種標(biāo)志物中，5-HIAA水平升高與小腸神經(jīng)內(nèi)分泌特異性具有著更強(qiáng)的相關(guān)性，且其可在近期使用過質(zhì)子泵抑制劑藥物時(shí)也可以正常檢測，具有著更為廣闊的應(yīng)用場景[2]。也有資料顯示，在小腸及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的日常檢測中，血液胰抑制素水平與疾病無進(jìn)展生存期及總體生存期呈現(xiàn)明顯相關(guān)態(tài)勢。不過藥物和食物的攝入會對影響血液中胰抑制素檢測的精準(zhǔn)度。

2 新發(fā)現(xiàn)的相關(guān)診斷標(biāo)志物

大量實(shí)驗(yàn)調(diào)查表示，不同類型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在基因、生物學(xué)等方面可見有一定差異性，在日常檢測可以通過對基因表達(dá)進(jìn)行選擇，從而對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的不同類型做出相應(yīng)判斷。

ERO1Lbeta是一種細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處理途徑的代表性蛋白，有研究顯示，ERO1Lbeta相較于正常組織在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的表達(dá)可見有明顯升高，在相關(guān)檢查中可作為一種病理生物標(biāo)志物進(jìn)行檢測應(yīng)用。NKX6-1是在胰腺β細(xì)胞的分化、增殖起到重要作用的一種轉(zhuǎn)錄因子，采用NKX6-1診斷十二指腸在分化明顯的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的檢測特異度可高達(dá)90%以上，NKX6-1在高分化的轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，可以單獨(dú)表達(dá)胰腺起源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（敏感度為63%；特異度為100%）[3]。NETest是對血液中的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的51個(gè)基因進(jìn)行相應(yīng)的檢測，并聯(lián)合生物數(shù)學(xué)進(jìn)行分析。相應(yīng)研究表明，NETest相較于血液CgA在小腸和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中具有更高的敏感度，在侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中也具有較高準(zhǔn)確率。

3 新發(fā)現(xiàn)的相關(guān)預(yù)后標(biāo)志物

MGMT為細(xì)胞中的DNA修復(fù)蛋白，NDRG-1蛋白則控制PTEN和PI3K信號通路之間的反饋情況，而患者在發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時(shí)這個(gè)正常反饋易受影響。關(guān)于三種蛋白的相關(guān)研究表明，免疫組化評分在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者術(shù)后的健康生存期和總生存期的獨(dú)立預(yù)算中具有著一定的應(yīng)用價(jià)值。

Yerci等人的研究表明，生長抑素受體2、5在GEPNET上有顯著表達(dá)的表現(xiàn)，且生長抑素2的表達(dá)率更高，而生長抑素5和患者的預(yù)后較差情況有著一定的關(guān)系[4]。

核轉(zhuǎn)錄因子YY1是胰島素細(xì)胞癌的致病基因，YY1在良性或惡性腫瘤中均呈陽性表現(xiàn)，不過惡性患者的表達(dá)水平顯著高于良性患者[5]。這也就顯示YY1可以作為胰島細(xì)胞腫瘤的檢驗(yàn)生物標(biāo)志物。

HES77 是人體胚胎干細(xì)胞在正常情況下可見有表達(dá)的一種標(biāo)志物，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)HES77可以作為一種直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤預(yù)后的獨(dú)立檢驗(yàn)標(biāo)志物，可以應(yīng)用于高風(fēng)險(xiǎn)的患者以及輔助術(shù)后治療的患者。

4 miRNA

miRNA是一種由核苷酸組成的小分子非編碼RNA，通過轉(zhuǎn)錄后可調(diào)節(jié)人體至少1/3的蛋白編碼基本表達(dá)，功能失調(diào)還會可能參與多種腫瘤的形成。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，miRNA的失調(diào)在各種腫瘤中均有不同表現(xiàn)，這也就說明，miRNA的失調(diào)可以作為各種腫瘤患者的診斷、治療、預(yù)后的生物標(biāo)志物[6]。

有相關(guān)學(xué)者對胰腺癌、慢性胰腺炎、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和健康群體做對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示miRNA-1290表達(dá)下可以有效區(qū)分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和胰腺癌。此外。miRNA-584、miRNA-1285、miR-550-002410和miR-1825在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的表現(xiàn)，顯著下降[7-8]。

5 循環(huán)腫瘤細(xì)胞

細(xì)胞搜索系統(tǒng)使用表皮細(xì)胞黏附分子可作為腫瘤細(xì)胞檢測的一種標(biāo)志物，且目前已經(jīng)在乳腺癌、前列腺癌等癌癥細(xì)胞檢測中具有著較為廣泛的應(yīng)用研究，在轉(zhuǎn)移性的GEP-NET中，相關(guān)研究表明，50%的患者有1個(gè)或以上循環(huán)腫瘤細(xì)胞，肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤＞25%時(shí)，細(xì)胞量會隨之增加[9-10]。

6 結(jié)論

GEP-NET是一種發(fā)病率較低的腫瘤疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確，其臨床實(shí)驗(yàn)樣本量較少。目前應(yīng)用于相關(guān)檢測的大多數(shù)生物標(biāo)志物均是單因素診斷指標(biāo)，且特異性和敏感度也具有較大區(qū)別，在診斷中常常會受到外部因素的影響，造成實(shí)驗(yàn)結(jié)果的偏差。由于樣本較少，關(guān)于各種標(biāo)志物的檢驗(yàn)結(jié)果是否準(zhǔn)確還缺乏相應(yīng)實(shí)驗(yàn)佐證。隨著相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步，相信具有更高敏感度和特異性的GEP-NET生物標(biāo)志物會對相應(yīng)的診斷、治療和預(yù)后起到更佳的參考效果，同時(shí)也會對靶向治療提供新型的靶點(diǎn)。