Hippo通路、Yes相關(guān)蛋白及其與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

蘇莉莉，蘇稼航，馬衛(wèi)霞，王 雯

(1山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟(jì)南250021;2煙臺市中醫(yī)醫(yī)院)

Hippo通路是近年來新發(fā)現(xiàn)的一條細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡平衡調(diào)控器官體積、調(diào)節(jié)細(xì)胞間的接觸性抑制［1］，該通路調(diào)控異?？蓪?dǎo)致人體多種疾病的發(fā)生。Yes相關(guān)蛋白(YAP)由Sudol等［2］于1994年首先報(bào)道，其因相對分子質(zhì)量約65 kDa又被稱為YAP65。研究證實(shí)，YAP是Hippo通路的核心效應(yīng)因子，是一種多功能的細(xì)胞內(nèi)連接蛋白和轉(zhuǎn)錄共激活因子，在正常機(jī)體細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的作用。現(xiàn)將Hippo通路、YAP及與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1 Hippo通路的組成和下游效應(yīng)因子

1.1 Hippo通路的組成 研究發(fā)現(xiàn)，盡管外部環(huán)境中的營養(yǎng)、激素等因素發(fā)揮了重要作用，但是在外部條件不變的情況下，器官發(fā)育或修復(fù)到一定時(shí)機(jī)仍然會停止進(jìn)一步生長。因此，Bullough［3］早在1971年就提出了“抑素”學(xué)說，認(rèn)為機(jī)體內(nèi)存在一種能對生長發(fā)育起負(fù)反饋調(diào)節(jié)的“抑素”，可以自主控制器官的大小。由于一直沒有實(shí)驗(yàn)室證據(jù)能證實(shí)“抑素”的存在，“抑素”假說一直未被引起重視。直到Hippo通路在果蠅體內(nèi)首次被發(fā)現(xiàn)，才為人們研究這一現(xiàn)象提供了重要的切入點(diǎn)［2］。Hippo通路主要包括四個組成部分:Warts(Wts，又稱為Lats)、Hpo、Salvador(Sav，又稱為 shar-pei)和 Mats，可通過下調(diào)果蠅凋亡抑制蛋白1(DIAP1)、Bantam、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子(CycE)等的表達(dá)維持細(xì)胞增殖和凋亡平衡。Wts是Hippo通路中最早被分離出來的基因，其編碼的蛋白包括一個激酶家族，即Nuclear Dbf2-related(NDR)蛋白家族［4］。研究發(fā)現(xiàn)，Wts的缺失會導(dǎo)致動物的翼、腿、眼睛等多種上皮組織細(xì)胞出現(xiàn)不受抑制的過度增殖現(xiàn)象，但是細(xì)胞分化不受影響。

在2002年Sav基因被發(fā)現(xiàn)之前，由于一直沒有發(fā)現(xiàn)Wts的上游調(diào)節(jié)因子、結(jié)合配體和下游效應(yīng)因子，Wts曾經(jīng)被認(rèn)為是孤立的腫瘤抑制蛋白。Sav編碼含有一個WW結(jié)構(gòu)域的蛋白，具有與Wts相似但稍微弱的功能。Tapon等［5］首次發(fā)現(xiàn)Wts或Sav缺失會導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖和凋亡受抑制，但不影響細(xì)胞分化，從而證實(shí)兩者可協(xié)同雙向調(diào)節(jié)細(xì)胞的生命活動;他們還發(fā)現(xiàn)Wts或者Sav缺失會引起CycE和DIAP1含量增加，推測CycE和DIAP1是Wts或者Sav的靶因子，但作用機(jī)制尚未被闡明。在對Hippo通路的研究中，第三個重要進(jìn)展是2003年Wu等［6］對Hpo腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)和闡明。Hpo編碼Ste-20蛋白激酶家族，具有與Wts、Sav相似的功能。Wu等［6］發(fā)現(xiàn)，Hpo激酶級聯(lián)系統(tǒng)中存在Hpo磷酸化和Wts激活(而Sav可保證并促進(jìn)該磷酸化反應(yīng)的發(fā)生)，還在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控DIAP1的表達(dá)。但是，也有學(xué)者［5，7］認(rèn)為對 DIAP1的調(diào)控發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后，是通過磷酸化進(jìn)行調(diào)控的。Mob1家族是一組有調(diào)節(jié)功能的小相對分子質(zhì)量蛋白質(zhì)，能增強(qiáng)Wts的腫瘤抑制功能［8］。Lai等［9］證實(shí)在果蠅體內(nèi)存在一種Mob1相關(guān)蛋白即Mats，后者可與Wts接合并激活Wts的激酶活性。Mats缺失后引起的細(xì)胞過度增殖現(xiàn)象與前述的Hpo、Sav、Wts研究相似，進(jìn)一步證實(shí)Mats也是Hippo通路中的成分之一。

1.2 Hippo通路的下游效應(yīng)因子 CycE和DIAP1是Hippo通路的下游轉(zhuǎn)錄效應(yīng)因子，但 Neufeld等［10］發(fā)現(xiàn)，CycE過度表達(dá)時(shí)雖然細(xì)胞凋亡受到抑制，但并未引起組織器官過度生長，提示還有其他下游轉(zhuǎn)錄效應(yīng)因子共同參與了Hippo通路中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。Brennedke等［11］發(fā)現(xiàn)，Bantam 具有與 Hippo通路中其他成分相似的性質(zhì)，參與細(xì)胞增殖和凋亡調(diào)控。另有學(xué)者［12，13］發(fā)現(xiàn)，Yki過度表達(dá)能上調(diào) Bantam表達(dá);Bantam缺失能部分抑制Yorkie(Yki)誘導(dǎo)的細(xì)胞過度增殖，而Bantam過度表達(dá)則可減少Yki突變對細(xì)胞增殖的影響?？梢姡珺antam與CycE和DIAP1發(fā)揮相似的生物學(xué)功能，三者共為Hippo通路中的主要效應(yīng)因子?？傊?，無論是Ste-20家族蛋白激酶Hpo還是NDR激酶Wts，每一個激酶系統(tǒng)都有專門的相關(guān)調(diào)節(jié)因子，比如Sav對Hpo、Mats對Wts。這些激酶級聯(lián)系統(tǒng)對靶因子(比如Bantam、CcycE和DIAP1)起負(fù)相調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡平衡。

2 YAP的發(fā)現(xiàn)背景及其調(diào)控作用

2.1 發(fā)現(xiàn)背景 在Hpo激酶級聯(lián)調(diào)節(jié)DIAP1的轉(zhuǎn)錄過程中，應(yīng)有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子存在以控制DIAP1的轉(zhuǎn)錄和活性，并且調(diào)節(jié)因子自身也被Wts激酶的活性所調(diào)節(jié)。Huang等［14］通過酵母雙雜交法證實(shí)了這一轉(zhuǎn)錄共激活因子的存在，即Yki。通過伯克利果蠅基因組計(jì)劃，Huang等利用Wts基因非催化N端第1到第608對堿基作為“餌”，從100多萬個cDNA克隆中分離出了三個獨(dú)立的克隆，后者代表一個含有CG4005序列部分的基因，這個基因被命名為Yki。利用酵母雙雜交法，Huang等還發(fā)現(xiàn)Yki和Wts共同免疫沉淀于果蠅S2細(xì)胞內(nèi)。

Yki的生物化學(xué)和遺傳學(xué)特性證實(shí)其完全具備作為Wts下游效應(yīng)因子調(diào)控細(xì)胞生長的所有預(yù)期功能。Yki可被Wts磷酸化而失活。Yki過度表達(dá)與Wts失活引起的現(xiàn)象一致，比如DIAP1的轉(zhuǎn)錄增加、細(xì)胞過度增殖等;相反，Yki缺失會引起組織發(fā)育萎縮。與Hippo通路中其他腫瘤抑制因子性質(zhì)相似，Yki缺失或活化均不影響細(xì)胞的分化程度。基因分析表明，Yki存在于 Sav、Hpo、Mats、Wts 的下游。在研究Hippo信號通路過程中，Yki的分離有重要意義，其存在證實(shí)Wu等［6］的觀點(diǎn)是正確的，即Hpo激酶級聯(lián)調(diào)控靶基因是在轉(zhuǎn)錄水平而非轉(zhuǎn)錄后進(jìn)行的。Huang等還證實(shí)人類體內(nèi)YAP與果蠅Yki的同源性高達(dá)31%，都含有兩個WW域，后者含有35～40個氨基酸的蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用模塊，可與含有PPXY的多肽鏈相互作用。除了WW域之外，YAP與Yki在蛋白質(zhì)分子的N端延伸序列上也相似。因此，人類的YAP基因與果蠅的Yki高度同源，在進(jìn)化過程中高度保守。

2.2 調(diào)控作用

2.2.1 導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖、凋亡受抑(但不影響細(xì)胞分化) Pignoni等［15］在不同培養(yǎng)皿中培養(yǎng)不同克隆的成年果蠅翼上皮細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Yki過度表達(dá)克隆的翼面積是正常者的8倍，且細(xì)胞生長出現(xiàn)“頂端肥大”現(xiàn)象，即上皮細(xì)胞在一端形成“圓屋頂”狀。Wu等［6］發(fā)現(xiàn)Hpo和Wts突變時(shí)也會出現(xiàn)上述現(xiàn)象，提示Yki、Hpo和Wts在同一條通路中發(fā)揮作用。Huang等［14］發(fā)現(xiàn)Yki過度增殖組和對照組(普通果蠅成蟲的翼細(xì)胞)的細(xì)胞倍增時(shí)間分別為12、16.1 h，而Wts發(fā)生突變時(shí)亦會出現(xiàn)細(xì)胞倍增時(shí)間縮短現(xiàn)象。FACS分析顯示Yki過度增殖細(xì)胞株的細(xì)胞周期和細(xì)胞大小與野生株相似，與Hpo基因缺失導(dǎo)致的現(xiàn)象相同。Wolff等［16］發(fā)現(xiàn)果蠅成蟲眼的假復(fù)層上皮細(xì)胞以相同的方式分化、增殖、凋亡。Huang等［14］發(fā)現(xiàn)果蠅成蟲眼的感光細(xì)胞分化不受Yki過度增殖的影響，此與Hpo基因缺失引起的改變相似;過度表達(dá)Yki的果蠅蛹視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡減少。

2.2.2 增加CycE和DIAP1轉(zhuǎn)錄 為進(jìn)一步證實(shí)Yki在 Hippo 通路中的作用，Huang等［14］檢測了Hippo通路的下游效應(yīng)因子CycE和DIAP1，發(fā)現(xiàn)Yki過度表達(dá)時(shí)DIAP1含量增加，并且是在轉(zhuǎn)錄水平上發(fā)生的。Jones等［17］在相似的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CycE含量也是增加的。但Huang等［14］報(bào)道 CycE含量增加見于Hpo、Sav或Wts基因缺失，而DIAP1含量增加僅見于Hpo基因缺失，認(rèn)為DIAP1是Hippo通路更直接的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)因子。Huang等利用“同源重組”技術(shù)發(fā)現(xiàn)，Yki基因完全去除形成空等位基因后突變純合子在胚胎發(fā)育晚期或者幼蟲早期即死亡，而將Yki基因完全植入后動物可存活并發(fā)育成表型正常的成蟲;Yki缺失時(shí)DIAP1含量隨之下降。

2.2.3 其他調(diào)節(jié)作用 哺乳動物和人類的YAP基因位于染色體11q22上，而YAP蛋白則在機(jī)體各組織中廣泛表達(dá)［18］。Huang等將 Yki基因與酵母Gal4轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合域相結(jié)合后發(fā)現(xiàn)Gal4DB-Yki融合蛋白具有潛在的轉(zhuǎn)錄活性，而Hpo、Sav和Wts基因共表達(dá)時(shí) Gal4DB-Yki融合蛋白的轉(zhuǎn)錄活性消失，推測此現(xiàn)象與影響Yki活性有關(guān)(上述三基因共表達(dá)對Gal4無影響)，證實(shí)Hippo通路對Yki的含量呈負(fù)向調(diào)節(jié)作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Yki活性與Hippo通路之間存在劑量相關(guān)，且在Hippo通路中Yki是被Wts磷酸化而激活的。c-Jun在DNA受損傷后細(xì)胞反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，細(xì)胞發(fā)生輻射損傷時(shí)c-Jun被快速誘導(dǎo)產(chǎn)生并且阻止p53介導(dǎo)的p21上調(diào);p53介導(dǎo)的G1期阻滯需要c-Jun進(jìn)入細(xì)胞周期再循環(huán)，作用是使細(xì)胞對p53介導(dǎo)的凋亡產(chǎn)生抵制。在順鉑所致DNA損傷(化療敏感性)中c-Jun也發(fā)揮重要作用。細(xì)胞對化療藥物的反應(yīng)還依賴于功能p73基因的活性，利用RNA沉默技術(shù)降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)p73蛋白水平時(shí)，細(xì)胞對順鉑、喜樹堿、阿霉素等誘導(dǎo)的凋亡反應(yīng)也降低。而p73基因的活性依賴于YAP存在，p73、YAP下調(diào)時(shí)順鉑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡受到抑制。多位學(xué)者［19，20］發(fā)現(xiàn)，在c-Jun介導(dǎo)順鉑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中，YAP發(fā)揮重要的下游效應(yīng)因子作用，通過競爭性抑制E3泛素蛋白連接酶結(jié)合位點(diǎn)穩(wěn)定p73蛋白的功能。YAP通過兩條途徑控制p73的功能，一是通過競爭性抑制調(diào)控p73蛋白水平，二是通過促進(jìn)p73的轉(zhuǎn)錄潛力增強(qiáng)p73基因的功能、促進(jìn)細(xì)胞凋亡［21］。因此，YAP有可能是預(yù)示化療敏感性和預(yù)后的關(guān)鍵因子。

3 Hippo通路、YAP與腫瘤的關(guān)系

Hippo通路最初曾被認(rèn)為是腫瘤抑制通路，其中研究最透徹的人類抑癌基因是神經(jīng)纖維瘤抑制基因NF2(Mer)，NF2發(fā)揮功能主要通過調(diào)控YAP基因?qū)崿F(xiàn)。NF2位于人類染色體22q，編碼蛋白通過質(zhì)膜表面蛋白與骨架成分相連;突變的NF2與2型神經(jīng)纖維瘤發(fā)病相關(guān)［22］。Striedinger 等［23］發(fā)現(xiàn)NF2缺失會引起腦膜瘤細(xì)胞YAP過度表達(dá)，細(xì)胞失去接觸性抑制的特性而過度增殖;利用RNA沉默技術(shù)敲除NF2缺失的腦膜瘤細(xì)胞株的YAP基因后，細(xì)胞增殖停滯于S期，提示NF2缺失會增強(qiáng)YAP的致癌功能。Yokoyama等［24］利用基因組技術(shù)分析了惡性胸膜間皮瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)位于染色體11q22的YAP表達(dá)增強(qiáng);敲除NF2缺失的間皮瘤細(xì)胞NCI-H290的YAP基因后細(xì)胞增殖受抑、反之細(xì)胞增殖過度，將缺失的NF2基因重新植入NCI-H290細(xì)胞系會使YAP在Ser127位點(diǎn)磷酸化而失活。

Mst1和Mst2基因參與調(diào)控組織器官大小，兩者缺失可導(dǎo)致YAP在S127位點(diǎn)失去磷酸化而激活［25］，而將小鼠的Mst1和Mst2基因敲除后其肝細(xì)胞過度增殖并癌變［26，27］，轉(zhuǎn)基因YAP過度表達(dá)可引起肝細(xì)胞過度增殖和癌變［28］。Zender等發(fā)現(xiàn)在鼠肝癌模型誘發(fā)祖細(xì)胞惡變過程中，染色體9qA1(人類染色體11q22)區(qū)域有兩個片段經(jīng)常性放大，是候選的致癌基因(YAP為其中之一)。Liu等［29］發(fā)現(xiàn)YAP在肝癌中高表達(dá)，且與患者血清AFP含量、肝癌細(xì)胞的分化程度相關(guān)，是肝癌患者總生存率和無病生存率的一個獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。Overholtzer等發(fā)現(xiàn)乳腺癌MCF10A上皮細(xì)胞中YAP過表達(dá)會誘導(dǎo)細(xì)胞出現(xiàn)上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、凋亡受抑、不依賴于生長因子增殖、非停泊性生長等現(xiàn)象。而Zhang等［30］發(fā)現(xiàn)YAP能增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞株的轉(zhuǎn)化表型及降低卵巢癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性，YAP高表達(dá)的患者預(yù)后不良。Dong等［31］發(fā)現(xiàn)YAP在腫瘤細(xì)胞中存在兩種不同的分布方式，一種是突出的細(xì)胞核濃聚，另一種是細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核染色、無細(xì)胞核濃聚。Steinhardt等［32］檢測了 YAP在結(jié)腸腺癌、肺腺癌、卵巢漿液性囊腺癌、乳腺導(dǎo)管癌等四種常見實(shí)體瘤中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)前三種腫瘤組織中表達(dá)均呈陽性，而相應(yīng)的正常組織則呈陰性或灶性表達(dá)。推測YAP可能作為致癌因子參與了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

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