血紅蛋白變異性的發(fā)生機制

錢家麒

腎性貧血是慢性腎臟病(CKD)的重要臨床表現(xiàn)之一，預后較差，是CKD患者合并心血管并發(fā)癥的獨立危險因素。腎性貧血治療是CKD一體化治療的重要組成。臨床上自有了紅細胞生成刺激劑(ESA)以來，CKD貧血治療取得了很好的臨床效果，患者幾乎不需要輸血，生活質量明顯改善。ESA己常規(guī)應用于CKD貧血的治療，以達到及維持穩(wěn)定血紅蛋白(Hb)水平于推薦靶目標范圍。

近幾十年來，有關腎性貧血治療靶目標范圍有了多次更新，建議Hb 110～120 g/L,不超過130 g/L,是當今公認的腎性貧血治療目標。要維持在如此狹窄的范圍之內對臨床治療而言充滿挑戰(zhàn)。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，高達90%的CKD患者存在Hb變異性。盡管健康人體內也存在生理性Hb水平波動，但始終限于正常范圍內，且波動幅度一般不超過10 g/L。CKD患者的Hb變異性與此迥異，指Hb水平隨時間在目標范圍上下波動的現(xiàn)象。短期內，即使患者的平均Hb水平處于110～120 g/L目標范圍內，但其實時Hb水平仍可能出現(xiàn)頻繁的跨閾值波動。在變異性方面過去我們關注較少，而Hb變異性與患者患病率和死亡率相關。因此了解Hb波動的發(fā)生機制、識別影響Hb水平變異嚴重程度和發(fā)生頻率的因素對于控制Hb變異性至關重要，這將有助于優(yōu)化腎性貧血管理、提高患者生活質量、改善患者臨床預后。

CKD患者的Hb水平波動系多因素所致，通常與影響骨髓紅細胞生成對ESA應答率及敏感度和另外一些影響Hb穩(wěn)定性的內部和外部因素相關。根據(jù)這些因素的側重點不同，可將其分為患者自身特征和臨床實踐兩類，其中透析中心的臨床實踐對患者Hb變異性的影響尤為重要。

患者因素

患者自身特征與Hb變異性相關的患者因素包括年齡、種族、CKD不同時期及殘余腎功能、紅細胞壽命(細胞凋亡及新細胞的溶解的作用)、貧血嚴重程度、鐵狀態(tài)、維生素及礦物質水平等多個方面。研究發(fā)現(xiàn)患者年紀較輕、食欲下降、低血清白蛋白及高血清鐵蛋白等情況下Hb波動更為顯著。

合并癥合并癥是透析及非透析CKD患者常見問題。腎性貧血患者常見的缺鐵、感染、炎癥反應、糖尿病、心血管疾病、腫瘤等伴發(fā)疾病，尤其是炎癥可引發(fā)Hb水平變異。

住院住院是影響Hb波動的另一重要因素。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，住院可誘發(fā)或導致新一輪的Hb水平波動，并可因創(chuàng)傷性操作、抽血、置管、血管通路感染等造成失血或炎癥反應，從而影響紅細胞生成、造成Hb水平下降、使ESA治療劑量增加，從而誘發(fā)或加重Hb水平變異。研究發(fā)現(xiàn)，14%的Hb向下波動與住院相關，約40%的住院患者在住院前4周出現(xiàn)Hb向下波動。

臨床實踐的影響

臨床實踐，特別是透析的臨床實踐與腎性貧血管理關系密切，Hb變異性是多項貧血治療實踐的主要結果，了解貧血管理可能對Hb穩(wěn)定性造成的影響有助于臨床醫(yī)師在減少Hb變異性的同時，使盡可能多的患者Hb水平維持在目標范圍之內。臨床實踐的影響主要包括藥物相關因素和非藥物相關因素。

藥物相關因素

ESA的選擇與使用ESA包括短效和長效ESA兩種，目前國內臨床僅有短效ESA可供使用，它是引起Hb水平變異的關鍵因素之一。ESA治療不同于生理性紅細胞生成的過程，其半衰期短、作用時間短暫，因此需要頻繁間斷給藥，導致促紅細胞生成素(EPO)水平出現(xiàn)間斷、暴發(fā)性波動，從而引起Hb水平的大幅周期性波動。對用或不用ESA治療的CKD患者進行的比較研究顯示,ESA治療組患者的Hb變異性更大。目前國外已上市，國內也已完成3期臨床試驗的C.E.R.A.等長效ESA，其半衰期長，可持續(xù)受體的活化，持續(xù)刺激紅細胞生成，可1月用1次、且血藥濃度谷峰比值小、劑量調整少，因而可減少Hb變異性的風險。

頻繁調整ESA劑量可加重Hb水平波動。研究發(fā)現(xiàn)，84%的Hb向上偏移與ESA增量有關，62%的Hb向下偏移與ESA劑量減少有關，ESA劑量調整是Hb水平變異的重要驅動因素之一。大多數(shù)透析中心只要Hb水平落于目標范圍之外，就對ESA劑量進行調整。短效ESA半衰期短、作用時間短，決定了其需要進行的劑量調整頻次較多，從而導致患者Hb變異性顯著增多。

此外，ESA劑量增幅也與Hb水平快速升高間存在顯著的正相關，大幅改變ESA劑量可導致Hb水平的大幅波動，因此，ESA劑量改變幅度應不超過原劑量的25%。ESA治療間隔時間變化也會加重Hb變異性。

鐵劑及其他藥物體內鐵狀態(tài)對Hb波動可產(chǎn)生影響。有研究顯示，開始或改變靜脈補鐵是Hb波動的獨立預測因子，且與27%的Hb 向上波動相關。而維持性鐵劑治療則可能減少Hb波動。CKD患者常用的血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等都可能與Hb變異性有關。

非藥物相關因素這包括相關的臨床實踐指南，它涉及了Hb靶目標范圍、Hb水平的監(jiān)測頻率、抗貧血治療時機、抗貧血藥物的選擇和用法用量、透析充分性、血管通路、液體平衡及合并癥的處理等諸多方面的規(guī)定和指導，因此，對Hb水平波動的發(fā)生和控制具有重要作用。醫(yī)保相關因素，如醫(yī)保藥物的選擇、支付政策及其他成本控制等問題都可能對Hb水平變異發(fā)揮著間接的作用。

小結：Hb變異性是受多種因素影響的一種臨床現(xiàn)象，它反映了體內鐵狀態(tài)、使用的ESA、ESA劑量、骨髓紅細胞生成對ESA 的應答率、敏感度及對它具有誘發(fā)或抑制作用的多種外部因素。在CKD患者的貧血治療期間必須預見到發(fā)生Hb水平變異的可能，對腎性貧血的臨床管理應充分考慮各種相關因素，及時進行預防和干預，而非簡單、盲目地加量或停用藥物。