糖皮質(zhì)激素在肺移植中的臨床應(yīng)用

劉東，陳靜瑜（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院，江蘇省人體器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 無(wú)錫 214023）

糖皮質(zhì)激素已經(jīng)在臨床使用了近80年，在器官移植領(lǐng)域使用的糖皮質(zhì)激素主要包括潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍。在器官移植中，糖皮質(zhì)激素起到了抗炎和免疫抑制的作用。其作用機(jī)制包括［1］：① 糖皮質(zhì)激素受體在胞質(zhì)內(nèi)廣泛表達(dá)，將信號(hào)導(dǎo)入細(xì)胞核，從而干擾抗原提呈、細(xì)胞因子的產(chǎn)生、增殖反應(yīng)的起始。② 糖皮質(zhì)激素能促使循環(huán)中的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞重新分布，從外周循環(huán)聚集到淋巴結(jié)和淋巴器官，從而阻止淋巴細(xì)胞識(shí)別、提呈抗原。③ 糖皮質(zhì)激素還能減少前列腺素和其他炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，這些炎性介質(zhì)會(huì)強(qiáng)化免疫效應(yīng)細(xì)胞對(duì)移植物的作用，上調(diào)異種抗原的和共刺激分子的表達(dá)。因此，糖皮質(zhì)激素被廣泛應(yīng)用于器官移植領(lǐng)域，在肺移植中，術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后都有糖皮質(zhì)激素的參與。

1 糖皮質(zhì)激素在肺移植術(shù)前的應(yīng)用

一些終末期肺病患者需要長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療，比如慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)節(jié)病、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、結(jié)締組織病相關(guān)性肺纖維化等，另外一些感染性疾病，也需要糖皮質(zhì)激素控制癥狀。但是激素對(duì)手術(shù)傷口的愈合有重要影響［2］，會(huì)導(dǎo)致吻合口裂開(kāi)、狹窄等并發(fā)癥。這些并發(fā)癥是肺移植術(shù)后早期的嚴(yán)重并發(fā)癥，一旦發(fā)生將是致命的。

由于糖皮質(zhì)激素對(duì)移植肺吻合口的影響在幾天內(nèi)并不能逆轉(zhuǎn)，因此術(shù)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素將會(huì)明顯增加術(shù)后吻合口并發(fā)癥。因此，在肺移植開(kāi)展的早期，許多肺移植中心將術(shù)前長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素作為肺移植的一個(gè)相對(duì)禁忌證［3］。近年來(lái)，隨著經(jīng)驗(yàn)的積累、移植技術(shù)的成熟，術(shù)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不再是肺移植的禁忌證。1992年Sch?fers等［4］研究了13例術(shù)前3個(gè)月無(wú)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的患者（無(wú)激素組）和14例使用糖皮質(zhì)激素直到手術(shù)的患者（激素組），兩組患者各有3例發(fā)生吻合口狹窄，無(wú)激素組有1例發(fā)生吻合口裂開(kāi)，從而得出結(jié)論，術(shù)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在0.3 mg/（kg·d）的劑量并不增加術(shù)后并發(fā)癥。2001年P(guān)ark等［5］研究了73例患者，其中26例患者術(shù)前使用糖皮質(zhì)激素1.5～40 mg/d，直到肺移植手術(shù)（激素組）；47例患者完全不使用糖皮質(zhì)激素或者術(shù)前3個(gè)月未使用糖皮質(zhì)激素（無(wú)激素組）。研究發(fā)現(xiàn)兩組都沒(méi)有發(fā)生吻合口裂開(kāi)，兩組的住院時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）停留時(shí)間、術(shù)后肺功能比較沒(méi)有明顯差異，巨細(xì)胞病毒（CMV）感染、急性排異、閉塞性細(xì)支氣管炎的發(fā)生率在兩組之間相似。但是在術(shù)后3年，無(wú)激素組的支氣管狹窄的發(fā)生率較高。根據(jù)我們的治療經(jīng)驗(yàn)，在術(shù)前一周將糖皮質(zhì)激素降至15 mg/d，對(duì)術(shù)后吻合口沒(méi)有明顯影響，且術(shù)后并發(fā)癥與沒(méi)有使用激素的患者相比沒(méi)有明顯增加，近年來(lái)我們已經(jīng)不將術(shù)前使用激素作為肺移植手術(shù)的禁忌證。

2 糖皮質(zhì)激素在肺移植術(shù)中的應(yīng)用

在肺移植手術(shù)過(guò)程中，糖皮質(zhì)激素仍是不可或缺的一部分。通常，在術(shù)中，應(yīng)用大劑量的甲潑尼龍（500或1 000 mg），然后逐漸減量至5 ～ 10 mg/d潑尼松。我們?cè)?013年前采用雙肺移植1 000 mg甲潑尼龍、單肺移植500 mg甲潑尼龍的術(shù)中免疫抑制的方案，均在一側(cè)移植肺灌注時(shí)靜脈滴注500 mg甲潑尼龍。后來(lái)在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，此方案術(shù)后感染發(fā)生率較高。2013年后無(wú)論雙肺移植還是單肺移植，我們均采用500 mg甲潑尼龍靜脈滴注方案，大大減少了感染的發(fā)生率。

3 糖皮質(zhì)激素在肺移植術(shù)后的應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素在肺移植術(shù)后作為一個(gè)常規(guī)三聯(lián)免疫抑制劑〔他克莫司（FK506）、嗎替麥考酚酯（MMF）、潑尼松〕中的一個(gè)部分，通常在肺移植術(shù)后逐漸減量至0.25 mg/kg，然后長(zhǎng)期維持。但是由于長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素帶來(lái)的一系列副作用，許多肺移植中心正在研究不包含激素的免疫抑制方案。

糖皮質(zhì)激素另一個(gè)重要的作用就是應(yīng)用于肺移植術(shù)后急性排異。肺移植術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)的可能性比其他器官移植要多，一項(xiàng)針對(duì)315例肺移植患者的統(tǒng)計(jì)顯示，術(shù)后1年發(fā)生急性排斥反應(yīng)的比例為54%［6］，而腎移植1年內(nèi)發(fā)生急性排斥反應(yīng)的比例小于40%，甚至低至17%［7］。肺移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)相對(duì)于其他器官移植來(lái)說(shuō)較多，一方面是由于術(shù)前沒(méi)有預(yù)先進(jìn)行供體與受者的人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）配對(duì)，導(dǎo)致大量的受者與供體HLA不配對(duì)；另一方面，相對(duì)于其他器官，移植肺一直與外界環(huán)境相通，從而暴露于各種吸入性物質(zhì)中，如煙霧、毒素、感染性微生物，還有胃食管反流病，都會(huì)導(dǎo)致局部炎癥，從而啟動(dòng)急性排斥反應(yīng)。而且移植肺包含大量供體抗原提呈細(xì)胞，抗原提呈細(xì)胞不斷的識(shí)別同種異體HLA相關(guān)性抗原，然后提呈給淋巴細(xì)胞，從而啟動(dòng)免疫識(shí)別過(guò)程［8］。大量的研究顯示，急性排異是發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎（BOS）的一個(gè)重要因素［9］。一篇來(lái)自ISHLT的專(zhuān)家共識(shí)將急性排異作為BOS的高危因素［10］；而肺移植術(shù)后死亡的兩個(gè)主要原因就是閉塞性細(xì)支氣管炎和感染［11］。為了提高長(zhǎng)期生存率，對(duì)急性排異的治療顯得尤為重要。急性排斥反應(yīng)的一線(xiàn)治療就是激素沖擊治療，進(jìn)行3～5天的1 g或500 mg的甲潑尼龍沖擊治療，然后改為潑尼松1.0～0.5 mg/（kg·d）口服，逐漸減量至沖擊前的劑量［12］。

4 糖皮質(zhì)激素的撤除

患者長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)產(chǎn)生很多副作用，包括容貌改變、高血壓、體重增加、高血脂、高膽固醇血癥、增加白內(nèi)障和骨骼并發(fā)癥、糖耐量受損、感染并發(fā)癥、兒童發(fā)育障礙［13］。Vanrenterghem等［14］研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素還會(huì)增加心血管病的發(fā)病率。同時(shí)這些并發(fā)癥會(huì)減少肺移植患者術(shù)后長(zhǎng)期治療的依從性［15］，而依從性降低則會(huì)增加急性排異、慢性排異、移植物失功的發(fā)生［16］。對(duì)腎移植患者的調(diào)查中顯示，患者術(shù)后最不愿意服用的免疫抑制藥物就是潑尼松［17］。

盡管目前大多數(shù)肺移植患者仍然長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素，但是隨著研究的進(jìn)展，無(wú)激素或者減少激素劑量的免疫抑制方案正在逐漸增加，特別是在腹部器官移植中，激素撤除病例數(shù)正在逐漸增加［18］。一項(xiàng)針對(duì)肺移植術(shù)后糖皮質(zhì)激素使用情況的研究顯示，只有2%的患者在一年后成功撤除激素，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他器官移植［18］。

在肝、腎移植中，關(guān)于撤除糖皮質(zhì)激素的研究得到了令人鼓舞的結(jié)果［19］。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示［20］，對(duì)于肝移植患者，術(shù)后以MMF為主，聯(lián)合環(huán)孢素（CsA）或者FK506，或者巴利昔單抗誘導(dǎo)治療之后可以撤除糖皮質(zhì)激素。潛在的獲益包括：改善容貌，降低血壓，減輕體重，降低膽固醇和甘油三酯，更好的糖耐量，減少白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)，降低骨骼并發(fā)癥，減少感染，提高兒童身高。

Birkeland［21］報(bào)道了在腎移植患者中成功使用無(wú)激素的免疫抑制方案，在100例患者中，術(shù)后前10天采用抗胸腺細(xì)胞球蛋白的誘導(dǎo)免疫治療，維持免疫抑制采用CsA、MMF。僅有13%的患者發(fā)生急性排異，4年生存率達(dá)到90%，表明無(wú)糖皮質(zhì)激素的免疫抑制方案為腎移植患者提供了一個(gè)較高的長(zhǎng)期生存率和比較低的排異發(fā)生率。

Shitrit等［22］首次報(bào)道了在肺移植患者中撤除糖皮質(zhì)激素的臨床試驗(yàn)。在35例患者中，撤除糖皮質(zhì)激素的標(biāo)準(zhǔn)為肺功能穩(wěn)定，且在最近6個(gè)月沒(méi)有急性、慢性排異的臨床或者支氣管鏡證據(jù)，其中8例患者成功撤除糖皮質(zhì)激素，隨訪(fǎng)時(shí)間為11～23個(gè)月。與維持糖皮質(zhì)激素治療的患者相比，撤除糖皮質(zhì)激素組沒(méi)有明顯的肺功能損害，且血清膽固醇、體重較前者下降，血壓、血糖沒(méi)有明顯改變。Borro等［23］在375例肺移植患者中選擇了34例符合糖皮質(zhì)激素撤除標(biāo)準(zhǔn)的患者，平均年齡42歲，平均激素撤除時(shí)間為881天，激素撤除前的免疫抑制方案為CsA、硫唑嘌呤、小劑量糖皮質(zhì)激素；其中6例患者重新服用糖皮質(zhì)激素，1例患者由于需要腎移植，2例因?yàn)樵\斷為慢性排斥反應(yīng)，3例患者診斷為感染（排除了急性排斥反應(yīng)），5例患者的血壓有改善，8例患者的血脂水平好轉(zhuǎn)，2例糖尿病患者撤除了胰島素治療。該研究顯示，對(duì)于符合撤除糖皮質(zhì)激素標(biāo)準(zhǔn)的患者，激素撤除2～3年是安全的，但是仍需密切監(jiān)測(cè)肺功能變化。

目前對(duì)于激素撤除的研究尚無(wú)定論，因此，本肺移植中心目前250余例肺移植病例尚未有早期撤除激素的嘗試，對(duì)于激素撤除后的風(fēng)險(xiǎn)及獲益仍需進(jìn)一步的研究。