糖皮質(zhì)激素在腎移植中的應(yīng)用

王振，付迎欣（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）

現(xiàn)行的免疫抑制方案，已明顯減少了急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，但長(zhǎng)期預(yù)后僅得到輕微改善。目前，使用免疫抑制劑的主要挑戰(zhàn)是療效和毒副作用之間狹窄的治療窗。為減少藥物毒副作用，很多研究嘗試減少免疫抑制劑的用量或種類，其中最常見(jiàn)的就是糖皮質(zhì)激素。但至今，關(guān)于糖皮質(zhì)激素預(yù)防排斥反應(yīng)和適當(dāng)?shù)慕o藥策略，仍尚未達(dá)成共識(shí)。過(guò)去的許多研究通過(guò)十年以上的隨訪，已證實(shí)了減少糖皮質(zhì)激素用量或撤除對(duì)于臨床預(yù)后的影響，包括慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率、移植腎功能及毒副作用。

1 糖皮質(zhì)激素在移植免疫中的作用及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

糖皮質(zhì)激素是預(yù)防及治療實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)的一線藥物之一，包括甲潑尼龍和潑尼松。糖皮質(zhì)激素有免疫抑制、抗炎和破壞淋巴細(xì)胞的作用。游離的糖皮質(zhì)激素被動(dòng)透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，結(jié)合胞質(zhì)受體，使其釋放活性受體，并激活受體二聚體與糖皮質(zhì)激素發(fā)生相互作用［1］。最終的結(jié)果是減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生和淋巴細(xì)胞的增殖，并改變細(xì)胞運(yùn)輸。糖皮質(zhì)激素可以優(yōu)先阻止促炎Th1和Th17細(xì)胞因子［2］，但不阻斷白細(xì)胞介素（IL）-10［3］的釋放。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞被認(rèn)為有利于維持移植物的低反應(yīng)性［4］，而IL-10則是維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能的重要細(xì)胞因子。糖皮質(zhì)激素可增加細(xì)胞質(zhì)信號(hào)蛋白IκB的基因轉(zhuǎn)錄，從而影響胞質(zhì)內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB），最終阻止多種細(xì)胞因子產(chǎn)生，如阻斷T淋巴細(xì)胞IL-2、巨噬細(xì)胞IL-1和IL-6的分泌；同時(shí)通過(guò)阻斷Ca2+對(duì)單核和其他淋巴細(xì)胞起作用，抑制單核細(xì)胞向炎癥區(qū)移動(dòng)，抑制趨化因子、促滲透因子的產(chǎn)生以及血管擴(kuò)張劑的合成和釋放，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎及抑制免疫系統(tǒng)的作用。

在未行腎移植的腎病患者中，低劑量（1～5 mg/kg）靜脈甲潑尼龍的藥代動(dòng)力學(xué)是線性的，而在高劑量時(shí)（15 mg/kg）為非線性。且糖皮質(zhì)激素對(duì)淋巴細(xì)胞的抑制作用與劑量無(wú)關(guān)，表明＞1 mg/kg的用量已超過(guò)臨床閾值［5］。但在腎移植患者的研究中，靜脈甲潑尼龍的藥代動(dòng)力學(xué)為線性，且對(duì)于淋巴細(xì)胞的抑制作用與劑量相關(guān)。有文獻(xiàn)顯示，糖皮質(zhì)激素高代謝患者存在較高的排斥反應(yīng)發(fā)生率［6］。因此，術(shù)后早期應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物濃度，確定其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以便區(qū)分維持劑量糖皮質(zhì)激素預(yù)防排斥反應(yīng)的個(gè)體差異。但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，甲潑尼龍的代謝率減慢，在不同患者中個(gè)體差異也逐漸減弱［7］。

2 糖皮質(zhì)激素的用量、效應(yīng)、監(jiān)測(cè)及相互作用

腎移植術(shù)后糖皮質(zhì)激素的常規(guī)使用方案是固定劑量的靜脈甲潑尼龍3～5天后改為逐漸減量或固定劑量的口服潑尼松。對(duì)于大部分患者，口服潑尼松通常是根據(jù)生理需要量逐漸減量或固定在5 mg。美國(guó)一些針對(duì)病情穩(wěn)定的遠(yuǎn)期腎移植受者的隨訪研究顯示，性別和非洲裔種族并不影響潑尼松龍的藥代動(dòng)力學(xué)，而早期有研究提示黑色人種中甲潑尼龍的代謝減少50%［8］。潑尼松在腎移植患者中的代謝較正常人弱［9］。慢性腎功能衰竭能減少潑尼松的清除，可能與低蛋白血癥和尿毒癥毒素的蛋白質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制有關(guān)［8］。由于理想干體重和實(shí)際體重的影響，肥胖患者激素用量比較復(fù)雜，激素可促進(jìn)肥胖，從而影響干體重。肥胖患者潑尼松的高代謝可能導(dǎo)致心排血量增加、肝血流增加及肝體積增大［10］。根據(jù)實(shí)際體重調(diào)整潑尼松用量較為合適［8］。肝病影響潑尼松向潑尼松龍轉(zhuǎn)化，因此肝移植患者標(biāo)準(zhǔn)化的潑尼松龍劑量應(yīng)增加［9］。

潑尼松是最廣泛使用的糖皮質(zhì)激素，在肝臟中代謝，主要活性代謝物是潑尼松龍。其給藥后的時(shí)間-濃度曲線類似于環(huán)孢素A（CsA）和他克莫司（TAC），2～3小時(shí)達(dá)峰值，24小時(shí)后達(dá)谷值。糖皮質(zhì)激素的療效可以通過(guò)淋巴細(xì)胞或嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)［11-12］，或空腹皮質(zhì)醇水平［13］粗略評(píng)估，但目前還沒(méi)有移植中心對(duì)糖皮質(zhì)激素的含量進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在普通腎移植人群中，庫(kù)欣綜合征外觀提示糖皮質(zhì)激素含量過(guò)高［14］。

潑尼松龍是由皮質(zhì)醇6β羥化酶羥化產(chǎn)生，抗驚厥藥如苯妥英鈉可促進(jìn)其代謝增加50%［8］，在正常人中，地爾硫 增加約20%潑尼松龍含量［11］，也有研究認(rèn)為與移植物的長(zhǎng)期存活相關(guān)聯(lián)［15］?？诜茉兴幙蓽p少糖皮質(zhì)激素代謝，增加糖皮質(zhì)激素含量［16］。糖皮質(zhì)激素代謝和CsA或TAC之間的相互作用臨床相關(guān)性較?。?7］。值得注意的是，酮康唑已被證實(shí)并不影響潑尼松代謝［8，9］，西羅莫司、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物或硝苯地平同樣不影響潑尼松的藥代動(dòng)力學(xué)［18-19］。

由于糖皮質(zhì)激素存在代謝的個(gè)體差異、缺乏血藥濃度的監(jiān)測(cè)、忽視藥物間的相互作用以及各移植中心對(duì)于糖皮質(zhì)激素使用的傾向性，使得糖皮質(zhì)激素在腎移植患者中的療效和地位遭到質(zhì)疑。例如，有的移植中心在所有患者中應(yīng)用5 mg潑尼松，沒(méi)有考慮到體重或體表面積（BSA）的差異，嚴(yán)重影響了糖皮質(zhì)激素的用量與療效。在一些Meta分析中，糖皮質(zhì)激素與非糖皮質(zhì)激素治療的比較，也同樣沒(méi)有參考劑量或代謝參數(shù)。糖皮質(zhì)激素的劑量決定其副作用和療效，非激素類免疫抑制劑也同樣影響其副作用和療效［20-21］。

在保證移植物功能的前提下，減少或撤除免疫抑制劑一直是移植學(xué)界的重要目標(biāo)。減少免疫抑制劑的關(guān)鍵是誘導(dǎo)患者出現(xiàn)免疫“低反應(yīng)性”、“接受”或“耐受”的狀態(tài)，以免增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)［22］?？紤]到糖皮質(zhì)激素本身的毒副作用，且為了減少移植腎失功風(fēng)險(xiǎn)，目前比較常見(jiàn)的方案不是整體減少免疫抑制劑而是減少或替換糖皮質(zhì)激素。然而，我們也應(yīng)認(rèn)識(shí)到，在過(guò)去的50年里，大多數(shù)免疫抑制方案包含糖皮質(zhì)激素。盡管TAC、嗎替麥考酚酯（MMF）以及免疫誘導(dǎo)劑廣泛使用，但移植腎長(zhǎng)期存活并沒(méi)有得到更大的改善。過(guò)去幾十年移植腎的長(zhǎng)期存活更依靠于移植后第一年的有效管理。例如，心臟死亡器官捐獻(xiàn)（DCD）腎移植10年生存率從70年代的20%提高到90年代的40%，但移植腎丟失的中位數(shù)僅從7.5年延長(zhǎng)至8.6年［23］。TAC、MMF并沒(méi)有明顯改善移植腎的長(zhǎng)期存活［24］。同樣，有研究顯示，是/否免疫誘導(dǎo)腎移植患者長(zhǎng)期生存曲線呈平行關(guān)系，提示免疫誘導(dǎo)也沒(méi)有明顯改善移植腎的長(zhǎng)期存活［25］。雖然一些研究顯示糖皮質(zhì)激素撤除不影響移植腎存活［26］，但確實(shí)存在撤除激素后重新接受激素治療的患者，所謂的“耐受”患者，也同樣接受糖皮質(zhì)激素治療。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎減少或撤除糖皮質(zhì)激素。

在實(shí)際臨床中，對(duì)于某些排斥反應(yīng)或移植失敗風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的患者是停用糖皮質(zhì)激素的首選人群。即使在低劑量（5 mg）方案中，糖皮質(zhì)激素仍存在療效和劑量的線性相關(guān)關(guān)系，因此，減少激素用量、減少副作用的同時(shí)也消弱了激素的療效。加拿大一項(xiàng)減糖皮質(zhì)激素的研究顯示，隔日1 mg潑尼松維持治療并未降低移植物的功能［27］。早期的研究也同樣顯示，較同等劑量每天服用糖皮質(zhì)激素，隔日服用可減少副作用［28］。

預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)免疫風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物在免疫抑制劑減量過(guò)程中是必不可少的［29］。但在目前糖皮質(zhì)激素撤除期間并沒(méi)有標(biāo)志物或監(jiān)測(cè)措施。目前，在腎移植受者中，已有一種轉(zhuǎn)錄生物標(biāo)志物被認(rèn)為與減少共刺激信號(hào)傳導(dǎo)、免疫休眠、細(xì)胞凋亡以及記憶性T細(xì)胞的反應(yīng)有關(guān)［30］。在服用神經(jīng)鈣蛋白抑制劑 （CNI），逐漸減少M(fèi)MF和糖皮質(zhì)激素患者中，CD8+、CD28+抑制性T細(xì)胞的存在表明排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低［30］。與之相反的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后一年，撤除糖皮質(zhì)激素的成人及兒童受者中，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞效應(yīng)分子表達(dá)上調(diào)［31］。因此，目前提出的觀點(diǎn)認(rèn)為，術(shù)后早期（如術(shù)后一周內(nèi)）撤除糖皮質(zhì)激素，可能更有益［32］。因此，免疫抑制的最小化需要嚴(yán)密的免疫監(jiān)測(cè)。

3 糖皮質(zhì)激素的副作用

糖皮質(zhì)激素具有多種副作用。有報(bào)道顯示減少或撤除糖皮質(zhì)激素可減少糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥的發(fā)生率。前文證實(shí)糖皮質(zhì)激素劑量與療效和副作用呈線性關(guān)系，雖然，研究證實(shí)大劑量糖皮質(zhì)激素具有較強(qiáng)的免疫抑制療效，但小劑量方案仍然是目前主流［33］。特定患者的激素過(guò)量可能是由于某些藥物的協(xié)同作用導(dǎo)致［34］。在安斯泰來(lái)的研究中，是否使用激素的兩組患者，糖皮質(zhì)激素副作用并沒(méi)有顯著差異，這樣說(shuō)明撤除激素在消除副作用方面并沒(méi)有優(yōu)勢(shì)［35］，該研究中，所有患者均為每日口服5 mg潑尼松（固定劑量組）。與激素撤除組比較，結(jié)果顯示，固定劑量組糖尿病和高血壓的發(fā)生率并沒(méi)有顯著增加，甘油三酯（TG）差異較小，5年后體重增加（5.1 kg比7.7 kg）。在使用大劑量糖皮質(zhì)激素患者的研究中也得出類似結(jié)論［36］。糖皮質(zhì)激素可增加血清中高密度脂蛋白含量，從而增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［37］。此外，糖皮質(zhì)激素的副作用在減少CNI腎毒性中發(fā)揮了積極的作用。在妊娠期間，糖皮質(zhì)激素、TAC和CsA被評(píng)為C類致畸因素；MMF、西羅莫司和硫唑嘌呤被定在更高風(fēng)險(xiǎn)的D類。

4 總 結(jié)

糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是過(guò)去幾十年里長(zhǎng)期有效免疫抑制的重要組成部分。隨著新型免疫抑制劑的廣泛使用和不斷進(jìn)展，在低危移植患者中撤除糖皮質(zhì)激素，并不能否認(rèn)糖皮質(zhì)激素在腎移植患者中的意義。雖然撤除糖皮質(zhì)激素的嘗試越來(lái)越多，但目前仍沒(méi)有證據(jù)表明其對(duì)于移植物長(zhǎng)期存活的改善?，F(xiàn)行小劑量激素維持治療的副作用較小，減少或撤除糖皮質(zhì)激素時(shí)，應(yīng)仔細(xì)衡量撤除糖皮質(zhì)激素的副作用以及移植患者可能出現(xiàn)的移植腎功能不全。