糖皮質(zhì)激素在肝移植圍手術(shù)期的應(yīng)用分析

劉懿禾（天津市第一中心醫(yī)院ICU，天津300192）

如果將藥物比喻為天使手中的一把“雙刃劍”，那么糖皮質(zhì)激素?zé)o疑是最經(jīng)典的例子。醫(yī)學(xué)界對(duì)糖皮質(zhì)激素的態(tài)度和看法，可謂是“愛(ài)恨交加”，兩個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，爭(zhēng)議連綿不絕。2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）在世界范圍內(nèi)大流行期間，糖皮質(zhì)激素救過(guò)許多性命，也造成許多難解的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問(wèn)題。醫(yī)生們用之心悸，棄之不舍。2011年我國(guó)發(fā)布了《糖皮質(zhì)激素應(yīng)用指導(dǎo)原則》［1］，以規(guī)范糖皮質(zhì)激素的使用，最大限度降低糖皮質(zhì)激素應(yīng)用過(guò)程中的不良反應(yīng)。該指導(dǎo)原則明確指出：免疫抑制劑治療是預(yù)防和治療器官移植排斥反應(yīng)的主要措施。糖皮質(zhì)激素是器官移植免疫抑制治療方案的重要組成部分；但大劑量糖皮質(zhì)激素尤其長(zhǎng)期應(yīng)用又具有明顯不良反應(yīng)，甚或影響器官移植受者的長(zhǎng)期存活。本文就糖皮質(zhì)激素在肝移植圍手術(shù)期內(nèi)應(yīng)用的相關(guān)臨床問(wèn)題進(jìn)行粗淺探討分析。

肝移植是目前治療終末期肝病的唯一有效手段，其適應(yīng)證是各種原因?qū)е碌?、?yán)重的、不可逆轉(zhuǎn)的肝功能損傷。同時(shí)，由于肝臟是人體內(nèi)的“免疫特惠”器官，使得肝移植術(shù)后免疫抑制劑的用量在總體上能夠較其他實(shí)體器官移植術(shù)后更少［2］。盡管有許多新型免疫抑制劑在器官移植領(lǐng)域內(nèi)應(yīng)用，包括抗CD25單克隆抗體〔巴利昔單抗（basiliximab），商品名舒萊（simulect）；達(dá)利珠單抗（daclizumab），商品名賽尼哌（zenapax）〕在肝移植手術(shù)中和術(shù)后的早期階段應(yīng)用，仍不能完全替代糖皮質(zhì)激素的使用。

糖皮質(zhì)激素在肝移植圍手術(shù)期和術(shù)后的應(yīng)用，至少在兩個(gè)環(huán)節(jié)上是無(wú)可替代的。第一個(gè)環(huán)節(jié)是在術(shù)中的免疫誘導(dǎo)階段使用，第二個(gè)環(huán)節(jié)是當(dāng)臨床上發(fā)生急性排斥反應(yīng)時(shí)需要使用激素治療。關(guān)于肝移植術(shù)后免疫抑制劑的使用方法，目前仍在不斷探索和完善，但在尚未形成有循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)的新方案前，總體上仍沿用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)蛋白拮抗劑和抗代謝藥物的三聯(lián)免疫抑制劑原則。其中糖皮質(zhì)激素在肝移植圍手術(shù)期的使用，指導(dǎo)原則中推薦“肝移植術(shù)中甲潑尼龍500 mg靜脈推注，術(shù)后第1天240 mg，后每日遞減40 mg。術(shù)后第7天改為潑尼松或甲潑尼龍口服給藥。必要情況下，術(shù)后1個(gè)月后潑尼松5～10 mg/d（ 或甲潑尼龍4～8 mg/d）口服維持?！?/p>

1 術(shù)中免疫誘導(dǎo)階段使用糖皮質(zhì)激素

在臨床實(shí)踐中，除在手術(shù)中進(jìn)行免疫誘導(dǎo)，術(shù)后糖皮質(zhì)激素用量通常僅使用到推薦劑量的50%。在肝移植圍手術(shù)期采用較低糖皮質(zhì)激素劑量，主要是基于如下考慮。

1.1 我國(guó)肝移植受者的病因構(gòu)成比與西方發(fā)達(dá)國(guó)家不同

在世界上發(fā)達(dá)國(guó)家，其肝移植受者的主要病因構(gòu)成包括藥物性肝損傷、酒精性肝硬化和部分肝炎相關(guān)性肝病。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)每年有35萬(wàn)人死于慢性乙肝相關(guān)性肝病。在我國(guó)成人肝移植中，乙型和丙型肝炎相關(guān)的良性肝病及肝癌是最重要的病因。從預(yù)防肝移植術(shù)后原發(fā)病復(fù)發(fā)角度考慮，肝移植圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素使用量與療程都相對(duì)較少。

1.2 對(duì)終末期肝病的社會(huì)普遍認(rèn)知度較低

由于對(duì)終末期肝病的社會(huì)普遍認(rèn)知度較低，患者接受治療較晚，多數(shù)患者術(shù)前已處于嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良和感染的風(fēng)險(xiǎn)之中，也是我國(guó)肝移植圍手術(shù)期臨床實(shí)踐中減少糖皮質(zhì)激素用量的重要原因。依據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，指導(dǎo)意見(jiàn)指出：肝癌術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不利于腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防，故肝癌患者通常在移植后應(yīng)早期即快速減量，建議1個(gè)月停用。肝炎肝移植受者一般在移植術(shù)后3個(gè)月停用。肝癌肝移植患者術(shù)后無(wú)糖皮質(zhì)激素方案可以作為推薦方案之一［1］。

2 當(dāng)臨床上發(fā)生急性排斥反應(yīng)時(shí)使用糖皮質(zhì)激素

在肝移植術(shù)后，糖皮質(zhì)激素的另一個(gè)重要的應(yīng)用適應(yīng)證是治療排斥反應(yīng)。當(dāng)激素用于治療肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)之用途時(shí)，多數(shù)需要采用大劑量，故應(yīng)遵循指導(dǎo)意見(jiàn)中的治療原則：

2.1 急性排斥反應(yīng)治療前要有充分的診斷依據(jù)

移植肝病理穿刺活檢應(yīng)作為采用激素沖擊治療前的常規(guī)檢查，并排除藥物肝毒性反應(yīng)、血管因素及膽道并發(fā)癥、病毒感染等病變。

2.2 中重度急性排斥反應(yīng)，首選糖皮質(zhì)激素沖擊治療

中重度急性排斥反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素沖擊治療可作為首選；對(duì)抵抗糖皮質(zhì)激素的急性排斥反應(yīng)，不可盲目加大激素的用量和療程，必要時(shí)考慮使用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）或抗CD3單克隆抗體（OKT3）治療。

2.3 調(diào)整鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或霉酚酸酯劑量

激素沖擊治療急性排斥反應(yīng)期間及治療結(jié)束后，應(yīng)注意調(diào)整鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或霉酚酸酯的劑量，特別是調(diào)整鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的血藥濃度，防止發(fā)生免疫過(guò)度抑制和急性排斥的再次發(fā)生。

2.4 慢性排斥反應(yīng)不推薦使用糖皮質(zhì)激素

對(duì)肝移植術(shù)后移植肝慢性排斥反應(yīng)的治療較為困難，目前沒(méi)有證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素沖擊治療可以改善或治療慢性排斥反應(yīng)，故不推薦使用，以免增加其不良反應(yīng)。

關(guān)于使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療急性排斥反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前各移植中心尚未統(tǒng)一。經(jīng)典的激素沖擊治療方案是甲潑尼龍1 000 mg靜脈給藥，療程3天，沖擊結(jié)束后恢復(fù)三聯(lián)免疫抑制劑治療，并適當(dāng)調(diào)整鈣調(diào)神經(jīng)蛋白拮抗劑的濃度［2］。鑒于臨床情況的多樣性，指導(dǎo)原則推薦“第1天甲潑尼龍500～1 000 mg靜脈推注沖擊，第2天開(kāi)始劑量遞減，至5～7天改為口服潑尼松20 mg/d維持，維持時(shí)間視病情而定”。兩種給藥方案各有優(yōu)劣，目前均無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示何者更優(yōu)。經(jīng)典治療方案采用大劑量短療程，優(yōu)點(diǎn)是治療急性排斥反應(yīng)有效率高，對(duì)于此治療方案無(wú)反應(yīng)的排斥反應(yīng)則定義為激素抵抗型排斥反應(yīng)，有利于臨床辨認(rèn)和及時(shí)采用其他干預(yù)措施。該方案缺點(diǎn)是由于劑量大，導(dǎo)致激素相關(guān)的水鹽代謝、糖脂代謝、鈣磷代謝異常和胃腸道出血等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，臨床可導(dǎo)致頑固性高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松甚至股骨頭缺血壞死。雖然這種短療程激素治療，未導(dǎo)致感染并發(fā)癥明顯增加，但仍可導(dǎo)致體內(nèi)潛伏的感染惡化。在肝移植受者中，接受激素沖擊治療后，巨細(xì)胞病毒（CMV）臨床感染率升高，因此，激素沖擊治療被認(rèn)為是CMV感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］。相對(duì)于大劑量激素沖擊治療，較低劑量的遞減方案可能最大限度地減輕了糖皮質(zhì)激素上述不良反應(yīng)，但相應(yīng)的代價(jià)卻是增加了糖皮質(zhì)激素治療急性排斥反應(yīng)的療效變數(shù)，增加了對(duì)急性排斥反應(yīng)治療效果進(jìn)行臨床和病理判斷，以及實(shí)施進(jìn)一步干預(yù)措施時(shí)的決策難度。

3 其 他

糖皮質(zhì)激素在肝移植術(shù)后的應(yīng)用，除上述兩個(gè)不可替代的適應(yīng)證之外，在一些涉及自身免疫紊亂的情形中也有應(yīng)用：

3.1 感染誘發(fā)嚴(yán)重全身炎癥和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）

肝移植受者因感染誘發(fā)嚴(yán)重全身炎癥和ARDS時(shí)，特別當(dāng)出現(xiàn)重癥CMV肺炎和卡氏肺孢子菌肺炎時(shí)，通常在治療原發(fā)感染的同時(shí)應(yīng)用80～320 mg/d 甲潑尼龍［2，4］。

3.2 肝移植術(shù)后免疫相關(guān)性病變

糖皮質(zhì)激素用于治療肝移植術(shù)后彌漫性肺泡出血、輸血相關(guān)性肺損傷等免疫相關(guān)性病變。此類(lèi)應(yīng)用中，甲潑尼龍的劑量多在80～160 mg/d，療程視病情轉(zhuǎn)歸而定。

3.3 肝移植術(shù)后移植物抗宿主?。℅VHD）

治療肝移植術(shù)后GVHD。肝移植術(shù)后GVHD的總體發(fā)生率＜1%，目前尚缺乏明確和統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但理論上是使用糖皮質(zhì)激素治療的適應(yīng)證。

3.4 預(yù)防自身免疫性肝病復(fù)發(fā)

糖皮質(zhì)激素可用于預(yù)防自身免疫性肝病復(fù)發(fā)，包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化等。

4 小 結(jié)

綜上所述，目前糖皮質(zhì)激素在臨床中仍有著廣泛應(yīng)用，糖皮質(zhì)激素應(yīng)用可能會(huì)給機(jī)體造成的不良影響也已經(jīng)被認(rèn)識(shí)。在器官移植領(lǐng)域中，糖皮質(zhì)激素雖有不可替代的作用，但即使是小劑量（潑尼松＜10 mg/d）糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用，仍不可避免地產(chǎn)生骨質(zhì)疏松、代謝、感染、腫瘤發(fā)生等方面的不良影響。在肝移植圍手術(shù)期臨床應(yīng)用中，應(yīng)該嚴(yán)格其應(yīng)用的適應(yīng)證、劑量和療程，避免盲目地、經(jīng)驗(yàn)性地長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。此外，一些免激素的肝移植術(shù)后免疫抑制劑方案，也正在推出并接受臨床實(shí)踐的驗(yàn)證［5］。