兒童塵螨過(guò)敏性哮喘舌下特異性免疫的治療現(xiàn)狀

曾春云, 盛 軍, 董 蔚

(上海市嘉定區(qū)南翔醫(yī)院 兒科, 上海, 201802)

支氣管哮喘是一種嚴(yán)重影響兒童身心健康的慢性呼吸道疾病，其患病率在全球范圍內(nèi)呈迅速上升趨勢(shì)。兒童支氣管哮喘患者中大于80%病例屬于過(guò)敏性哮喘，塵螨是本世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)的一種最強(qiáng)烈的變應(yīng)原，是中國(guó)哮喘兒童最主要的相關(guān)變應(yīng)原之一[1]。特異性免疫治療(SIT)可以影響變應(yīng)性疾病的發(fā)病機(jī)制，從而改變疾病自然進(jìn)程[2], 是目前唯一針對(duì)過(guò)敏性疾病的對(duì)因治療方法[3]。舌下免疫療法(SLIT)是特異性免疫治療的一種，臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn), SLIT具有更高的安全性及依從性，近年來(lái)逐漸被更多學(xué)者關(guān)注。

1 SLIT的概念及發(fā)展歷程

SLIT是一種經(jīng)口腔黏膜給藥并逐漸達(dá)到免疫耐受的特異性免疫治療方法，變應(yīng)原經(jīng)舌下含服1～2 min后吞咽，劑量和濃度由低至高，在3～5周內(nèi)達(dá)至預(yù)定的飽和劑量并維持一段時(shí)間，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)該變應(yīng)原耐受，當(dāng)患者再次接觸該變應(yīng)原時(shí)不再產(chǎn)生過(guò)敏癥狀或過(guò)敏癥狀明顯減輕。1986年Scadding CK和Brostof J[4]最先報(bào)道,變應(yīng)性鼻炎患者應(yīng)用舌下含服免疫治療的雙盲試驗(yàn)研究經(jīng)過(guò)20余年的發(fā)展證明, SLIT是治療兒童變應(yīng)性鼻炎公認(rèn)的有效方法。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的研究證實(shí)與傳統(tǒng)的SCIT相比, SLIT對(duì)于變應(yīng)性哮喘同樣有效[5-6]。2001年世界衛(wèi)生組(WHO)正式推薦“舌下特異性免疫治療可替代傳統(tǒng)注射方式的特異性免疫治療”[7]。2004年WHO再次提出，SLIT是變應(yīng)性鼻炎、結(jié)膜炎、哮喘等Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病的治療方法之一[8]。目前SLIT已在歐洲、南亞、中東、南非、澳大利亞和中國(guó)的香港和臺(tái)灣地區(qū)廣泛使用，在我國(guó)內(nèi)地也逐漸應(yīng)用于臨床，2008年《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》把SLIT納為兒童螨性支氣管哮喘的治療方法之一[9]。2012年3月中國(guó)中華結(jié)核和呼吸雜志也發(fā)表了《中國(guó)特異性免疫治療的臨床實(shí)踐專家共識(shí)》[10], 對(duì)皮下及舌下變應(yīng)原特異性免疫治療的規(guī)范化均發(fā)表了指導(dǎo)意見(jiàn)，對(duì)推動(dòng)中國(guó)特異性免疫治療的發(fā)展起到了積極作用。目前，SLIT已廣泛應(yīng)用在兒童哮喘治療中[11]。

2 SLIT作用機(jī)制

SLIT作用機(jī)制尚不十分明確，目前主要研究T細(xì)胞反應(yīng)、產(chǎn)生抗體成分和效應(yīng)細(xì)胞活性等多方面的免疫學(xué)變化。

2.1 變應(yīng)原特異性T細(xì)胞反應(yīng)變化

變應(yīng)性哮喘免疫病理機(jī)制中，T淋巴細(xì)胞表面不同協(xié)同刺激分子的異常表達(dá)及其介導(dǎo)的不同T淋巴細(xì)胞亞群的異常表達(dá)活化和增殖，影響了機(jī)體的免疫自穩(wěn)狀態(tài)，導(dǎo)致了疾病的發(fā)生[12]，Th1/Th2細(xì)胞功能紊亂是哮喘發(fā)病的重要機(jī)制。Th1與Th2是輔助性T細(xì)胞(Helper T Cell)的2個(gè)亞型，在正常的機(jī)體，Th1和Th2型細(xì)胞因子相互抑制彼此表型的分化和功能， Th1型主要分泌IFN-γ、IL2，IL-12, 具有活化巨噬細(xì)胞和引起細(xì)胞毒作用，介導(dǎo)細(xì)胞免疫; Th2型主要分泌IL-4、IL-5、IL-13, IL-5促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞生存、分化和遷移；而IL-13則誘導(dǎo)黏液上皮化生和氣道高反應(yīng)；變應(yīng)原對(duì)特異性個(gè)體誘導(dǎo)，導(dǎo)致患兒Th1/Th2分化和調(diào)控比例失衡，這種失衡的細(xì)胞因子微環(huán)境又促使Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化。SLIT使Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-13等分泌減少,有效抑制Th2型免疫應(yīng)答，從而Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，糾正過(guò)敏性哮喘患者Th1/Th2平衡失調(diào)[13]。Thl/Th2失衡理論被廣泛接受，但隨著研究的深入，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)一些實(shí)驗(yàn)和臨床不能完全用該理論解釋。目前越來(lái)越多證據(jù)表明，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)在機(jī)體對(duì)變應(yīng)原產(chǎn)生外周免疫耐受的過(guò)程中起重要作用。

在發(fā)生哮喘及其他變應(yīng)性疾病時(shí)，Treg細(xì)胞功能下降。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過(guò)繼移植Treg細(xì)胞可緩解變應(yīng)性反應(yīng)，Treg細(xì)胞功能抑制或數(shù)目減少又與Th17有關(guān)，兩者的功能及其在哮喘發(fā)病過(guò)程中的作用成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞的分化和功能相互抑制，Th17/Treg平衡對(duì)維持免疫內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起重要作用，失衡可引起全身或局部免疫應(yīng)答異常[14]。朱俊民等[15]研究發(fā)現(xiàn)，特異性免疫治療后Treg細(xì)胞的百分比升高。也有研究[16]發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)性Treg細(xì)胞隨著SLIT的進(jìn)程逐漸增高，SLIT結(jié)束時(shí)達(dá)高峰并于SLIT結(jié)束1年后仍保持在較高水平。雖然目前此方面的臨床研究不多，但Treg細(xì)胞可能在SLIT中起重要作用，更多Treg細(xì)胞與變應(yīng)原外周免疫耐受之間關(guān)系的研究，將有助于SLIT機(jī)制的進(jìn)一步闡明。

2.2 調(diào)節(jié)特異性抗體的產(chǎn)生

在過(guò)敏性疾病中，過(guò)敏原sIgE抗體是機(jī)體對(duì)過(guò)敏原免疫反應(yīng)的重要標(biāo)志。IgG4是IgG的一種抗過(guò)敏的非炎性亞型，由于其活性和親和性，能夠更早地捕獲變應(yīng)原，競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷肥大細(xì)胞與變應(yīng)原IgE的結(jié)合，避免肥大細(xì)胞激活，減少炎性介質(zhì)釋放，抑制過(guò)敏反應(yīng)，使患者對(duì)該變應(yīng)原的耐受性增高[17]。研究[18]證明，采用SLIT治療后IgG4有著明顯的升高。早期研究曾認(rèn)為，花粉或塵螨特異性免疫治療后特異性IgE水平降低，但目前越來(lái)越多的研究認(rèn)為，特異性免疫治療是否導(dǎo)致變應(yīng)原特異性IgE水平降低有可能受多種因素影響，如治療時(shí)間、環(huán)境變應(yīng)原持續(xù)暴露等[19-20]。有研究對(duì)塵螨過(guò)敏哮喘患兒SLIT1年后發(fā)現(xiàn)，SLIT組特異性IgE水平與非SLIT組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能是由于抗原特異性T淋巴細(xì)胞構(gòu)象改變后導(dǎo)致對(duì)抗體產(chǎn)生的變化會(huì)需要相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間，或是由于SLIT治療中所用抗體劑量尚不足以導(dǎo)致抗體型別的轉(zhuǎn)換[16]。

2.3 效應(yīng)細(xì)胞活性的變化

支氣管哮喘是以嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)、淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞等浸潤(rùn)為主的氣道慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥。SLIT可以阻斷變應(yīng)原激發(fā)后嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在炎癥局部的募集、活化，降低局部陽(yáng)離子蛋白(ECP)水平[21],ECP是嗜酸性粒細(xì)胞活化的標(biāo)志物。這些結(jié)果表明，SLIT可以抑制效應(yīng)細(xì)胞的募集和活化，進(jìn)而控制變態(tài)反應(yīng) ,減輕變態(tài)反應(yīng)產(chǎn)生的臨床癥狀。然而并非所有的SLIT研究都觀察到此結(jié)果。

2.4 局部免疫調(diào)節(jié)

SLIT的給藥途徑是舌下含服，變應(yīng)原與口腔黏膜局部免疫細(xì)胞的相互作用可能是產(chǎn)生療效的關(guān)鍵，黏膜上的朗格漢斯細(xì)胞能夠捕捉抗原并將抗原呈遞給局部的淋巴結(jié)，局部淋巴結(jié)再誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生有抑制功能的T細(xì)胞及封閉性IgG進(jìn)入血液循環(huán)，使SLIT局部給藥轉(zhuǎn)變?yōu)槿肀Ｗo(hù)性免疫反應(yīng)。

3 SLIT的適應(yīng)證及禁忌證

SLIT治療前，必須對(duì)過(guò)敏患兒進(jìn)行慎重、全面評(píng)估，SLIT僅用于治療證實(shí)為IgE介導(dǎo)且有臨床相關(guān)疾病的患者。2012年版中國(guó)特異性免疫治療的臨床實(shí)踐專家共識(shí)[10]歸納SLIT的適應(yīng)證: ① 變應(yīng)性鼻炎、結(jié)膜炎和哮喘的患者; ② 引起臨床癥狀過(guò)敏原單一或少; ③ 變應(yīng)原屬于無(wú)法避免接觸變應(yīng)原(粉塵螨、屋塵螨、樺樹(shù)花粉、牧草花粉、豚草花粉等); ④ 抗組胺藥物或吸入性皮質(zhì)類固醇效果不佳的患者; ⑤ 不愿意接受SCIT或SCIT后出現(xiàn)全身嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者。禁忌證: ① 有心血管、肝、腎、肺結(jié)核等嚴(yán)重慢性疾病或炎癥; ② 嚴(yán)重免疫性疾病，如自身免疫性疾病、免疫缺陷病等; ③ 服用B2受體阻滯劑患者; ④ 中～重度持續(xù)性哮喘、哮喘病情不穩(wěn)定或急性發(fā)作期、FEV1占預(yù)計(jì)值%<70%的患者。

4 SLIT的療效

SLIT的療效可分為4層: ① 早期療效。在SLIT起始治療階段即顯現(xiàn)的療效; ② 持續(xù)療效。在SLIT整個(gè)療程中始終存在的療效; ③ 長(zhǎng)期療效。SLIT療程結(jié)束后仍持續(xù)存在的療效; ④ 預(yù)防療效。防止新的過(guò)敏性疾病的發(fā)生。SLIT的療效主要表現(xiàn)在可減少哮喘患者藥物的使用，減輕或緩解哮喘癥狀，并且能改善肺功能(第1秒用力呼氣量、呼氣峰流速等)及血清免疫學(xué)指標(biāo)(特異性IgE和特異性IgG等)等方面。溫赤君等[23]研究以臨床癥狀評(píng)分、用藥評(píng)分等判定療效，患兒經(jīng)過(guò)SLIT治療后哮喘日間、夜間癥狀明顯改善，癥狀評(píng)分明顯降低，用藥減少，用藥評(píng)分降低，且與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但脫敏治療后何時(shí)開(kāi)始產(chǎn)生療效及長(zhǎng)期療效究竟如何，目前對(duì)此方面明確的研究報(bào)道并不多。王忠喜等[24]研究了64例SLIT患者情況，其發(fā)揮療效的時(shí)間最早在第9周，最晚在第17周，但大多數(shù)在12～13周即平均12.6周時(shí)開(kāi)始發(fā)揮療效。田曼等[25]對(duì)SLIT停止后1年時(shí)的療效進(jìn)行了研究，得出停止SLIT后1年仍能保持療效。Marogna等[26]對(duì)SLIT進(jìn)行15年的觀察，每年進(jìn)行評(píng)估，研究顯示經(jīng)過(guò)4年SLIT，各種指標(biāo)都明顯改善，此時(shí)停止SLIT繼續(xù)觀察，第5～11年，改善仍然繼續(xù)，逐漸加強(qiáng)，優(yōu)于SLIT停止時(shí)；然而第12～13年逐漸出現(xiàn)反彈，繼續(xù)SLIT后改善又加強(qiáng)。有研究證明，SLIT不僅可以有效緩解臨床癥狀，而且在終止治療后仍可長(zhǎng)時(shí)間維持療效，并可能阻斷AR進(jìn)展為哮喘[27]。一般認(rèn)為，特異性免疫治療的療效與所用疫苗質(zhì)量、劑量和治療療程的長(zhǎng)短有關(guān)，免疫耐受的產(chǎn)生具有劑量依賴性，故需要足夠長(zhǎng)的療程使機(jī)體得到足夠的變應(yīng)原的量，才能誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)變應(yīng)原產(chǎn)生免疫耐受，從而達(dá)到治療效果，但關(guān)于SLIT的最佳維持治療劑量及療程目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

5 SLIT的安全性及依從性

許多臨床試驗(yàn)對(duì)舌下脫敏治療的安全性進(jìn)行了研究。一篇關(guān)于SLIT安全性的Meta分析研究[28]顯示， SLIT不良反應(yīng)多限于局部的癥狀，發(fā)生于全身的嚴(yán)重不良事件很少，更無(wú)致死的報(bào)道。SLIT的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在局部，如舌、口腔黏膜、唇輕度腫脹、癢感；眼睛癢感、吞咽不適、輕度咽刺激感、咽喉痛等，多見(jiàn)于高濃度的治療期間，這些反應(yīng)多數(shù)極輕微，不需使用藥物治療即可自行緩解，也不需要中斷SLIT或調(diào)整變應(yīng)原劑量。極少患者可能出現(xiàn)哮喘發(fā)作、蕁麻疹、胃腸道反應(yīng)(如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等)等全身不良反應(yīng)，但停藥后癥狀也多可自然消失。但有報(bào)道[29]，4例接受SCIT的哮喘患者由于嚴(yán)重不良反應(yīng)而停止SCIT，改用SLIT，結(jié)果同樣出現(xiàn)了哮喘急性加重等不良反應(yīng)，故仍需提高對(duì)SLIT不良反應(yīng)的警惕。SLIT是患者在家中進(jìn)行，針對(duì)如何處理可能發(fā)生的不良反應(yīng)，應(yīng)以書(shū)面形式進(jìn)行簡(jiǎn)單明了的指導(dǎo)。SLIT是一個(gè)長(zhǎng)期的家庭治療過(guò)程，患者的依從性是決定治療的關(guān)鍵性因素，SLIT是一種非侵入性治療，具有良好的安全性，無(wú)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，攜帶及服用方便，相對(duì)于皮下注射免疫療法，SLIT有較好的依從性。

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