惡性淋巴瘤中醫(yī)規(guī)范化診治探討

陳 科許亞梅白 樺朱陵群倪 磊

（1北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院血液腫瘤科，北京，100700；2世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會，北京，100101；3北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教育部重點(diǎn)實驗室和北京市重點(diǎn)實驗室，北京，100700；4北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京，100029）

惡性淋巴瘤中醫(yī)規(guī)范化診治探討

陳 科1許亞梅1白 樺2朱陵群3倪 磊4

（1北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院血液腫瘤科，北京，100700；2世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會，北京，100101；3北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教育部重點(diǎn)實驗室和北京市重點(diǎn)實驗室，北京，100700；4北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京，100029）

中醫(yī)藥在惡性淋巴瘤的治療中發(fā)揮著重要作用，但目前仍存在缺乏有廣泛共識的中醫(yī)診療指南及規(guī)范，臨床研究總體水平和轉(zhuǎn)化能力有待提高等問題。本文通過分析上述問題的原因，提出初步解決辦法，即以總結(jié)證侯要素、規(guī)范基礎(chǔ)證型、減毒增效為切入點(diǎn)，對疾病的中醫(yī)證候要素、證候診斷標(biāo)準(zhǔn)、證型演變規(guī)律、證候分布規(guī)律、治法及用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié)，為淋巴瘤證候的標(biāo)準(zhǔn)化研究及中醫(yī)臨床路徑提供基礎(chǔ)，并使基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化于臨床實踐，從而形成惡性淋巴瘤的中醫(yī)規(guī)范化診治指南，探索中醫(yī)規(guī)范化診治思路。

惡性淋巴瘤；證侯要素；中醫(yī)治療

惡性淋巴瘤（Malignant Lymphoma，ML）是起源于人類免疫系統(tǒng)細(xì)胞及其前體細(xì)胞的惡性增生性疾病。根據(jù)細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)可以分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's Lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（Non.Hodgkin's Lymphoma，NHL）。淋巴瘤占所有惡性腫瘤的3%～5%，在中國，每年新發(fā)惡性腫瘤中淋巴瘤約占4%，是第九大常見腫瘤，其在腫瘤導(dǎo)致的死亡排名中居第十位[1]。淋巴瘤中NHL發(fā)病率較高，人群發(fā)病率約為6～7/10萬，而HL則為2/10萬。國際癌癥研究中心顯示全球范圍NHL發(fā)病率呈升高趨勢，嚴(yán)重危害人類健康。

臨床常以局部淋巴結(jié)腫大和全身消瘦衰弱為特征，屬于中醫(yī)學(xué)的“石疽”“惡核”“失榮”“痰核”“疵癰”等范疇[2]。石疽，指寒氣凝結(jié)腫硬如石的陰疽類瘡瘍，部位不固定?！吨T病源候論·石疽候》云：“此由寒氣客于經(jīng)絡(luò)，與血?dú)庀嗖獫Y(jié)而疽也。其寒毒偏多，則氣結(jié)聚而皮厚，狀如座狀，硬如石，故謂之石疽也?！爆F(xiàn)階段，淋巴瘤減輕腫瘤負(fù)荷以西醫(yī)為主，化療、造血干細(xì)胞移植、放療、手術(shù)等手段，對消除縮小病灶，控制病情發(fā)展有其優(yōu)勢，中醫(yī)藥作為輔助措施，起協(xié)同作用。

1 ML中醫(yī)病機(jī)認(rèn)識

石疽常以正氣內(nèi)虛、臟腑功能失調(diào)為本，外感四時不正之氣、六淫之邪為誘因而發(fā)病。早期則以痰凝結(jié)滯為基本病理，痰為水液所聚，或邪熱爍津而成，倘若思憂悲患，氣郁化火飲食不節(jié)，脾失健運(yùn)抑或邪毒內(nèi)陷、熱毒灼盛，均可導(dǎo)致津液輸布失常，痰濁內(nèi)生。痰濁內(nèi)蘊(yùn)，阻閉經(jīng)絡(luò)，氣血澀滯，痰凝血瘀，相互膠結(jié)，漸積腫核，遂發(fā)本病。同時“痰之為物，隨氣升降，無處不到”，或留著肌膚，走竄筋骨，或內(nèi)陷臟腑，故累及范圍廣。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為ML為復(fù)合病因所致，對其病機(jī)認(rèn)識基本一致，即虛、毒、瘀[3-6]，虛為陽虛、氣虛；毒即為癌毒[7-8]、痰毒、熱毒；瘀為瘀血阻滯。早期以痰凝結(jié)滯為基本病理，痰為水液所聚，或邪熱爍津而成，倘若思憂悲患，氣郁化火飲食不節(jié)，脾失健運(yùn)抑或邪毒內(nèi)陷、熱毒灼盛，均可導(dǎo)致津液輸布失常，痰濁內(nèi)生。痰濁內(nèi)蘊(yùn)，阻閉經(jīng)絡(luò)，氣血澀滯，痰凝血瘀，相互膠結(jié)，漸積腫核，遂發(fā)本病。疾病后期由于邪盛正衰引起氣虛、陰虛等臨床表現(xiàn)[9-10]。

2 ML中醫(yī)治療現(xiàn)狀

多學(xué)科交叉、綜合治療方案的實施已成為淋巴瘤臨床治療學(xué)發(fā)展的趨勢。中醫(yī)藥治療淋巴瘤具有一定的臨床效果。圍化療、放療期應(yīng)用中醫(yī)藥的主要目的在于減輕不良反應(yīng)、增強(qiáng)治療效果，因為骨髓抑制、臟器功能損害、多藥耐藥等常是影響患者生活質(zhì)量與臨床療效的關(guān)鍵[2]。石疽的辨證應(yīng)緊緊抓住全身為虛、痰瘀為實這一關(guān)鍵。虛證多見神靡倦怠，少氣懶言，心悸氣短，大便溏稀，舌淡脈細(xì)等證；實證多見痰飲積聚，氣結(jié)瘀塊，大便秘結(jié)，小便短赤，舌質(zhì)紫暗，舌苔厚膩，脈洪數(shù)有力等[10]。早期以祛邪抗腫瘤為主，治法以活血化瘀祛痰、溫陽散寒；中期以扶正固本與祛邪抗腫瘤相結(jié)合，治法以益氣健脾、理氣化痰為主；晚期以扶正為主，佐以祛邪抗腫瘤，治法以健脾益腎，溫陽補(bǔ)氣養(yǎng)陰為主。單純中醫(yī)藥治療者，以緩解臨床癥狀、帶瘤長期生存為目標(biāo)。辨病與辨證結(jié)合，個體施治，達(dá)到補(bǔ)虛復(fù)元，增效解毒，促進(jìn)康復(fù)的目的[11-14]。目前中醫(yī)治療淋巴瘤的基礎(chǔ)方案及辨證分型無行業(yè)共識，中醫(yī)療效評價指標(biāo)體系尚未統(tǒng)一，故而中醫(yī)治療淋巴瘤現(xiàn)狀尚缺乏具體可靠數(shù)據(jù)。

3 中醫(yī)治療ML存在的問題

中醫(yī)藥防治ML療效確切作用明顯，但也存在諸多問題，直接影響整體研究水平和臨床療效的提高。主要體現(xiàn)在以下幾方面：

3.1 缺乏具有廣泛共識的中醫(yī)辨證論治和中醫(yī)臨床實踐指南 由于淋巴瘤的中醫(yī)病因病機(jī)復(fù)雜，ML辨證論治尚未建立廣泛行業(yè)共識的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者對既往20年中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）收錄的中醫(yī)診治淋巴瘤文獻(xiàn)，通過頻度分析來總結(jié)中醫(yī)證型和方藥特點(diǎn)，以探討淋巴瘤中醫(yī)辨證論治規(guī)律，按頻率大小確定常見證型和常用藥物[11]。筆者通過用CNKI數(shù)據(jù)庫檢索國內(nèi)1983—2013年專業(yè)期刊發(fā)表的ML臨床研究的文獻(xiàn)報告并對其進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)以下主要問題：尚無注冊的臨床試驗、無多中心臨床觀察試驗、證侯要素未提煉推廣、中藥療效缺乏雙盲隨機(jī)對照研究。有報道統(tǒng)計ML患者203人次，6種證候要素分布比例為痰結(jié)92.1%、血瘀56.1%、寒凝29.2%、氣滯38.2%、氣虛33.8%、陰虛6.3%，常見臨床證型為痰瘀互結(jié)證、氣滯痰凝證、寒痰凝滯證、痰毒虛損證、陰虛火旺證，宜在多中心前瞻性研究提高結(jié)論的客觀準(zhǔn)確性[10-12]。

3.2 臨床研究水平有待進(jìn)一步提高 筆者通過文獻(xiàn)檢索對近30年中醫(yī)藥治療淋巴瘤文獻(xiàn)報告進(jìn)行分析[10-14]，其大部分是臨床觀察性研究或?qū)＜医?jīng)驗，或回顧性研究，缺少在循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的大規(guī)模、多中心隨機(jī)對照的臨床試驗，研究設(shè)計欠嚴(yán)謹(jǐn)、隨機(jī)化方案的產(chǎn)生和實施交代不清、缺乏盲法、無試驗樣本量的計算、不良反應(yīng)觀察欠完整、缺乏患者依從性記錄等，這些問題均影響了研究結(jié)果的可靠性，因此其研究的客觀性及科學(xué)價值尚未得到廣泛認(rèn)可[15]。

3.3 基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)換能力不足 隨著科學(xué)技術(shù)及研究方法的發(fā)展，淋巴瘤的基礎(chǔ)試驗研究和臨床研究也取得了長足進(jìn)步。淋巴瘤發(fā)病機(jī)制以及生物學(xué)本質(zhì)的研究逐漸深入，腫瘤生長密切相關(guān)的基因和蛋白等靶點(diǎn)越來越多地被發(fā)現(xiàn)，針對這些位點(diǎn)的靶向治療策略也為淋巴瘤患者帶來了新的希望[16]。例如，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)蛋白酶體抑制劑可通過泛素-蛋白酶體通路調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，硼替佐米作為臨床用于治療復(fù)發(fā)性、難治性套細(xì)胞淋巴瘤的一線用藥[17]，通過該基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化指導(dǎo)臨床實踐。這是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在ML研究領(lǐng)域的體現(xiàn)之一，值得中醫(yī)研究借鑒。我們應(yīng)注重ML中醫(yī)基礎(chǔ)研究與中醫(yī)臨床研究的密切聯(lián)系，通過加強(qiáng)二者之間的整合，發(fā)揮各自優(yōu)勢，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究成果的轉(zhuǎn)化，在研發(fā)中藥化療增敏、逆轉(zhuǎn)耐藥、誘導(dǎo)凋亡等難點(diǎn)上取得更大突破。

4 中醫(yī)治療ML的切入點(diǎn)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療ML療效確切，但仍有部分患者療效欠佳，復(fù)發(fā)或難治，或因不能耐受放化療，尋求中醫(yī)藥治療。筆者認(rèn)為中醫(yī)藥治療淋巴瘤重點(diǎn)以下列幾項為切入點(diǎn)，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢。

4.1 中醫(yī)藥在ML增效抗耐藥方面的作用 對于常規(guī)化療部分淋巴瘤易產(chǎn)生耐藥性，尤其是T細(xì)胞淋巴瘤。在逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞化療后多藥耐藥方面，通過研究證實一些中藥（如漢防己、川芎、浙貝母、茶葉、雄黃等）的有效成分具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的作用[2]。有研究表明，青蒿琥酯可以選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞而對正常細(xì)胞的毒性較小，與傳統(tǒng)化療藥物不產(chǎn)生交叉耐藥，通過抑制谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶的活性，青蒿琥酯可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的多藥耐藥，青蒿琥酯能協(xié)同硼替佐米抑制Jurkat細(xì)胞，有望成為有前途的治療T細(xì)胞淋巴瘤方案[18]。單味中藥化學(xué)成分清楚，作用靶點(diǎn)明顯，可以說明其逆轉(zhuǎn)機(jī)制。通過中藥化療增敏或逆轉(zhuǎn)耐藥，促使化療獲效，能切實解決臨床實際問題。

4.2 中醫(yī)藥在防治ML常見并發(fā)癥方面的作用 在ML的疾病發(fā)展及治療過程中，幾乎所有患者都會出現(xiàn)一種或多種并發(fā)癥，例如消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性、骨髓抑制、放射性損傷等并發(fā)癥。這些并發(fā)癥在影響患者生活質(zhì)量的同時，可能會直接影響淋巴瘤的治療。中醫(yī)藥通過治療這些并發(fā)癥或合并癥，可提高患者生活質(zhì)量，為進(jìn)一步積極治療提供條件[14]。

4.3 中醫(yī)藥在防治ML復(fù)發(fā)方面的作用 疾病復(fù)發(fā)是威脅淋巴瘤患者生存的主要事件，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在預(yù)防淋巴瘤復(fù)發(fā)方面，常進(jìn)行細(xì)胞免疫治療，療效尚不確切而且治療費(fèi)用昂貴。在中醫(yī)治未病思想的指導(dǎo)下，緩解后的ML可進(jìn)行中醫(yī)系統(tǒng)調(diào)治，預(yù)防復(fù)發(fā)。通過扶助正氣、減少殘留，增強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)控功能，從而達(dá)到防治淋巴瘤復(fù)發(fā)的目的。

5 實現(xiàn)中醫(yī)規(guī)范化治療探索

辨證論治是中醫(yī)治療疾病的核心，但疾病發(fā)展常有一定的規(guī)律性，找出疾病的共性有助于探求其本質(zhì)。中醫(yī)規(guī)范化治療是建立在具有廣泛共識的中醫(yī)證候分型基礎(chǔ)之上，可以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實踐。筆者認(rèn)為可以借鑒國內(nèi)專家關(guān)于證候要素診斷量表編制，運(yùn)用文獻(xiàn)檢索建立數(shù)據(jù)庫結(jié)合專家問卷調(diào)查，在多中心三甲中醫(yī)院血液科開展前瞻性證候要素調(diào)查及歸納，對疾病的中醫(yī)證型分類、證候診斷標(biāo)準(zhǔn)、證型演變規(guī)律、治法及用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié)，逐步建立證候量表。再經(jīng)過臨床驗證，進(jìn)一步調(diào)整證候量表及診治方案，總結(jié)淋巴瘤證候要素及常見證候分布規(guī)律，為淋巴瘤證候的標(biāo)準(zhǔn)化研究及探索中醫(yī)診治淋巴瘤臨床路徑提供基礎(chǔ)，從而形成ML的中醫(yī)規(guī)范化治療指南。

綜上所述，開展中醫(yī)治療ML規(guī)范化研究，通過科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯糠椒ǎ⒕哂袕V泛共識的診治方案，使基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化于臨床實踐，有助于進(jìn)一步提高中醫(yī)治療淋巴瘤的療效。

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（2014-02-07收稿 責(zé)任編輯：王明）

Exp loration to Standardized Diagnosis and Treatment of Malignant Lymphoma with Chinese Medicine

Chen Ke1，Xu Yamei1，BaiHua2，Zhu Lingqun3，Ni Lei4
（1 Hematological Malignancies Department，Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China；2 World Federation of Chinese Medicine Societies，Beijing 100101，China；3 Key Laboratory of Chinese Internal Medicine of Ministry of Education and Beijing，Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China；4 Basic Medical Sciences of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Though traditional Chinesemedicine（TCM）plays an important role in the treatment of malignant lymphoma there are still some problems to be overcome，mainly on lack of the guideline and standard of TCM diagnosis and treatment on a broad consensus，lower overall level of clinical research and transformation ability，etal.By analyzing the causes of the above problems，a preliminary solution has been proposed.Through summarization of syndrome facotrs，standardization of basis syndromes，attenuated efficiency to explore new thoughts of TCM diagnosis and treatment.

Malignant lymphoma；Elements factors；TCM treatment

R273

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.04.034

高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項科研基金資助項目（編號：20120013120005）

倪磊（1982.01—），男，醫(yī)學(xué)博士，副教授，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療淋巴瘤，E-mail：NiLei0108＠163.com