基于大鼠中腦SP及其受體變化探討針刺治療偏頭痛作用機(jī)制

鄭淑美陳玉靜崔 海

（1首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京，100069；2首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院中醫(yī)科，北京，100053）

基于大鼠中腦SP及其受體變化探討針刺治療偏頭痛作用機(jī)制

鄭淑美1陳玉靜2崔 海1

（1首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京，100069；2首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院中醫(yī)科，北京，100053）

目的：探討基于大鼠中腦P物質(zhì)（Substance P，SP）及其受體變化研究針刺治療偏頭痛的機(jī)制的可行性。方法：根據(jù)SP及其受體在疼痛過程中的現(xiàn)狀及針刺治療腦部疾病的優(yōu)勢，通過測定大鼠中腦的SP及受體的變化揭示針刺治療偏頭痛的應(yīng)用構(gòu)想。結(jié)果：基于大鼠中腦SP及其受體變化可以揭示針刺治療偏頭痛的作用機(jī)制。結(jié)論：通過觀察針刺大鼠腦內(nèi)SP及其受體表達(dá)的變化闡明針刺治療偏頭痛的作用機(jī)理是可行的研究路徑，能為臨床提供理論依據(jù)。

針刺；偏頭痛；SP

偏頭痛是一種以反復(fù)發(fā)作性頭痛為特征的疾病，常伴有惡心、嘔吐、畏聲、畏光等癥狀，是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。偏頭痛的患病率一直居高不下，且有逐年增高的趨勢。目前，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)將偏頭痛列為傷殘病中的19位[1]，類同于癡呆、四肢癱瘓和嚴(yán)重精神病。偏頭痛的發(fā)病機(jī)制至今尚不完全明確，近年來，隨著對神經(jīng)肽的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)多種神經(jīng)肽與偏頭痛的發(fā)作有關(guān)，已經(jīng)被認(rèn)可的神經(jīng)肽有SP、降鈣素基因相關(guān)肽、神經(jīng)激肽等。其中SP作為神經(jīng)遞質(zhì)在感覺信息傳遞和痛覺調(diào)制中的作用研究眾多。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為SP起鎮(zhèn)痛作用主要機(jī)制是因為其可以促使血管舒張、血漿外滲、肥大細(xì)胞脫顆粒等進(jìn)而引起神經(jīng)源性炎性反應(yīng)。針刺作為一種不良反應(yīng)少且鎮(zhèn)痛效果好的治療方法，在治療偏頭痛方面顯示了自己的優(yōu)勢。然而，近年來國外一些針刺治療偏頭痛的隨機(jī)對照試驗（Randomized Control Trials，RCT）研究結(jié)果表明針刺對偏頭痛的治療無效[2－4]，這些研究均發(fā)表在國際著名的刊物上，給針刺的國際化帶來了很大的負(fù)面影響。然而，針刺發(fā)源于我國，作為一種療效確切的治療方法已被應(yīng)用數(shù)千年，且自從RCT被國人所認(rèn)識以后，許多針刺治療偏頭痛的RCT文章發(fā)表，多數(shù)報道有效[5]。為了進(jìn)一步闡明針刺治療偏頭痛的機(jī)理，擬通過觀察針刺后大鼠腦內(nèi)的SP及其受體的變化進(jìn)行研究。

1 偏頭痛的發(fā)病機(jī)理及防治研究現(xiàn)狀

1.1 發(fā)病機(jī)理研究現(xiàn)狀 偏頭痛的發(fā)病機(jī)理尚未完全明確，目前較公認(rèn)的有以下三種。1）血管學(xué)說：該學(xué)說于1938年由Harold Wolff率先提出，認(rèn)為偏頭痛是由血管舒縮功能異常造成的。但自20世紀(jì)80年代以來，隨著fMRI、經(jīng)顱多普勒及單光子發(fā)射計算機(jī)斷層攝像等技術(shù)及儀器的問世，動搖了該學(xué)說的基礎(chǔ)。如在先兆性偏頭痛，先兆期出現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，雖局部腦血流量降低，出現(xiàn)低灌注區(qū)，即該型偏頭痛患者的頭痛發(fā)作、終止和過度灌注無關(guān)，沒有出現(xiàn)相應(yīng)的腦血流變化，但當(dāng)先兆癥狀消失后5～6 h，才出現(xiàn)過度灌注，fMRI研究發(fā)現(xiàn)低灌注區(qū)細(xì)胞內(nèi)無氧代謝率變化，PET研究發(fā)現(xiàn)低灌注區(qū)無pH值變化[6]，因此，血管擴(kuò)張不能作為偏頭痛發(fā)作的唯一解釋。2）神經(jīng)學(xué)說：該學(xué)說認(rèn)為偏頭痛相伴隨的腦血流量變化，并不是血管本身由血中物質(zhì)變化而產(chǎn)生的舒縮，而是通過神經(jīng)系統(tǒng)為中介產(chǎn)生的，其中5－羥色胺（5－h(huán)ydroxytryptamine，5－HT）具有重要作用，另外，兒茶酚胺、組織胺、血管活性肽，前列環(huán)素和內(nèi)源性阿片物質(zhì)與偏頭痛的發(fā)生皆有關(guān)系。但有部分偏頭痛患者有顳動脈搏動增加現(xiàn)象，而且無論血管擴(kuò)張是原發(fā)還是繼發(fā)的，應(yīng)用血管收縮劑麥角胺可以緩解疼痛，此類現(xiàn)象不能完全用神經(jīng)學(xué)說解釋。3）三叉神經(jīng)血管學(xué)說：該學(xué)說將神經(jīng)、血管、遞質(zhì)三者相結(jié)合，而被廣泛接受，為目前的主流學(xué)說。學(xué)說認(rèn)為偏頭痛的發(fā)病涉及神經(jīng)源性炎性反應(yīng)以及中樞痛覺傳導(dǎo)的抑制降低，其中神經(jīng)源性炎性反應(yīng)是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，以腦膜血管擴(kuò)張、血漿蛋白滲出及肥大細(xì)胞脫顆粒為特征。顱內(nèi)疼痛敏感組織主要為腦膜及腦膜血管，當(dāng)血管周圍的三叉神經(jīng)末梢受刺激后，誘發(fā)三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元合成、釋放SP，降鈣素基因相關(guān)肽以及神經(jīng)遞質(zhì)等，產(chǎn)生具有消炎、血管活性以及致痛作用的物質(zhì)，如β－內(nèi)啡肽、5－HT、鎂離子及NO等增加，它們又激活內(nèi)皮細(xì)胞、血小板及肥大細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞外胺類、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、肽類及離子水平升高，這些物質(zhì)可反饋性增加包括降鈣素基因相關(guān)肽在內(nèi)的血管活性肽的合成與釋放，從而引發(fā)惡性循環(huán)。4）基因調(diào)控學(xué)說：很多偏頭痛患者都有家族史，因此，引發(fā)了人們認(rèn)為偏頭痛是一種多基因遺傳病的猜想。研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者外周血中血小板基因表達(dá)上調(diào)，特異性線粒體基因、早期反應(yīng)基因高水平表達(dá)[7]。但目前除確定了家族性偏癱性偏頭痛（FHM）的基因位點外，其分子遺傳學(xué)特性尚無定論。

1.2 預(yù)防和治療現(xiàn)狀 偏頭痛患者的預(yù)防主要靠藥物，對平均每月發(fā)作2次以上或嚴(yán)重發(fā)作的偏頭痛患者，應(yīng)采取預(yù)防性治療?？蛇x用以下任一種預(yù)防發(fā)作的藥物，連續(xù)用藥2～3個月，如果無效再換其他藥物。包括受體阻斷劑、鈣通道拮抗劑、5－HT2受體拮抗劑、抗抑郁藥和激素替代治療。偏頭痛患者的治療可采用中西醫(yī)的方法。在中醫(yī)理論中，偏頭痛屬于“內(nèi)傷頭痛”范疇。病因不外外感和內(nèi)傷兩者。外感者，多因起居不慎，外感風(fēng)邪為主，并夾雜寒、濕、熱等合而為病。內(nèi)傷者，與肝、脾、腎三臟關(guān)系密切。病機(jī)可用“不通則痛，不榮則痛”兩方面來概括。因此，中醫(yī)在治療上所選用的藥物需遵循辨證論治的原則進(jìn)行處方。除中藥外，針灸也是臨床上應(yīng)用較多的治療偏頭痛的方法，目前該方面的臨床報道也很多，針灸治療偏頭痛的原理將在下面論述。偏頭痛的西藥治療主要用于急性期的治療，治療的藥物分為非特異性藥物和特異性藥物兩類。非特異性藥物包括非甾體抗炎藥，如對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生等及其復(fù)方制劑；巴比妥類鎮(zhèn)靜藥；可待因、嗎啡等阿片類鎮(zhèn)痛藥及曲馬多。特異性藥物包括曲坦類藥物、麥角胺類藥物、降鈣素基因相關(guān)肽受體拮抗劑。西藥雖然能有效地減輕疼痛的程度及次數(shù)，但伴隨而來的是各種不良反應(yīng)的出現(xiàn)，如末梢血管收縮、間歇性跛行、肢體蒼白、心絞痛、消化不良、上腹部痛等。

2 SP及其受體在疼痛過程中的作用研究現(xiàn)狀

SP最早由Von Euler和Gaddum于1931年從馬的腸和腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)一種具有引起腸平滑肌收縮、血管舒張和降低血壓作用的物質(zhì)，命名為P物質(zhì)。SP屬速激肽家族中的一種，廣泛分布在中樞和外周神經(jīng)組織中，是最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽。在細(xì)纖維受到刺激時，可在初級傳入神經(jīng)中樞和外周端末梢釋放，SP在背根神經(jīng)節(jié)中合成后，可通過軸漿運輸系統(tǒng)同時向初級傳入中樞和外周運輸。周圍神經(jīng)中SP主要由背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞合成，然后沿著背根傳入纖維轉(zhuǎn)運至位于背角最背部第1和第2層的末梢一級周圍神經(jīng)纖維和游離神經(jīng)末梢。因此，SP被認(rèn)為作為一種神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)在中樞和外周起作用。SP在體內(nèi)的分布主要在腦內(nèi)，最高濃度見于皮質(zhì)下區(qū)，如黑質(zhì)、尾殼、下丘腦、中央灰質(zhì)、及蒼白球，延髓含量中等[8－9]。中腦、下丘腦和視前區(qū)SP的含量最高，而小腦SP的含量極低[10]。SP在中樞內(nèi)主要存在于無髓的C纖維和有髓的AD纖維中。SP的生物作用通過神經(jīng)激肽（Neurokinin，NK）受體介導(dǎo)，NK受體包括NK1受體、NK2受體、NK3受體三種受體，SP與各NK受體的結(jié)合無高度選擇性，因此SP不僅可以和NK1受體結(jié)合，同樣也可以和NK2受體、NK3受體結(jié)合[11－12]。只是SP與NK1受體的結(jié)合能力最強，因此NK1受體被稱為SP受體。NK1受體在中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)和腸內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中均有分布，同時也在內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等多種非神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。它在腦中主要分布于海馬、隔核、腳間核、紋狀體、韁核、下丘腦外側(cè)核、中縫核、孤束核及延髓。SP及其受體不僅是神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)，而且參與感覺信息傳遞、痛覺調(diào)制、胃腸活動、心血管活動、神經(jīng)內(nèi)分泌等復(fù)雜的生理功能。隨著人們對疼痛的不斷認(rèn)識，SP及其受體在感覺信息傳遞和痛覺調(diào)制中的作用越來越多地引起人們的關(guān)注。SP與疼痛的關(guān)系十分復(fù)雜，它既可以傳遞痛覺信息、產(chǎn)生疼痛，又有鎮(zhèn)痛作用。

2.1 SP傳遞痛覺信息 SP具有增強傷害性信息傳遞的功能，研究表明SP可加強C纖維誘發(fā)的脊髓背角傷害性神經(jīng)元放電[13]。實驗發(fā)現(xiàn)，通過微電泳在貓脊髓背角導(dǎo)入SP可引起傷害性感受神經(jīng)元的去極化，其時程與誘發(fā)放電的興奮效應(yīng)相平行，這表明通過SP能完成傳遞痛覺信息的功能，其原理為傷害性初級傳入釋放的SP通過作用于突觸后神經(jīng)元，使突觸后膜發(fā)生離子通透性變化及電位變化，從而改變突觸后神經(jīng)元的機(jī)能狀態(tài)，激活傷害感受神經(jīng)元[10]。SP不僅能傳遞傷害性信息，而且在脊髓痛覺調(diào)制中也有作用，致痛就是SP調(diào)節(jié)作用中的一種。SP參與感受器的作用，特別是痛覺的一級傳入神經(jīng)纖維末梢的遞質(zhì)。SP主要通過脊根神經(jīng)節(jié)來產(chǎn)生疼痛，在脊根神經(jīng)節(jié)中有20%左右的初級感覺神經(jīng)元呈SP免疫陽性，脊根神經(jīng)節(jié)是感覺傳入的第一級神經(jīng)元，屬于假單極初級感覺神經(jīng)元。其外周神經(jīng)突接受感覺信息，中樞突將外周傳入送至脊髓背角。SP在脊根神經(jīng)節(jié)中合成后，可通過快速軸漿運輸系統(tǒng)同時向中樞和外周端運送，而且向外周末梢運輸?shù)乃俣冗€大于向中樞末端運輸?shù)乃俣?。在外周，SP主要存在于無髓的C纖維中。當(dāng)機(jī)體受到傷害性刺激時，纖維興奮，神經(jīng)末梢釋放SP，與受損傷的組織釋放的其他化學(xué)物質(zhì)一起激活外周傷害性感受器。實驗表明SP是傷害性傳入末梢釋放的一種興奮性遞質(zhì)，它在脊髓參與傷害性信息傳遞，產(chǎn)生致痛作用，如在家兔的脊神經(jīng)節(jié)損傷時，家兔脊髓背角內(nèi)SP含量傷側(cè)較正常組和非傷側(cè)顯著增高，用辣椒素排空SP后，家兔對有害化學(xué)及溫度刺激的痛閾升高，同時在給予外源性SP后，不僅能使痛閾降低，還可誘發(fā)脊髓cfos表達(dá)，而這些疼痛可以被具有拮抗作用的SP類似物質(zhì)所對抗或部分對抗[14]。

2.2 SP在腦內(nèi)的鎮(zhèn)痛作用 盡管SP是第一級傷害性傳入纖維末梢釋放的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的較高級部位，它又有明顯的鎮(zhèn)痛作用。SP在腦內(nèi)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，主要通過對痛覺感受進(jìn)行調(diào)制，降低對痛覺的敏感度。大量研究表明SP起鎮(zhèn)痛作用主要是可以促進(jìn)腦啡肽釋放，在腦內(nèi)，主要是中腦可以產(chǎn)生這一作用。如給小鼠腦內(nèi)注SP，可引起明顯的鎮(zhèn)痛作用，且可被納洛酮所翻轉(zhuǎn)，同樣給大鼠中腦中央灰質(zhì)注入SP后也可出現(xiàn)明顯的鎮(zhèn)痛作用，并可被納洛酮所阻斷[15]。另外，SP與嗎啡有交叉耐受性。對嗎啡耐受的小鼠，注入SP也不產(chǎn)生鎮(zhèn)痛。因此有人認(rèn)為，SP也可作為一種內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)[16]。有報道認(rèn)為β－內(nèi)啡肽參與介導(dǎo)SP在腦內(nèi)的鎮(zhèn)痛作用[17]。此外，連續(xù)注射SP造成脫敏，可抑制腦室注射μ受體和α2腎上腺素能受體激動劑的鎮(zhèn)痛效應(yīng)達(dá)15天之久。這種交叉耐受的存在提示這3類受體的鎮(zhèn)痛機(jī)制可能有共同環(huán)節(jié)。

3 針刺治療偏頭痛的研究現(xiàn)狀

針刺治療偏頭痛是一種經(jīng)濟(jì)、不良反應(yīng)少的有效方法。大量的研究應(yīng)用不同的致痛因子和傷害性因子，通過不同的人體試驗和動物實驗進(jìn)行針刺治療偏頭痛的研究，采用各種痛閾判斷指標(biāo)，已經(jīng)證明了針刺治療偏頭痛主要從以下幾個方面發(fā)揮作用：

3.1 鎮(zhèn)痛作用 針刺的鎮(zhèn)痛作用自20世紀(jì)70年代以來就一直為人們所關(guān)注，研究者進(jìn)行的大量的研究工作[18－20]，盡管目前還沒有確切的針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制，但針刺的鎮(zhèn)痛療效是得到認(rèn)可的。有關(guān)SP在針刺治療偏頭痛療效方面目前也有研究，如研究表明，偏頭痛大鼠模型頸靜脈血漿SP含量均較正常對照組明顯升高；針刺治療后SP較模型組明顯升高[21]。另有研究表明，電針鎮(zhèn)痛時大鼠下丘腦SP明顯減少，腦干和腰髓SP則增高，提示電針可以促進(jìn)大鼠低位腦干以上部位的SP釋放，抑制腦干和腰髓的SP釋放，增加儲存；當(dāng)破壞腦干以下5－HT末梢后，電針鎮(zhèn)痛作用消失，同時腦干和腰髓SP含量明顯減少，說明在電針鎮(zhèn)痛中腦干中的SP起到對痛覺信息傳遞和參與鎮(zhèn)痛作用的[22]。

3.2 雙向調(diào)節(jié)腦部的血液循環(huán) 臨床研究證實，針刺能有效改善頭痛發(fā)作期和間歇期的腦血流異常狀況[23]，這可能是針刺緩解偏頭痛發(fā)作的作用環(huán)節(jié)之一。針刺少陽經(jīng)側(cè)頭部穴位，可起到調(diào)節(jié)神經(jīng)緊張狀態(tài)、緩解血管平滑肌痙攣的作用；針刺項部的局部穴位能擴(kuò)張椎－基底動脈，使血管彈性增加，血流阻力減少[24]。針刺頸部穴后腦血流異常情況比針刺前有所改善[25]。同時，針刺對腦血管的收縮與舒張進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，從而呈現(xiàn)出一種雙向良性調(diào)整作用。

3.3 調(diào)節(jié)人體內(nèi)分泌系統(tǒng)，調(diào)整腦能量代謝 針刺在調(diào)節(jié)人體內(nèi)分泌系統(tǒng)方面也做了大量研究[26－27]。人體內(nèi)分泌系統(tǒng)對偏頭痛的發(fā)作有重要的影響，尤其是一些跟生理周期有關(guān)的偏頭痛，如女性的更年期的偏頭痛。此類偏頭痛發(fā)作時人體血漿中血栓素B2和6－酮－前列腺素Fla的比例失調(diào)。實驗證明，針刺可以調(diào)節(jié)偏頭痛大鼠血漿中血栓素B2和6－酮－前列腺素Fla的代謝，維持血漿中兩者的動態(tài)平衡[28]。針刺不僅通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)達(dá)到鎮(zhèn)痛作用，還可以通過調(diào)整腦能量代謝其作用。研究顯示通過電針少陽經(jīng)上的特定穴位風(fēng)池、外關(guān)、陽陵泉治療偏頭痛患者，結(jié)果顯示，針刺治療后以腦干及中腦、小腦為主的區(qū)域腦能量代謝增高，以前額葉皮質(zhì)為主區(qū)域在內(nèi)的腦能量代謝減低，提示了針刺有協(xié)調(diào)和重新分配腦能量代謝的作用[29]。

3.4 抗炎作用 偏頭痛發(fā)作之時會產(chǎn)生無菌性炎性反應(yīng)，主要是由于發(fā)作時環(huán)腺苷酸濃度上升，Gsa/Gia比例失衡，并通過信號傳導(dǎo)系統(tǒng)進(jìn)一步導(dǎo)致血管舒縮功能障礙，血管過度擴(kuò)張，引起血漿蛋白外侵，而通過針刺偏頭痛大鼠模型的外關(guān)等腧穴可以抑制無菌炎性反應(yīng)的發(fā)生[30]。

綜上所述，正是由于目前的研究表明SP在痛覺傳遞和調(diào)制方面起著重要作用，并且針刺對腦部疾病有很好的消炎、鎮(zhèn)痛及調(diào)節(jié)作用。因此，我們認(rèn)為通過觀察針刺后大鼠腦內(nèi)SP及其受體表達(dá)的變化闡明針刺治療偏頭痛的作用機(jī)理是可行的研究路徑。

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（2013－12－12收稿 責(zé)任編輯：曹柏）

Exp loration on App lication of Substance P and Receptors in Rats M esencephalon to Exp lain the M echanism of Acupuncture for M igraine

Zheng Shumei1，Chen Yujing2，Cui Hai1
（1 School of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing100069，China；2 Department of Traditional ChineseMedicine，Xuanwu Hospital of Capital Medical University，Beijing 100053，China）

Objective：To explore the application of substance P（SP）in ratsmesencephalon to explain themechanism of acupuncture for migraine.Methods：According to the present studies on change of SP and receptors during the pain and the dominant position of acupuncture for brain diseases，the study prospects and app lication process based on the change of SP and receptors were introduced.Results：The change of SPand receptors could explain themechanism of acupuncture formigraine.Conclusion：The application of SPand receptors are supposed to be available ways to explain the mechanism of acupuncture formigraine，which can provide a theory base to clinical research.

Acupuncture；Migraine；Substance P

R－332；R246.1

A

10.3969/j.issn.1673－7202.2014.07.038

首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥護(hù)理專項（編號：12ZYH04）

鄭淑美（1979—），女，山東青島人，講師，博士，主要從事針刺治療神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制研究，Tel：（010）83911636，E－mail：shumei79＠126.com

崔海（1968.12—），男，博士，副教授，主要從事針刺治療腦血管疾病的機(jī)制研究，E－mail：drcuihai＠163.com