慢性咳嗽中西醫(yī)研究進(jìn)展概述

疏欣楊 張紓難

(中日友好醫(yī)院中醫(yī)肺病科，北京，100029)

慢性咳嗽通常是指病程時間超過8周的咳嗽。臨床上胸部X線片無明顯異常的慢性咳嗽很常見，臨床上誤診誤治率較高，給患者的工作、生活帶來嚴(yán)重困擾。近些年來，隨著國內(nèi)外慢性咳嗽診治指南的頒布，慢性咳嗽的診治水平得到了很大的提高，對其進(jìn)行的研究也越來越受國內(nèi)外學(xué)者的重視。中醫(yī)藥對慢性咳嗽也積累了新的經(jīng)驗和認(rèn)識?，F(xiàn)將近幾年中西醫(yī)對慢性咳嗽的研究進(jìn)展情況概況簡述如下。

1 西醫(yī)研究進(jìn)展概述

1.1 慢性咳嗽的基礎(chǔ)研究 咳嗽是呼吸系統(tǒng)最常見的癥狀，也是機(jī)體的一種重要防御機(jī)制，能清除呼吸道多余的分泌物及異物等?，F(xiàn)在認(rèn)為引起咳嗽的傳入沖動完全由迷走神經(jīng)介導(dǎo)。原來曾認(rèn)為三叉、會厭和膈神經(jīng)也是傳入神經(jīng)，但在過去的20年中大量的臨床資料均不支持這種生理學(xué)觀點[1]。感覺神經(jīng)末梢收到刺激后，神經(jīng)沖動沿迷走神經(jīng)傳導(dǎo)至腦干咳嗽中樞，信號整合后經(jīng)傳出神經(jīng)傳遞至效應(yīng)器(膈肌、喉、胸部和腹肌群等)，最后導(dǎo)致咳嗽動作。

咳嗽反射的分子調(diào)控機(jī)制較復(fù)雜，早期研究提示呼吸道感覺神經(jīng)末梢上可能存在咳嗽受體，并且咳嗽受體為一離子通道，能使傳入神經(jīng)神經(jīng)膜快速去極化，從而觸發(fā)咳嗽沖動。TRP(Transient Receptor Potential)通道的發(fā)現(xiàn)為上述觀點提供了佐證。經(jīng)典的TRP通道是在1989年從果蠅中分離出，隨后在28種哺乳類動物又陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)報道，1997年TRPV1首次被成功克隆，迄今對其研究已有較大進(jìn)展[2]。最近幾年研究顯示，慢性咳嗽發(fā)病機(jī)制與TERPV1(瞬時感受器電位香草酸受體1)受體有關(guān)[3]。TRPV1是瞬時受體電位離子通道蛋白家族的一個亞群，辣椒素或其他具有香草醛類似結(jié)構(gòu)－4－羥基－3甲氧苯甲基的物質(zhì)如樹膠毒素能直接與該受體蛋白結(jié)合，因而又被稱為辣椒素受體或香草酸受體亞型1。這個咳嗽受體的激活與神經(jīng)肽遞質(zhì)的釋放、動作電位的傳導(dǎo)有著密切聯(lián)系。TERPV1激活表現(xiàn)為咳嗽敏感性增高，對各種異味、講話、冷空氣敏感，造成患者頑固性咳嗽的發(fā)生。但目前對TRPV1活化導(dǎo)致咳嗽的確切機(jī)制尚未完全明確，大多數(shù)研究都只局限于動物實驗，TRPV1受體拮抗劑作為鎮(zhèn)咳藥對人體的有效性及安全性有待于進(jìn)一步研究。

1.2 慢性咳嗽臨床病因研究 臨床上慢性咳嗽的原因很多，2009年中國咳嗽的診斷與治療指南介紹慢性咳嗽的常見病因主要包括咳嗽變異性哮喘(CVA)、上氣道咳嗽綜合征(UACS，又稱鼻后滴流綜合征(PNDS))、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎(EB)和胃食管反流性咳嗽(GERC)，這些病因占呼吸內(nèi)科門診慢性咳嗽病因的70% ～95%。其他病因少見，但涉及面廣，不僅與呼吸系統(tǒng)疾病有關(guān)，還與其他系統(tǒng)的疾病有關(guān)[4]。不同的地域、人群及性別中慢性咳嗽的病因可能有些差異，但無統(tǒng)計學(xué)意義。2012年賴克方等[5]進(jìn)行的中國全國多中心慢性咳嗽流行病學(xué)調(diào)查顯示，704例成人患者中，640例慢性咳嗽明確了病因(90.9%)，常見病因包括 CVA(32.6%)，UACS(18.6%)，EB(17.2%)和變應(yīng)性咳嗽(AC，13.2%)。GERC約占總病因的4.6%。季節(jié)、性別和年齡在慢性咳嗽的分布中無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)。

1.3 慢性咳嗽的評定方法與應(yīng)用 咳嗽是呼吸系統(tǒng)疾病常見癥狀，但由于在臨床上缺乏有效的儀器，長期以來對咳嗽并不能定性或定量的評估，近年來，隨著咳嗽監(jiān)護(hù)系統(tǒng)及咳嗽相關(guān)生命質(zhì)量調(diào)查表的發(fā)展，咳嗽評估有了很大的發(fā)展[6]?？人园Y狀評分是簡單而實用的評估工具，常用的評分方法包括咳嗽視覺模擬評分、生命質(zhì)量問卷、咳嗽反射敏感度測試、咳嗽日記以及癥狀問卷等。這些方法簡單實用，但其重復(fù)性、有效性均缺乏系統(tǒng)研究。隨著電子技術(shù)和信號處理技術(shù)的發(fā)展，可以實現(xiàn)咳嗽聲音的長時間記錄和自動分析，從而使咳嗽的監(jiān)測成為可能。2006年英國Leicester大學(xué)研制出能自動分析的咳嗽監(jiān)測儀(Leicester Cough Momtor，LCM)，該監(jiān)護(hù)儀能連續(xù)記錄24 h的咳嗽聲，記錄設(shè)備包括數(shù)字聲音記錄儀和一個貼在腹部的麥克風(fēng)，采用自動分析算法對咳嗽進(jìn)行定量分析[7]。咳嗽監(jiān)測已被認(rèn)為是評估咳嗽的金標(biāo)準(zhǔn)，其重要性在于其客觀性，并能證明咳嗽的存在，同時評估治療反應(yīng)?？梢苿拥淖詣涌人员O(jiān)測儀正處于積極的研究中，已經(jīng)有少量產(chǎn)品用于臨床研究，有關(guān)咳嗽監(jiān)測的臨床研究還需進(jìn)一步開展。

1.4 慢性咳嗽的診治指南 除國外指南外，2009年中國咳嗽指南已對UACS/PNDS、CVA、EB和GERC等常見慢性咳嗽病因以及其他慢性咳嗽病因如變應(yīng)性咳嗽(AC)、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張和氣管－支氣管結(jié)核等的診治作了詳細(xì)介紹。慢性咳嗽的病因治療是主要目標(biāo)，自1981年Irwin RS等[8]基于咳嗽反射的解剖結(jié)構(gòu)，制定了一套針對慢性咳嗽的解剖學(xué)診斷程序，并于1990年稍作修改，已成為診斷慢性咳嗽最有效的方法。對慢性咳嗽的患者我們要盡量遵循較規(guī)范的病因診斷程序，若條件不具備，不能很快對患者作出明確診斷，此時也可根據(jù)患者的臨床特征進(jìn)行經(jīng)驗性治療。2009年咳嗽指南還特別對經(jīng)驗性治療提出應(yīng)遵循6條原則，正像鐘南山院士等[9]指出的，經(jīng)驗性治療一定要以病因診斷為導(dǎo)向，參考當(dāng)?shù)芈钥人圆∫虻姆植继攸c進(jìn)行，防止走到“慢性咳嗽－慢性支氣管炎或咽喉炎－抗生素加鎮(zhèn)咳藥”的老路上去。經(jīng)驗性治療無效者，應(yīng)及時到有條件的醫(yī)院進(jìn)行相關(guān)檢查明確病因。

2 中醫(yī)研究進(jìn)展概述

2.1 中醫(yī)咳嗽專家共識的推出 近年來中醫(yī)藥咳嗽也取得了較大進(jìn)展，并形成了中醫(yī)診療專家共識(2011版)。2011年中醫(yī)專家共識共有6個部分，分別從概述、診斷與鑒別診斷、病因病機(jī)、辨證論治、調(diào)攝與預(yù)防等幾個方面對咳嗽的中醫(yī)診療進(jìn)行了規(guī)范[10]。其對慢性咳嗽認(rèn)為多為久病，常反復(fù)發(fā)作，病程長，可伴見他臟兼證。內(nèi)傷咳嗽中的痰濕、痰熱、胃氣上逆、肝火犯肺多以邪實為主，兼有虛象，陰精虧耗咳嗽則屬虛。治隨證出，法從侯來，除止咳外，尚有散寒、清熱等其他諸法。具體可從風(fēng)寒襲肺證、風(fēng)熱犯肺證、燥邪傷肺證、風(fēng)盛攣急證、痰濕蘊(yùn)肺證等分證論治。

2.2 病因病機(jī) 中醫(yī)學(xué)早在幾千年前的《素問·咳論》曰:“五臟六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也”。近些年許多專家學(xué)者從不同角度對慢性咳嗽的病因病機(jī)進(jìn)行了總結(jié)發(fā)揮。晁恩祥[11]認(rèn)為CVA、AC等常見慢性咳嗽病因具有“風(fēng)證”表現(xiàn)，其重點在于陣咳，急迫性攣急性咳嗽，以及突發(fā)、突止，變化莫測，咽癢，具有風(fēng)之特點。急迫性、攣急性咳嗽，是風(fēng)邪伏肺致。風(fēng)邪犯肺，日久內(nèi)伏可致氣道攣急失暢，而見氣道敏感，氣道的反應(yīng)性增高。洪廣祥[12]在慢性咳嗽中醫(yī)藥治療時談到，西醫(yī)的慢性咳嗽應(yīng)屬中醫(yī)內(nèi)傷咳嗽范疇，其所表現(xiàn)的外感證候可列入標(biāo)證或兼證范疇。慢性咳嗽涉及多種病因，不僅與呼吸系統(tǒng)(肺系)有關(guān)，還與鼻咽喉(為肺之門戶)、消化系統(tǒng)(脾胃、肝)有關(guān)。其發(fā)生與“肺系”“胃系”和“肝”的氣機(jī)失調(diào)有關(guān)。病位在“肺系”和(或)“胃系”，可因外感六淫之邪，或聞異味，情志不遂等因素而誘發(fā)。內(nèi)外合邪，互為因果，造成咳嗽慢性遷移，反復(fù)發(fā)作。李澤庚[13]觀察發(fā)現(xiàn)，許多咳嗽干咳無痰或痰少不易咳出，可因外感風(fēng)寒、聞到異味、情志不遂等因素誘發(fā)，內(nèi)外合邪，經(jīng)久不愈。常見的病因病機(jī)有肺氣虛損，風(fēng)邪留戀、六淫未盡及痰濁、瘀血等。史鎖芳[14]總結(jié)慢性咳嗽多具有“氣道過敏性炎癥”共性病理和“風(fēng)為百病之長”的中醫(yī)治病特點，突出“風(fēng)邪致咳”“喜潤惡燥”。慢性咳嗽患者大多病機(jī)交錯兼夾，尤以外寒內(nèi)熱或涼燥并見(鼻塞、流涕、怕風(fēng)、咽干、咽癢、口渴、舌邊尖紅、舌苔薄干)、肺虛夾風(fēng)(自汗、怕風(fēng)、喉癢作咳)、肺陽虛虛痰熱伏(背寒、怕冷、痰黏或黃、脈沉細(xì)、舌質(zhì)淡白而舌苔黃干)、脾(陽)虛夾飲腎(精)虛水泛及上(肺)熱下(腎)虛等復(fù)雜證多見。慢性咳嗽病因不同，但可以“異病同治”。

2.3 辨證辨病論治 慢性咳嗽病因較復(fù)雜，基層醫(yī)院由于檢查條件局限常不能明確病因，易誤為支氣管炎，罔用抗生素治療而無效。目前多數(shù)中醫(yī)專家認(rèn)為，若遵循中醫(yī)理論，以辨證為主，和(或)結(jié)合中醫(yī)辨病論治，常能獲得滿意療效。

2.3.1 中醫(yī)辨證論治思路 史鎖芳[14]治療慢性咳嗽以祛風(fēng)達(dá)邪、宣肺通竅為主法，同時又注意結(jié)合潤燥利咽。尤菊松[15]體會治風(fēng)、治痰、治虛是治療慢性咳嗽的常見思路。在散寒、清肺、潤燥、化濕等同時，還要充分注重利咽。吳銀根[16]的治療慢性咳嗽思路是慢性咳嗽表證已不明顯，即使有表證亦屬余邪未清;而里證也分虛實，虛者內(nèi)傷，實者寒、熱、風(fēng)、痰、瘀均可存在。慢性咳嗽患者初來診時當(dāng)以祛邪為主，其中以痰為辨治重點。痰為水飲所聚，有痰必有濕，燥濕化痰為主要治則。慢性咳嗽若無痰，祛邪重點為肅肺清肝、搜絡(luò)。慢性咳嗽屬內(nèi)傷咳嗽，補(bǔ)虛也是理所當(dāng)然的，有痰者常補(bǔ)肺脾之氣，無痰者補(bǔ)肺腎之陰。祛邪扶正當(dāng)同時兼顧，補(bǔ)瀉比例按邪正走勢而定。慢性咳嗽常寒熱錯雜，外寒內(nèi)熱，內(nèi)熱外寒，寒化熱，一方之中寒熱之品酌情巧用為巧手。慢性咳嗽邪去正安，病情控制，尚需要繼續(xù)調(diào)理，可鞏固療效，減少再發(fā)之虞。此時以補(bǔ)益為主，但不能純補(bǔ)，于益氣填精之品中加入柴胡、黃芩等和解疏理藥物收效明顯。文孟先[17]體會結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)識，中醫(yī)藥辨病辨證結(jié)合模式治療慢性咳嗽顯示了一定的優(yōu)勢。如認(rèn)為風(fēng)邪為CVA最主要的致病因素，同時干咳、舌紅少津等又體現(xiàn)出燥邪為病的特點，治療當(dāng)以祛風(fēng)解痙、益氣養(yǎng)陰為主。上氣道咳嗽綜合征(UACS)發(fā)作性或持續(xù)性咳嗽，鼻后滴流伴或不伴咽后壁粘液附著感，舌質(zhì)多淡紅，舌苔多薄白，辨證屬氣虛不固，營衛(wèi)失和，清竅不利，治宜益氣固表，調(diào)和營衛(wèi)，清咽利竅。

2.3.2 臨床觀察報道 近些年隨著慢性咳嗽診療技術(shù)的進(jìn)步和臨床科研水平的提高，中醫(yī)藥治療慢性咳嗽的報道也漸增多。張?zhí)灬缘萚18]采用預(yù)先設(shè)計的量表，對200例不明原因慢性咳嗽患者進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，并通過因子分析的方法提取6個公因子(證素)，病位要素為胃、鼻、腎、肺、咽、心，相應(yīng)的病性要素分別為濕熱、風(fēng)痰、氣虛、痰濁、燥、火，與臨床實踐相符合，從而為慢性咳嗽的辨證論治提供依據(jù)。陳昌華[19]采用“慢咳寧方”(僵蠶、車前子、川貝母、桔梗)等辨證加減治療慢性咳嗽32例，2周后統(tǒng)計總有效率達(dá)90.63%，與西醫(yī)復(fù)方磷酸可待因和噴托維林對照組比較(總有效率70.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。李光等[20]用自擬和胃止嗽湯(千張紙、杏仁、炙枇杷葉、百部等)治療胃食管反流性咳嗽18例患者，最長服藥時間6個療程，最短者 2個療程，其中治愈 41例(85.42%)，有效6例(12.50%)，無效1例(2.08%)，總有效率97.92%。但限于臨床診斷水平如痰嗜酸細(xì)胞計數(shù)、氣道激發(fā)試驗及24 h食管pH監(jiān)測等檢查尚未廣泛開展，許多特別是基層醫(yī)院慢性咳嗽的病因仍不能及時明確。臨床科研方法特別是中醫(yī)臨床科研水平還有待提高，除臨床頂層科學(xué)設(shè)計、規(guī)范執(zhí)行外，目前中醫(yī)慢性咳嗽臨床觀察評價中，較新的咳嗽評價手段如視覺模擬評分(Visual Analogue Scale，VAS)等在中醫(yī)臨床科研中使用還不多，較大規(guī)模多中心臨床隨機(jī)觀察尚未見報道。

2.3.3 中西醫(yī)結(jié)合研究 慢性咳嗽的中西醫(yī)結(jié)合研究報道也有，但較少。如孫靖峰[21]采用芪蟬止咳湯聯(lián)合復(fù)方磷酸可待因治療慢性咳嗽31例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組總有效率(93.55%)高于單用中藥組(90.32%)或西藥組(83.87%)。張國良等[22]對 120例成人慢性咳嗽患者隨機(jī)分為貝羚膠囊聯(lián)合西藥鹽酸氨溴索組、貝羚膠囊組和西藥鹽酸氨溴索組，觀察治療前后慢性咳嗽癥狀改善情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝羚膠囊聯(lián)合西藥鹽酸氨溴索組總有效率為92.5%，明顯高于貝羚膠囊組(85%)和西藥鹽酸氨溴索組(77.5%)(P＜0.05)，且3個月復(fù)發(fā)率明顯低于其他2組。貝羚膠囊組總有效率和癥狀改善率明顯高于西藥鹽酸氨溴索組(P＜0.05)?？梢妼ふ乙粋€較理想的中西醫(yī)結(jié)合治療慢性咳嗽方案也是我們臨床研究的方向之一。

3 小結(jié)

近些年來隨著國內(nèi)外呼吸病學(xué)基礎(chǔ)和臨床科研的發(fā)展，西醫(yī)對慢性咳嗽的臨床診治得到顯著提高。如慢性咳嗽的病因研究，明確提出CVA等慢性咳嗽主要常見原因，指南的不斷推出更新等。現(xiàn)代中醫(yī)在繼承發(fā)揚(yáng)傳統(tǒng)，借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展成果，無論在病因病機(jī)的認(rèn)識，還是辨證論治處方及中成藥成果轉(zhuǎn)化等方面，也取得了很大進(jìn)步。如針對慢性咳嗽不同病因，臨床報道有許多中藥復(fù)方對上氣道咳嗽綜合征、胃食管反流等均有較好療效。中醫(yī)藥對慢性咳嗽辨證辨病治療有一定的優(yōu)勢，異病同治，同病異治的治療思路在慢性咳嗽的辨證施治上表現(xiàn)得尤其明顯，但如何更科學(xué)評價并被國內(nèi)外更多人接受應(yīng)用，可能還需做很多工作。中醫(yī)臨床慢性咳嗽科研可以在學(xué)習(xí)宣傳中西醫(yī)咳嗽指南的基礎(chǔ)上，以循證醫(yī)學(xué)為指導(dǎo)，結(jié)合個體化的經(jīng)驗，病證結(jié)合，對許多驗方驗藥進(jìn)行更高水平的多中心雙盲、對照、隨機(jī)臨床試驗研究。

[1]徐荔.慢性咳嗽的研究進(jìn)展[J].臨床肺科雜志，2007，12(11):1238.

[2]Megan SG，Eric Dubuis，Mark AB，et al.Pre－ clinical studies in cough research:Role of Transient Receptor Potential(TRP)channels[J].pulmary pharmacology ＆ therapeutics，2013，26:498－507.

[3]許丹媛，賴克方.瞬時感受器電位香草酸受體1在咳嗽發(fā)生機(jī)制中的作用及其應(yīng)用前景[J].中華哮喘雜志:電子版，2010，4(4):295－298.

[4]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組.咳嗽的診斷與治療指南(2009版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2009，32(6):408.

[5]Lai KF，Chen RC，Lin JT，et al.A Prospective，multicenter survey on causes of chronic cough in china[J].chest，2013，143(3):680－ 684.

[6]畢玉田，何慶華.咳嗽的評定方法及其臨床應(yīng)用[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2009，32(6):460.

[7]Matos S，Birring SS，PavoId ID，et al.Detection of coughal signals in continuous audio recordings using hidden Markov models[J].IEEE Trans Biomed Eng，2006，53:1078－1083.

[8]Irwin RS，Corrao WM，Pratter MR.Chronic persistent cough in the adult:the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy[J].Am Rev Respir Dis，1981，123(4Pt1):413－417.

[9]鐘南山，賴克方.共同努力，提高國內(nèi)慢性咳嗽的診治水平[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2009，32(6):402.

[10]中華中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科分會肺系病專業(yè)委員會.咳嗽中醫(yī)診療專家共識意見(2011 版)[J].中醫(yī)雜志，2011，52(10):896－899.

[11]吳繼全，王雪京，張洪春，等.晁恩祥教授治療肺系病的特色經(jīng)驗[J].天津中醫(yī)藥，2008，25(5):358－359.

[12]洪廣祥.慢性咳嗽中醫(yī)藥治療再探討[J].中醫(yī)藥通報，2010，9(3):10－11.

[13]李澤庚.咳嗽診治體會[J].江蘇中醫(yī)藥，2008，40(7):10.

[14]史鎖芳.慢性咳嗽的證治思路概要[J].江蘇中醫(yī)藥，2008，40(7):11－12.

[15]尤菊松.中醫(yī)藥治療慢性咳嗽的思路[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012，28(4):251－252.

[16]吳銀根.慢性咳嗽的中醫(yī)治療思路和經(jīng)驗[J].江蘇中醫(yī)藥，2008，40(7):7－8.

[17]文孟先，陳憲海.辨病辨證結(jié)合治療慢性咳嗽臨床體會[J].吉林中醫(yī)藥，2013，33(1):18－19.

[18]張?zhí)灬?，唐斌擎，張素，?基于因子分析的不明原因慢性咳嗽證素研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2010，17(9):21.

[19]陳昌華.“慢咳寧方”治療慢性咳嗽32例臨床觀察[J].江蘇中醫(yī)藥，2011，43(10):44.

[20]李光，孟文媛，尹美鳳.自擬和胃止嗽湯治療胃食管反流性咳嗽48療效觀察[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2011，32(2):40.

[21]孫靖峰.芪蟬止咳湯聯(lián)合復(fù)方磷酸可待因治療慢性咳嗽31例[J].河北中醫(yī)，2012，34(12):1823.

[22]張國良，殷少軍，傅佩芳，等.慢性咳嗽患者中西藥聯(lián)合治療的臨床研究[C].北京:中華醫(yī)學(xué)會第六次全國哮喘學(xué)術(shù)會議，2008:267.