藥物性肝損害的臨床診治進(jìn)展

吳秀芝，袁 芳

(解放軍第五十九中心醫(yī)院藥劑科，云南開(kāi)遠(yuǎn)，661600)

藥物性肝損害(DILI)屬于一種肝臟毒素，是在藥物治療過(guò)程中，由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的異常肝功能檢測(cè)，包括肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的過(guò)敏反應(yīng)或肝細(xì)胞的毒性損害，也可稱(chēng)為藥物性肝炎［1］。DILI在臨床肝病中最常見(jiàn)，大量國(guó)內(nèi)外研究［2－4］均證實(shí)，DILI的發(fā)病率占肝炎患者的10%，且由于臨床各類(lèi)新藥種類(lèi)和數(shù)量的不斷增加，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。為此，本研究綜述了近年來(lái)DILI的研究進(jìn)展，以期為臨床診斷和治療提供借鑒。

1 DILI的發(fā)病機(jī)制

有研究［5］發(fā)現(xiàn)，DILI的發(fā)病機(jī)制與藥物的固有毒性和用藥者的特異體質(zhì)有關(guān)，主要表現(xiàn)有:①大劑量肝臟毒性藥物引起的中毒反應(yīng);②普通治療劑量的藥物引起的特異性反應(yīng);③隱襲性發(fā)展的慢性肝損害;④急性肝損害，涉及肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞或其膽汁分泌功能。固有毒性引發(fā)DILI通常具有劑量依賴(lài)性和相對(duì)穩(wěn)定的潛伏期，而用藥者的特異性體質(zhì)常與遺傳因素有密切關(guān)系［6－8］。

用藥者的特異體質(zhì)發(fā)生DILI主要由非藥物的固有毒性所致，與特異的個(gè)體敏感性有關(guān)。研究［9］發(fā)現(xiàn)，這種DILI主要與免疫和代謝因素密切相關(guān)。有報(bào)道稱(chēng)，部分藥物(非劑量依賴(lài)性)僅在極少數(shù)患者用藥后出現(xiàn)肝損害，這說(shuō)明肝損害的實(shí)質(zhì)是人體對(duì)藥物的過(guò)敏反應(yīng)［10］。免疫介導(dǎo)性DILI的潛伏期相對(duì)穩(wěn)定，給藥后容易復(fù)發(fā)，并伴有臨床常見(jiàn)的過(guò)敏反應(yīng)，如中性粒細(xì)胞增多、皮疹、發(fā)熱等。近年來(lái)有不少學(xué)者推測(cè)，肝細(xì)胞固有蛋白可與某些藥物的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成抗原，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，而這種免疫反應(yīng)與抗體依賴(lài)的淋巴細(xì)胞釋放的損傷性淋巴因子存在潛在關(guān)系［11］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)用藥者用藥后未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，這說(shuō)明代謝機(jī)制也可能成為特異體質(zhì)所致DILI機(jī)制之一［12］。這種 DILI潛伏期波動(dòng)比較大，再次用藥后需要數(shù)天或數(shù)周才能發(fā)病。有研究［13］認(rèn)為，此機(jī)制的發(fā)生與參與藥物生物轉(zhuǎn)化的酶系異常有關(guān)，造成這種異常的原因有代謝產(chǎn)物失活障礙、先天性異?；蚴芷渌幬镉绊懙?。

2 DILI的臨床特點(diǎn)

DILI的臨床表現(xiàn)多樣，與很多疾病相似，不具有特異性，如隱源性肝硬化、急性膽囊炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝臟脂肪變、急性或亞急性肝臟小靜脈閉塞癥、急性病毒性肝炎和自身免疫性肝炎等［14］。臨床最常見(jiàn)的是急性肝炎。如果轉(zhuǎn)氨酶水平是正常上限的10倍以上，或者出現(xiàn)黃疸、高膽紅素血癥和肝功能減退等癥狀，提示重度肝損害。用藥1 d和1周內(nèi)最易出現(xiàn)爆發(fā)性肝衰竭，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重凝血障礙和腦病，容易引發(fā)敗血癥和腦水腫，甚至死亡［15］。

DILI可以根據(jù)肝功能檢測(cè)國(guó)際藥物性肝損害分型標(biāo)準(zhǔn)分為膽汁淤積型、肝細(xì)胞型和混合型。其中，膽汁淤積型的主要表現(xiàn)為:組織學(xué)表現(xiàn)為輕度肝細(xì)胞損害和匯管區(qū)炎癥，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正?；蛲跈z測(cè)ALT/堿性磷酸酶(ALP)＜2，ALT＞2 ULN(正常上限);肝細(xì)胞型:組織學(xué)表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死或肝脂肪變性，ALT＞2 ULN，ALP正?；蛲跈z測(cè)ALT/ALP＞5;混合型:組織學(xué)兼具以上兩種，且ALT和ALP同時(shí)上升，2＜ALT/ALP＜5，ALT＞2 ULN。

3 DILI的診斷

歐洲國(guó)家主要采用Mariar DILI(1997年)診斷標(biāo)準(zhǔn)，而中國(guó)仍舊沿襲1998年日本關(guān)于DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。前者注重癥狀出現(xiàn)的時(shí)間與藥物的關(guān)系，停藥后及再次用藥后患者的情況;而后者主要強(qiáng)調(diào)瘙癢、皮疹和發(fā)熱等臨床表現(xiàn)，更注重肝臟病理學(xué)改變。有研究［16］發(fā)現(xiàn)，前者和后者的診斷符合率分別為83%和72%。

DILI的診斷比較困難，需依據(jù)排除性診斷，主要原因是DILI沒(méi)有特異性組織學(xué)改變和臨床表現(xiàn)，因此，明確患者的用藥史，特別是一些具有肝臟毒性的藥物，對(duì)臨床診斷DILI具有重要意義。判斷DILI的另一個(gè)關(guān)鍵因素是服藥時(shí)間與肝損害的關(guān)系，以及停藥后肝功能是否能迅速恢復(fù)。若患者伴隨有脂肪肝、病毒性肝炎及隱匿性肝病時(shí)，很難判斷肝功能惡化的原因是藥物還是慢性病引起的。但是，肝臟病理學(xué)檢查和自身免疫性和病毒性肝炎的血清指標(biāo)均可作為排除DILI的特異性指標(biāo)。此外，特異性DILI具有家族聚集現(xiàn)象，問(wèn)診時(shí)要特別注意詢(xún)問(wèn)患者家族史、是否存在肝臟基礎(chǔ)疾病及既往用藥史等。

基礎(chǔ)疾病不同，藥物所致肝損害的判斷標(biāo)準(zhǔn)也會(huì)有細(xì)微差別?？菇Y(jié)核性藥物引起的肝損害主要包括:①血清膽紅素 ＞25.65μmol/L;②ALT 或AST正常值上限的5倍;③ALT或AST比預(yù)處理水平高，且伴有肝炎癥狀。

Fannin等［17］在一項(xiàng)對(duì)乙酰氨基酚引起的肝臟損害研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)乙酰氨基酚單劑量(4 g)即可在外周血中產(chǎn)生一種基因信號(hào)，主要表現(xiàn)為乳酸鹽基因增加和磷酸化基因下調(diào)，提示血液基因組的改變也可作為DILI的生物學(xué)指標(biāo)。

4 DILI的治療

DILI的治療原則為:停止用藥、檢查原因、對(duì)癥治療。具體措施如下:①一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，立即停止現(xiàn)用藥物，檢查患者所服用的藥物中，哪些可以產(chǎn)生肝細(xì)胞毒性，并檢查患者體質(zhì)，找出DILI發(fā)生的主要原因后，對(duì)癥處理。但對(duì)于抗結(jié)核藥物引起的兒童DILI，繼續(xù)用藥還是換用其他藥物，仍存在很大爭(zhēng)議［18］;② 應(yīng)用抗組胺藥、利福平或考來(lái)烯胺等減輕瘙癢。熊去氧膽酸可以緩解患者的疲勞和瘙癢感，減輕黃疸癥狀，改善肝膽功能［19］;③若藥物引起機(jī)體的高敏反應(yīng)，且在停藥12周后肝功能檢測(cè)仍未恢復(fù)正常，可以選擇使用激素治療。如果已知DILI是免疫介導(dǎo)所致，可以選擇皮質(zhì)醇，使患者早期康復(fù)［20］。但目前仍未有研究證實(shí)皮質(zhì)醇可以治療或緩解藥物所致爆發(fā)性肝衰竭。若發(fā)生爆發(fā)性肝衰竭，只有肝臟移植可以挽救患者性命;④脂質(zhì)氧化的增加，是引起DILI的原因之一，因此，在推薦劑量下，水飛薊素可以有效降低吩噻嗪類(lèi)和丁酰苯類(lèi)誘發(fā)的脂質(zhì)氧化性肝損害;⑤乙酰氨基酚過(guò)量服用或長(zhǎng)期使用抗結(jié)核藥物，都會(huì)引起DILI。應(yīng)用乙?；腚装彼峥梢栽黾痈闻K內(nèi)谷胱甘肽的儲(chǔ)備，達(dá)到保護(hù)肝臟作用［21］。但是 Lee 等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，早期使用乙?；腚装彼峥梢源蟠筇岣叻菍?duì)乙?；被铀闻K損害所致昏迷的肝衰竭患者的自發(fā)存活率。因此，乙?；腚装彼嵋脖挥脕?lái)早期治療非對(duì)乙?；被右鸬母嗡ソ?，可有效避免患者病情惡化進(jìn)入難治性急性肝衰竭。另外，長(zhǎng)期的膽石癥患者可能會(huì)伴隨維生素K缺乏等凝血功能障礙，因此治療時(shí)要及時(shí)給膽石癥患者補(bǔ)充足量維生素K(藥物或食物);⑥謹(jǐn)慎服用保肝藥物，減輕肝臟負(fù)擔(dān)。國(guó)內(nèi)的一些中成藥、中藥等，并未受到詢(xún)證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，其中很多藥物也是引起DILI的重要危險(xiǎn)因素，要謹(jǐn)慎選擇。

5 DILI的預(yù)后

大多數(shù)DILI的臨床表現(xiàn)和癥狀都比較輕微，很少有慢性化、脂肪化、肝硬化或引起死亡。大多數(shù)情況下，患者會(huì)在3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)，預(yù)后良好。

膽汁淤積型DILI病死率很低，很少引起肝硬化或脂肪肝。從停藥算起，若4周內(nèi)患者黃疸可以消退，在幾個(gè)月內(nèi)的肝功能檢測(cè)恢復(fù)正常，未見(jiàn)明顯膽管損傷，則患者可以完全康復(fù)。國(guó)外有報(bào)道顯示，約24%組織學(xué)診斷的DILI在5年內(nèi)仍存在肝功能異常，且15%的患者，即使肝功能檢測(cè)異常，B超和放射學(xué)檢測(cè)仍會(huì)顯示異常，研究［23］表明，伴隨膽汁淤積纖維化或脂肪變的患者，發(fā)展成為慢性肝病的幾率較大。如果轉(zhuǎn)氨酶升高合并國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率和總膽紅素升高，或臨床表現(xiàn)為急性肝炎，則病死率高達(dá)50%，預(yù)后不良［24］。除對(duì)乙酰氨基酚引起的DILI的存活率＞60%外，其他疾病預(yù)后均不良［25］。在DILI死亡事件中，大部分由肝硬化或爆發(fā)性肝衰竭等并發(fā)癥所致，若不進(jìn)行手術(shù)移植，肝衰竭患者病死率＞90%。國(guó)內(nèi)研究［26］發(fā)現(xiàn)，藥物引起的重型肝炎患者病死率較高，最常見(jiàn)的并發(fā)癥有肝性腦病、電解質(zhì)紊亂和胸腔積液。

如果患者連續(xù)＞6個(gè)月服用有肝臟毒性的藥物而未作早期診斷，則會(huì)導(dǎo)致不可逆性肝損害。而且，71%在早期組織學(xué)檢查中表現(xiàn)為纖維化的患者，都會(huì)逐漸轉(zhuǎn)為慢性疾病。一般情況下，停藥和保肝治療＜14周內(nèi)，肝功能檢測(cè)可顯示正常，有些患者可能持續(xù)到12個(gè)月，但若指標(biāo)在12個(gè)月內(nèi)未恢復(fù)正常，則提示疾病慢性化。

6 結(jié)論

早期識(shí)別、及時(shí)停藥和對(duì)癥處理是預(yù)防和治療DILI的關(guān)鍵所在，因此，對(duì)DILI致病因素的早期診斷也有重要臨床價(jià)值。有研究［19］報(bào)道，DILI的致病藥物以抗菌藥物、抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物及解熱鎮(zhèn)痛藥物為主，而使用利福平和異煙肼等藥物所致DILI的發(fā)生率高達(dá)25%。另外，中草藥也是引起肝臟損害的主要原因。有研究發(fā)現(xiàn)，能引起SILI的最常見(jiàn)的中草藥有何首烏、五味子、三七、冬青葉、千里光、淫羊藿、桑寄生、黃芩、姜半夏、白鮮皮、虎枚等，但其他有關(guān)中草藥引起DILI發(fā)病機(jī)制等的文獻(xiàn)報(bào)道較少。中草藥及其制劑種類(lèi)繁多，化學(xué)組成比較復(fù)雜，其療效和安全性的檢測(cè)多以臨床經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，因此需要大量藥物毒理學(xué)試驗(yàn)和臨床對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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