慢性乙型肝炎病毒e抗原水平對抗病毒療效的影響

沙小瑩，王宏利，郭雅玲，張新昀

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬西安市第八醫(yī)院，陜西西安，710061)

HBV感染是一個嚴(yán)重危害人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題。全球約有3.5億人為慢性HBV感染者［1］。每年約有100萬人死于HBV感染相關(guān)的肝病。亞太地區(qū)為慢性HBV感染的高發(fā)流行區(qū)，中國約有1.25億病毒性肝炎患者，慢性HBV的攜帶率達(dá)人口總數(shù)的10%，其中25%～40%最終死于肝硬化和肝細(xì)胞癌［2］。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗感染、抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要患者有適應(yīng)證且條件允許，就應(yīng)該進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療［3］。對于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，達(dá)到HBVDNA低于監(jiān)測值下限，肝功復(fù)常。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是較為理想的治療終點(diǎn)，如何提高抗病毒治療的效果，除嚴(yán)格把握治療適應(yīng)證外，通過實驗室指標(biāo)來選擇合適的治療時機(jī)也非常重要。近年來研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎病毒e抗原可影響多種免疫細(xì)胞的功能。為了觀察慢性乙型肝炎病毒e抗原水平對抗病毒療效的影響，作者選取2008年1月—2010年1月本院門診及住院HBeAg陽性男性慢性乙型肝炎患者100例，按HBeAg水平高低分為2組，應(yīng)用阿德福韋酯膠囊聯(lián)合苦參素膠囊治療，現(xiàn)報告如下

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)2010年版的《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇HBeAg陽性的男性慢性乙型肝炎患者100例，患者年齡18～60歲，平均年齡 36.8 歲;患者血清 HBsAg、HBeAg、抗－HBC持續(xù)陽性6個月以上，HBeAg測定值1300～50S/CO，HBVDNA定量≥1×105IU/mL，ALT≥2 ULN，血清總膽紅素＜34μmol/L。排除肝硬化或重疊其他肝炎病毒感染者，排除伴有腎臟疾病等其他嚴(yán)重軀體疾病者。入選患者按HBeAg測定值600 S/CO為界分為A、B組，每組50例。A組 HBeAg測定值 ＜600 S/CO，平均(372±213)S/CO;B組HBeAg測定值≥600 S/CO，平均(865±236)S/CO。2組患者年齡、病程、治療前ALT比較均無顯著差異，均經(jīng)過短期住院治療之后出院門診治療。

1.2 治療方法

2組患者均口服阿德福韋酯膠囊10 mg/次，1次/d(正大天晴公司生產(chǎn))，口服苦參素膠囊200 mg/次，3次/d(正大天晴公司生產(chǎn))。療程均為24個月。治療開始后2組患者均每3個月檢測1次乙肝五項定量、HBVDNA、肝功能、腎功能，比較2組患者治療24個月時HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率、肝功能恢復(fù)正常率。肝功能、腎功能檢測用日本產(chǎn)全自動生化分析儀，乙肝五項定量檢測用電化學(xué)發(fā)光法(試劑由雅培公司提供)，HBVDNA(實時熒光PCR法，試劑由上海復(fù)星醫(yī)學(xué)科技發(fā)展有限公司提供)，并注意觀察患者的癥狀、體征，做好記錄。

2 結(jié)果

治療24個月時，A組患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg轉(zhuǎn)換率分別為52%和46%，顯著高于B組的26%和22%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療24個月時，A組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和肝功能恢復(fù)正常率均為92%，顯著高于B組的74%和70%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

HBeAg由HBV前C區(qū)/C區(qū)基因編碼，屬非結(jié)構(gòu)蛋白，合成后經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分泌至肝細(xì)胞外，在血清中以可溶性二聚體形式存在。HBeAg的生物學(xué)功能可能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞發(fā)生對HBV的免疫耐受，刺激Th2細(xì)胞因子分泌增加，通過Fas－FasL介導(dǎo)的機(jī)制清除Th1細(xì)胞，引起Th1/Th2失衡，從而抑制機(jī)體T淋巴細(xì)胞清除HBV的免疫反應(yīng)，使HBV感染持續(xù)慢性化［4－5］。HBeAg有導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低的作用，有研究［6－7］推測HBeAg有可能是通過降低外周血單核細(xì)胞TLR2的表達(dá)，干擾機(jī)體特異性抗原的識別以及呈遞功能，最終影響機(jī)體啟動特異性免疫應(yīng)答，成為HBV持續(xù)感染的重要因素之一。此外，還有研究［8－9］顯示，HBeAg 陽性的慢性乙型肝炎患者的外周血中Treg細(xì)胞的比例明顯高于HBeAg陰性的患者，體外實驗的證據(jù)表明慢性HBV感染者外周血Treg細(xì)胞可以抑制T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的活化，抑制HBV特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答。故患者血清HBeAg水平的高低與患者機(jī)體清除HBV的免疫反應(yīng)高低有關(guān)，對各種抗乙肝病毒治療藥物的病毒學(xué)應(yīng)答和e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換有良好的預(yù)測價值［10］。本研究結(jié)果顯示，治療 24個月時，A組患者 HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg轉(zhuǎn)換率分別為52%和46%，顯著高于B組的26%和22%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);治療24個月時，A組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和肝功能恢復(fù)正常率均為92%，顯著高于B組的74%和70%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。進(jìn)一步證實患者血清HBeAg水平較低組患者機(jī)體清除HBV的免疫反應(yīng)好于HBeAg水平較高組患者，更易取得抗病毒治療的滿意效果。國內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗［3］表明，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制，促進(jìn)ALT復(fù)常，改善肝組織炎癥壞死和纖維化。對HBeAg陽性患者治療1、2、3年時，HBV DNA＜1000 copies/mL者分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%;耐藥率分別為0%、1.6%和3.1%。研究［11－12］發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿具有一定的抑制HBV復(fù)制作用，具有保肝、抗肝纖維化作用［13］?？鄥⑺芈?lián)合核苷類似物治療慢性乙型肝炎與單用核苷類似物比較，能提高乙肝患者病毒持久清除率和肝功能、肝纖維化持久改善率［14］。本研究2組患者均使用苦參素聯(lián)合阿德福韋酯治療，治療過程中無1例發(fā)生明顯藥物不良反應(yīng)。

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