依托咪酯配伍硫酸鎂在臨床麻醉中的應用研究進展

石 佩，董有靜*，范 琳

0 引言

依托咪酯是非巴比妥類的靜脈麻醉藥，其麻醉效能強，靜脈注射后起效迅速，患者可在一次臂腦循環(huán)時間內(nèi)迅速入睡，催眠作用與腦內(nèi)藥物濃度呈線性相關(guān)，腦內(nèi)濃度下降后，患者迅速蘇醒。依托咪酯不影響肝腎功能，不釋放組胺。對血流動力學影響輕且不良反應少，但是依托咪酯誘導時，肌陣攣的發(fā)生率可高達50% ～80%，肌陣攣不僅可使機體能量消耗增加、血鉀改變、眼內(nèi)壓升高以及術(shù)后肌肉困乏甚至肌痛等不良后果，還可干擾連續(xù)心電圖監(jiān)測及其準確性。臨床各種藥物例如阿片類、苯二氮、肌松藥以及氯胺酮已運用于臨床來降低肌陣攣的發(fā)生率。但是與以上藥物相比，硫酸鎂既不會引起呼吸抑制也不會產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，更不會引起蘇醒延遲［1-2］。硫酸鎂是否能夠降低肌陣攣的發(fā)生率以及多大劑量的硫酸鎂能顯著降低肌陣攣的發(fā)生，值得進一步臨床研究與探討。本研究就依托咪酯和硫酸鎂各自的藥理作用特點和臨床應用進行綜述，探討依托咪酯配伍硫酸鎂在臨床麻醉中應用的可能性。

1 依托咪酯(ET)的臨床應用現(xiàn)狀

1.1 對循環(huán)系統(tǒng)的影響 依托咪酯麻醉誘導時，最顯著的特點是對循環(huán)功能的影響小，李秋明等［3］研究表明，應用依托咪酯麻醉誘導前后，彩色多普勒超聲觀察頸總動脈和椎動脈的血流量(BF)、收縮期峰值流速(PSV)和舒張末期流速(EDV)等指標無明顯差異，說明依托咪酯對心血管影響輕微，血流動力學穩(wěn)定，這與其不影響壓力感受器和外周血管舒縮功能、不抑制心肌收縮力有關(guān)［4］。依托咪酯誘導劑量為0.2～0.6 mg/kg，靜脈注射0.3 mg/kg可使心率略減慢，動脈壓輕度下降，外周血管阻力稍降低，心排出量增加，但對冠狀血管有輕度擴張作用，不增加心肌耗氧量，易保持血流動力學的穩(wěn)定，尤其適用冠心病、瓣膜病和其他心臟儲備功能差的患者。Sarkar等［5］也指出，依托咪酯可以安全應用小兒麻醉的誘導和合并肺動脈高壓以及心功能不全的小兒。但是鄧彩英等研究發(fā)現(xiàn)，依托咪酯誘導期間，血流動力學存在一定幅度波動，高血壓及心動過速發(fā)生率較高，特別是插管即刻心率明顯增快，這可能與依托咪酯不影響交感神經(jīng)張力，也不影響自主神經(jīng)系統(tǒng)的反射有關(guān)，表明其并不能很好地抑制氣管插管時的心血管反應［6］。

1.2 對呼吸系統(tǒng)的影響 依托咪酯麻醉誘導后，大多數(shù)患者先呈過度通氣，持續(xù)時間很短，然后轉(zhuǎn)平穩(wěn)，一般認為此藥的呼吸抑制作用輕微，但大劑量或者注射速度過快，也可能引起呼吸抑制，甚至呼吸暫停。李瑛等［7］比較異丙酚、硫噴妥鈉、依托咪酯對麻醉誘導期氣道壓力的影響，結(jié)果表明:上述三種藥物臨床劑量對氣道壓力的影響差異無統(tǒng)計學意義，對無心肺疾患的患者是安全的，但對高氣道壓患者，異丙酚和依托咪酯可能更為安全。異丙酚在特異性過敏患者甚至正常人也有誘發(fā)組胺釋放進而導致支氣管痙攣的可能，有過敏史的患者，用異丙酚后，支氣管痙攣的發(fā)生率為15%［8］。而依托咪酯不引起組胺釋放，可以應用于哮喘患者。依托咪酯對呼吸系統(tǒng)無明顯抑制作用，故依托咪酯誘導在呼吸系統(tǒng)中有許多優(yōu)點。

1.3 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響 依托咪酯在不影響平均動脈壓的情況下，腦血流和腦耗氧量呈劑量依賴性降低，在顱內(nèi)壓降低時平均動脈壓并不降低，對缺氧性腦損害有保護作用;Ates等［9］的研究表明，在糖尿病大鼠的模型中，依托咪酯有神經(jīng)保護功能。

2 硫酸鎂的臨床應用現(xiàn)狀

鎂是人體必需的礦物元素，是人體內(nèi)的主要陽離子之一，約半數(shù)的鎂存在于骨骼內(nèi)，其余幾乎都在細胞內(nèi)，細胞外液中僅有1%。鎂具有重要的生理功能，能催化或激活體內(nèi)325種參與能量代謝的酶系統(tǒng)，鎂對神經(jīng)活動的控制、神經(jīng)肌肉興奮性的傳遞、肌收縮及心臟激動性等方面均有重要作用。正常鎂的濃度為0.7～1.10 mmol/L，治療高血壓和先兆子癇作用的Mg2+濃度需達到2～4 mmol/L，當達到2.3～5.0 mmol/L時，心電圖可發(fā)生改變，在5.0 mmol/L時，深腱反射消失，7.5 mmol/L時，可出現(xiàn)竇房結(jié)和房室傳導阻滯、呼吸抑制及肢體麻痹［10-12］。

2.1 對循環(huán)系統(tǒng)的影響 硫酸鎂具有降壓、減慢心率等對抗心血管興奮性作用，在降低心肌收縮力的同時，還能降低外周血管阻力、增加冠脈流量等。近年研究表明，硫酸鎂的心血管作用主要是通過以下途徑實現(xiàn):①輕度抑制心肌收縮;②阻斷鈣離子通道，抑制鈣離子進入血管內(nèi)皮細胞，擴張冠脈及體循環(huán)血管;③鎂離子通過阻斷谷氨酸通道阻止鈣離子內(nèi)流，解除血管痙攣，減少血管內(nèi)皮損傷;④鎂離子刺激血管內(nèi)皮細胞合成前列腺素，抑制內(nèi)皮素合成，降低機體對血管緊張素Ⅱ的反應，從而緩解血管痙攣狀態(tài);⑤阻滯交感神經(jīng)沖動的傳遞，降低腎上腺素水平，降低體循環(huán)阻力，降低血管組織對交感腎上腺素能物質(zhì)的敏感性，體循環(huán)阻力下降。過量的鎂離子可直接擴張周圍血管平滑肌，引起交感神經(jīng)節(jié)傳遞障礙，從而擴張血管，使血壓下降［13］。臨床上使用鎂常規(guī)治療疾病時，血鎂濃度應用達到2.5～4 mmol/L，如超過4 mmol/L時，才有可能出現(xiàn)可察覺的高鎂血癥的循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥的表現(xiàn)。同時，缺鎂也會出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥:缺鎂早期可引起心肌線粒體腫脹，空泡形成，使其結(jié)構(gòu)完整性受到破壞，心肌纖維變性;此外，缺鎂可引起心肌氧化磷酸化障礙，使心肌細胞產(chǎn)能減少，導致心肌細胞灶性壞死、鈣化，引起心肌收縮力障礙。鎂是心肌細胞Na+-K+-ATP酶激動藥，低鎂血癥時，Na+-K+-ATP酶的活性下降，同時還損壞Na-K-Cl的協(xié)同運輸，使細胞內(nèi)鉀丟失和鈉蓄積，這一作用類似洋地黃作用，故低鎂可促使洋地黃中毒惡化。研究證明，鎂可以延長竇房結(jié)的傳導及恢復時間，延長房室傳導功能，延長房室傳導系統(tǒng)的相對和有效不應期，延長P-R間期及AH間期，減慢心率，因此，鎂有抗心律失常的作用［14］。在心臟外科手術(shù)中，應用硫酸鎂改良預充液可提高細胞外的鎂離子濃度，阻止鈣離子進入細胞內(nèi)，減輕心肌細胞的損傷，防止細胞內(nèi)鈣離子超負荷，消除氧自由基毒性作用，還可降低心肌組織在缺血期間的代謝率和耗氧量，延長心肌缺血時間［15］。研究發(fā)現(xiàn)，在腹腔鏡宮頸癌根治術(shù)中持續(xù)輸注MgSO4，該組血壓、心率在氣管插管時、切皮、氣腹時、氣腹后 15 min、30 min、1 h、放氣后5 min等時間點明顯低于NS組，這表明硫酸鎂能明顯抑制術(shù)中氣腹和手術(shù)刺激等引起的血流動力學波動，起到明顯降低血壓的作用。

2.2 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響 鎂離子降低中樞神經(jīng)細胞的興奮性，降低腦細胞耗氧量，從而有利于改善腦代謝，隨著鎂離子濃度的升高其抑制程度也會增加。硫酸鎂可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有鎮(zhèn)靜、抗痙攣、降低顱內(nèi)壓等作用，常用于治療驚厥、子癇、尿毒癥、破傷風以及高血壓腦病等。體內(nèi)鎂離子與鈣離子競爭結(jié)合點，競爭性抑制鈣離子，從而阻止血管平滑肌細胞鈣離子內(nèi)流，防止血管收縮以降低血管痙攣，因此，硫酸鎂具有顯著緩解腦血管痙攣的作用［16-18］。近年來，鎂離子作為一種強有力的內(nèi)源性腦組織保護劑，越來越受到重視，鎂離子作為血管舒張因子和神經(jīng)保護劑的治療作用在動物實驗中得到證實。在正常生理狀態(tài)下，細胞內(nèi)處于低鈣、高鎂狀態(tài)，急性顱腦外傷時，出現(xiàn)神經(jīng)細胞鈣通道開放，細胞外液Ca2+大量進入細胞內(nèi)，導致鈣超載，過量的Ca2+引起神經(jīng)細胞一系列病理生理變化，促使Ca2+進一步內(nèi)流，形成惡性循環(huán)，這是加劇繼發(fā)性腦損害的重要因素［19］。

2.3 對呼吸系統(tǒng)的影響 硫酸鎂具有較強的支氣管舒張作用，其機制［20］包括:①降低細胞內(nèi)鈣離子濃度，緩解氣道平滑肌痙攣;②激活細胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP/cGMP上升，穩(wěn)定膜電位，阻斷過敏物質(zhì)的釋放;③減少運動神經(jīng)末梢AchE的釋放量，直接解除平滑肌痙攣;④上調(diào)氣道黏膜β2受體數(shù)量，并增加 β2受體親和力等。有研究表明，全麻誘導前 3 min，靜脈注射20 mg/kg硫酸鎂，能有效抑制3 μg/kg芬太尼誘發(fā)的咳嗽反應，且對血壓、心率的影響輕微［21］。

3 依托咪酯伍用硫酸鎂的臨床應用現(xiàn)狀

3.1 硫酸鎂抑制依托咪酯肌陣攣 依托咪酯是一種較好的全麻誘導藥物，但在50% ～80%未用術(shù)前藥的患者會引起肌陣攣和注射痛并發(fā)癥，限制了其在臨床的廣泛應用。有文獻報道，依托咪酯用于截癱患者時可導致全身肌肉強直性痙攣，可能機制如下:依托咪酯作用于GABA受體，抑制中樞神經(jīng)網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，GABA神經(jīng)元被抑制后，控制骨骼肌的神經(jīng)通路更加敏感，導致自發(fā)性神經(jīng)傳導沖動的發(fā)生，最終導致肌陣攣。一項腦電圖的研究推斷，依托咪酯引起的肌陣攣是由于皮層下解抑制，即在皮質(zhì)下活動抑制前皮質(zhì)活動已被抑制，這種現(xiàn)象類似于在正常睡眠過程中出現(xiàn)不自主肢體運動;另外一種機制可能是由于抑制性神經(jīng)通路先于興奮性神經(jīng)通路被抑制［22］。肌陣攣不僅可使機體能量消耗增加、血鉀濃度改變、眼內(nèi)壓升高，從而增加玻璃體脫垂的危險以及術(shù)后肌肉困乏、肌痛、肌纖維損傷等不良后果，還可干擾連續(xù)心電圖監(jiān)測及其準確性。臨床各種藥物，如阿片類、苯二氮、肌松藥以及氯胺酮已運用于臨床來降低肌陣攣的發(fā)生率。但是與以上藥物相比，硫酸鎂既不會引起呼吸抑制也不會產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，更不會引起蘇醒延遲。翁嫣初等［23］誘導時，預先靜注60 mg硫酸鎂，有效降低了肌陣攣和注射痛的發(fā)生率;有研究于麻醉誘導前靜脈給予硫酸鎂20 mg/kg、地西泮0.2 mg/kg，結(jié)果表明，依托咪酯肌陣攣的發(fā)生率顯著下降;Un等［24］成功地應用2.48 mmol的硫酸鎂抑制肌陣攣的發(fā)生。其闡述的可能性作用機制:硫酸鎂減少肌陣攣的發(fā)生率可能與鎂離子減少運動神經(jīng)元末梢乙酰膽堿釋放量、減低乙酰膽堿在終板的去極化作用和抑制肌肉纖維膜的興奮性等作用有關(guān)。

3.2 硫酸鎂抑制依托咪酯注射痛 依托咪酯靜脈注射部位疼痛的發(fā)生率也高達10% ～50%，重者可發(fā)生嚴重的靜脈炎，多發(fā)生在小靜脈，經(jīng)肘部較大的靜脈注射，可使疼痛減輕;在降低依托咪酯引起的注射痛方面，Güler等［25］應用低劑量的硫酸鎂與氯胺酮比較，發(fā)現(xiàn)氯胺酮更能顯著降低注射痛的發(fā)生率，但是氯胺酮可產(chǎn)生等效的呼吸抑制。硫酸鎂減輕依托咪酯誘導后的注射痛可能與硫酸鎂作為NMDA受體拮抗劑和鈣通道阻滯劑有關(guān)。

3.3 硫酸鎂抑制依托咪酯誘導時血流動力學的波動 依托咪酯麻醉誘導對循環(huán)功能的影響小，麻醉誘導期間血流動力學存在一定幅度的波動，高血壓及心動過速發(fā)生率較高，特別是插管即刻心率明顯增快，這可能與依托咪酯不影響交感神經(jīng)張力，也不影響自主神經(jīng)系統(tǒng)的反射有關(guān)，表明其并不能很好地抑制氣管插管時的心血管反應，賈桂林等誘導前緩慢靜注硫酸鎂40～60 mg/kg，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，應用硫酸鎂后不僅平均動脈壓(MAP)無明顯上升，而且使心率維持在比手術(shù)前低的水平。鎂離子可降低細胞的興奮性，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，使支氣管平滑肌松弛，有利于插管，對橫紋肌也有松弛作用，增強了肌松藥效果，可減少肌松藥的用量并使肌松作用時間延長。目前臨床上采取硫酸鎂與依托咪酯的配伍使用，可以顯著降低氣管插管時不良的心血管反應，尤其適用于伴有心血管或腦血管疾病的患者。

3.4 硫酸鎂配伍依托咪酯在無痛胃腸鏡中的應用 對于腸鏡檢查前24 h內(nèi)禁食不易消化或高殘渣食物的患者，用硫酸鎂50 g+開水2 000 mL分2次服用，進行清洗腸道，在此之后禁食禁飲。麻醉前不用任何藥物，入室后靜脈注射依托咪酯，待患者意識消失后開始做胃腸鏡檢查，并減慢推注速度以維持麻醉。該藥與其他全麻藥相比，具有起效快、安全性大、蘇醒快、對呼吸循環(huán)干擾小等優(yōu)點。依托咪酯和硫酸鎂配伍應用消除了因檢查對胃腸道刺激而產(chǎn)生的痙攣性疼痛，并且使患者腸道松弛，腸袢減少，使檢查能夠順利進行。

3.5 硫酸鎂配伍依托咪酯麻醉中應注意的問題

使用較大劑量的硫酸鎂時，因具有減慢心率的作用，應當禁止用于患有嚴重心臟傳導阻滯和病竇綜合征的患者;實施麻醉時，必須準備異丙腎上腺素鈣劑新福林等用于搶救的藥品。

總之，硫酸鎂配伍依托咪酯在臨床麻醉中具有廣泛的應用前景，但目前存在的問題是，硫酸鎂是否能夠降低肌陣攣、注射痛的發(fā)生率以及多大劑量的硫酸鎂能顯著降低肌陣攣、注射痛的發(fā)生值得進一步臨床研究與探討;此外，依托咪酯引起的注射痛與肌陣攣的發(fā)生有無相關(guān)性，同樣值得進一步臨床觀察與研究;硫酸鎂抑制依托咪酯誘導時不良心血管反應的精確劑量需要進一步證實。

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